Spre deosebire de tumorile benigne, tumorile maligne sint capabile sa strabata membranele bazale si aponevrozele, astfel incit, pe de o parte, au acces spre vase - capilare dar si ne si arteriole - iar pe de alta parte, pot invada organele adiacente, oase, viscere, muschi, piele etc. Acest caracter invaziv reprezinta insusi unul dintre termenii definitiei tumorilor.
Este o speranta desarta sa se creada ca o tumoare aparent bine incapsulata este intr-adevar astfel limitata. Singurul raspuns pentru aceasta invazivitate il reprezinta chirurgia in limite de securitate oncologica.
Invazivitatea implica cel putin 2 fenomene distincte :
a) Secretia de proteaze. Acestea pot fi secretate de catre tumoarea insasi, prin activarea genelor corespunzatoare. Este cazul catepsinei D in
cancerele sinului. Proteazele pot fi induse in celulele stromale, precum stromelizina III in fibroblastele care inconjura celulele epiteliale ale unui
cancer de sin sau macrofagele rezidente. Colagenaza de tip IV este una dintre proteazele favorite ale tumorilor. Gratie acestor mecanisme, care nu sint la dispozitia celulelor normale, tesuturile peritumorale pot fi invadate, iar patologul poate urmari foarte bine aceasta invazie intr-un "no man's land" peritumoral edematiat, dincolo de riilele digerari ale membranelor bazale si ale aponevrozelor. Aceasta invazie reprezinta, conform dolor existente in prezent, primul timp al procesului meta-static, deoarece ea permite contactul celulelor canceroase cu capilarele corionului.
b) Dobindirea motilitatii. O celula normala apartinind unei mucoase nu ar putea, chiar in caz de ruptura a membranei bazale, sa se miste spre corion. Cind celula transformata este capabila de aceasta, faptul este posibil gratie reactivarii a numeroase gene, reactivare care are drept consecinte modificarea structurii citoscheletului si exprimarea de receptori pentru molecule denumite integrine, pe care celula se tracteaza pentru a se misca. O parte a acestor fenomene este deja cunoscuta in detaliile sale moleculare.
Secretiile de proteaze si motilitatea reprezinta deci cele 2 componente principale ale fenomenului invaziv, fenomen prezent, reamintim, in timpul perioadei embrionare in cursul careia migratii le imbraca o amploare considerabila.
CASCADA METASTATICA
Se denumeste astfel secnta de enimente care permit unei celule sa dobindeasca fenotipul metastatic deplin dezvoltat, stadiu din care celulele pot sa sileasca colonii floride la distanta de punctul lor de plecare. Enimentele, pe care le vom enumera, nu se produc in mod necesar in aceeasi ordine pentru fiecare tumoare in parte, si nici macar pentru diferite celule din aceeasi tumoare. In plus, enimentele trebuie sa se adauge intr-o aceeasi clona in cadrul tumorii primiti, inainte ca o celula a acestei clone sa reuseasca sa mctastazeze, iar acest fapt constituie o achizitie care se obtine in timp. Exista un interes major in a extirpa o tumoare cind ea are 3 mm diametru, mai curind decit cind a ajuns la 3 cm diametru, caci exista un risc mai mic ca fenomenul sa se fi completat in ansamblul sau. Enimentele, dupa ce invazivitatea a fost dobindita, sint in esenta urmatoarele :
a) Proprietatea de a patrunde intr-un endoteliu, departind 2 celule endoteliale care se retracta.
b) Proprietatea de a se lasa deformate intr-un traseu capilar, uneori lung.
c) Proprietatea de a rezista atacului monocitelor si limfocitelor care distrug celulele epiteliale circulante, a fortiori daca ele nu sint total diferentiate, fie ca este vorba de celule "seif sau "non-self'.
d) Proprietatea de a supravietui la ample variatii ale tensiunii de oxigen.
e) Proprietatea de a agrega plachetele, pentru a se ancora intr-un cheag de peretele intern al unui capilar.
f) Proprietatea de a strabate capilarul spre exterior.
g) In fine, proprietatea de a supravietui intr-un parenchim care nu este cel de origine, intr-un mediu biologic diferit, ajungind sa profite de aceasta situatie.
Toate aceste proprietati sint, asa cum am aratat, legate de enimente genetice succesi. Eficienta metastatica a unei
tumori este in general considerata slaba in sensul ca doar un procent mic din celulele care se detaseaza din tumoarea primitiva va reusi sa formeze o colonie. Dar acest procentaj este suficient, in definitiv, pentru a ucide gazda. Unii autori considera ca au pus in evidenta o gena, NM23, a carei expresie ar impