Schimbarea tratamentului prin inlocuirea unui antidepresiv cu un altul, este probabil cea mai obisnuita strategie de abordare a depresiilor refractare. Cea mai buna alegere atunci cand se efectueaza o asemenea schimbare este aceea ca un antidepresiv sa fie inlocuit cu un altul apartinand altei clase (NELSON 1998, JOFFE 1999).
Desi toate preparatele antidepresive par sa aiba aceeasi eficacitate alegerea trebuie sa se bazeze pe:
^> dominantele fenomenologice ale depresiei;

^ prezenta riscului suicidar;

■=> terapia concomitenta;

^ bolile asociate;

■=> tolerabilitatea efectelor secundare;

■=> costul interventiei;

■=> alte particularitati cum ar fi asocierea deteriorarii cognitive sau practicarea sofatului.
Cele mai frecvente cazuri de esec terapeutic sunt lipsa compliantei sau doza inadecvata, alegerea medicamentului fiind conditionata de acesti factori.
Aproape toate antidepresivele se pot administra in doza unica (BAZIRE, 2000).
Factorii care trebuie luati in considerare inainte de alegerea antidepresivului cu care il schimbam pe cel actual, sunt: ^ teza cu care trebuie facuta schimbarea; ^ doza zilnica a primului medicament; ^ alte medicamente cu administrare simultana si efectele lor inInteractiune cu preparatul antidepresiv; susceptibilitatea indiduala la efectele secundare cumulative; efectul la nivelul neurotransmitatorilor.
Alegerea antidepresivului trebuie ghidata dupa modul in care actioneaza la nivelul neurotransmitatorilor. Ea este reprezentata in elul nr.5.
Majoritatea pacientilor care nu raspund la un tratament corect cu antidepresive triciclice vor fi rezistenti si la alte incercari terapeutice cu acest tip de preparate.
Schimbarea unui antidepresiv cu un altul poate ridica uneori probleme neasteptate. Deseori este necesara prezenta unui interval liber, fara medicamente, cum ar fi de exemplu perioada de 14 zile care precede inceperea unui tratament cu orice alt antidepresiv dupa oprirea tratamentului cu IMAO.
In cazul nerespectarii acestor perioade libere pot aparea simptome si semne precum: rebound colinergic: cefalee, neliniste, diaree, greturi si varsaturi -In cazul antidepresivelor triciclice; sindrom de sevraj la antidepresive;

O sindrom serotoninergic;

O modificarea nivelului plasmatic al celor doua antidepresive prin alterarea mecanismelor meolice;
Efectele cauzate de intreruperea primului antidepresiv pot fi interpretate ca efecte secundare ale celui de-al doilea antidepresiv.In continuare prezentam in elul nr. 6 - dupa BAZIRE (2000) -diversitatea variantelor de schimbare a antidepresivelor precum si estimarea aproximativa a riscului acestor schimbari asa cum reiese din studiile de specialitate.
Modul de utilizare a acestui el: ^ se cauta pe prima coloana verticala medicamentul sau clasa de medicamente pe care il/o utilizeaza deja pacientul (de la);
■^ se cauta pe prima linie orizontala medicamentul sau, clasa de
medicamente cu care se preconizeaza inlocuirea primului

medicament (la);

la intersectia liniei selectate cu coloana aleasa se gasescInformatiile referitoare la schimbul dorit;
■=> cifrele indica numarul de zile necesar intervalului liber dintre cele
doua antidepresive.

Antidepresivele triciclice (TCA)
Mai mult de 30% dintre pacientii depresi nu raspund la tratamentul cu TCA si un procent similar de pacienti reactioneaza doar partial la aceasta categorie de antidepresive. Faptul descjris se explica prin dozele suboptime sau mai exact prin nivelul plasmatic inadecvat. (AMSTERDAM 1980, GOLD 1987). Astfel la pacientii care sunt refractari la terapia initiala cu TCA trebuie determinat nivelul plasmatic al medicamentului dupa ce s-a ajuns treptat la doza dorita. Exista o mare variabilitate a ratei de meolizare intre diferiti subiecti (GRUNHAUS 1988, LIEBOWITZ 1988) si trebuie sa ne asteptam ca la cel putin o parte dintre pacientii care nu au raspuns la terapia cu TCA acest esec sa fie cauzat de concentratii plasmatice mai mici decat concentratia optima a medicamentului (GRUNHAUS 1988, KRAGH-SORENSEN 1973, AMSTERDAM 1979).In cazul antidepresivelor triciclice putem remarca actiunea a cinci medicamente intr-unui singur cu urmatoarele efecte: inhibitor al recaptarii de serotonina - SRI, inhibitor al recaptarii de noradrenalina -NRI, efect anticolinergic si antimuscarinic - Mi, efect antagonist al receptorilor a-l adrenergici - alfal - si efect antihistaminic - Hi. ^
La administrarea preparatelor triciclice se observa modificari biochimice diferite in functie de timpul de actiune al acestora: O in administrarea acuta:

Inhibarea recaptarii NA;

reducerea turn-overului NA;Inhibarea actitatii locusului coeruleus. in administrarea prelungita:

diminuarea actitatii receptorilor adrenergici;

cresterea actitatii receptorilor a-l postsinaptici;

reducerea actitatii receptorilor alfa-presinaptici

(MARINESCU, 1997). Desi unii autori (NYSTROM, 1987) recomanda schimbarea unui tip de TCA - de exemplu: amine tertiare ca imipramina sau amitriptilina - cu un alt tip de TCA - amine secundare ca nortriptilina sau desipramina - practica a dovedit ca daca pacientul nu a raspuns la un tip de TCA va fi rezistent si la celelalte deoarece majoritatea TCA sunt meolizate in componente care mediaza neurotransmisia noradre-nergica (GRUNHAUS, 1988).
Una dintre strategiile utilizate in tratamentul depresiilor rezistente consta in administrarea intravenoasa a antidepresivului. Aceasta cale de administrare eta prima trecere a medicamentului prin ficat putand fi astfel prevenita variatia concentratiei plasmatice in functie de modul de administrare. in cazul clomipraminei - un preparat bine tolerat atat la tineri cat si la varstnici - la pacientii peste 70 de ani este necesara monitorizarea tensiunii arteriale datorita riscului aparitiei hipotensiunii ortostatice (STAGE et al., 2002). POLLOCK (1995) a raportat obtinerea unei imbunatatiri rapide a starii psihice la pacienti cu depresie rezistenta la tratament dupa doua perfuzii cu clomipramina - 75 mg si 200 mg administrate vesperal in doua zile consecutive. Desi perfuziile nu au fost urmate de alt tratament, la 11 zile dupa prima perfuzie s-a constat o imbunatatire clinica semnificativa. Aceasta tehnica necesita o verificare prin studii dublu orb pe loturi mai mari de pacienti.
O alta recomandare prevede inlocuirea unei clase de antidepresive cu alta. Astfel schimbarea TCA cu fluoxetina (BEASLEY, 1990), bupropionul, IMAO (THASE, 1992) sau trazodona (COLE, 1981) poate fi eficienta, rata remisiunilor atingand 50-65%.
Pentru schimbarea triciclicelor cu fluoxetina, paroxetina sau fluvoxamina se recomanda scaderea treptata a dozelor de triciclice cu 50 mg/zi in decurs de 5-7 zile sub supraveghere atenta. Fenomenele potentiale sunt:
■=> sindromul serotoninergic;

cresterea nivelului de triciclice prin inhibarea P450;

■=> rebound-ul colinergic sau sindromul de sevraj la triciclice.
Schimbarea cu citalopram sau sertralina a triciclicelor este in mai mica masura raspunzatoare de fenomenele descrise.In studiul lui NELSON si KENNEDY (1999), paroxetina a fost mai bine tolerata decat nortriptilina si a produs mai putine efecte secundare cardiovasculare. Ambele tratamente au fost la fel de eficace, in acest studiu, fluoxetina nu a fost la fel de eficienta ca si nortriptilina in tratamentul depresiei pacientilor cu comorbiditate cardiaca (ROOSE si al., 1998). Cel mai frecvent efect advers al nortriptilinei a fost tahicardia. De altfel, majoritatea pacientilor au tolerat din punct de vedere subiectiv aceasta schimbare dar cresterea ratei pulsului poate pune serioase probleme pe termen lung la pacientii cu cardiopatie ischemica. Tahicardia indusa de TCA nu se modifica in timp si ca rezultat are loc cresterea travaliului cardiac.
Alte studii indica faptul ca persistenta tahicardiei este raspunzatoare de cresterea mortalitatii pacientilor cu cardiopatie ischemica (GILLUM si al., 1991). Paroxetina nu a prezentat nici un efect semnificativ asupra pulsului sau tensiunii arteriale. Un pacient tratat cu paroxetina a prezentat crize anginoase dar angiografia a confirmat o ocluzie de 90% a arterei circumflexe. Angioplastia efectuata a avut rezultate bune, pacientul continuand tratamentul cu paroxetina.
Riscul suicidului pare sa fie la fel pentru triciclice cat si pentru antidepresivele mai recente dar rata tentativelor reusite este mai mare in cazul preparatelor triciclice. 81,6% dintre decesele din Anglia in perioada 1987-l992 prin supradozarea unui singur antidepresiv au implicat amitriptilina si dothiepina. 97% dintre toate decesele cauzate de supradozarea unui antidepresiv sunt descrise in cazul monoterapiei cu preparate triciclice. SSRI si noii agenti antidepresi au in mod edent o toxicitate mai scazuta la supradozare (BAZIRE, 2000).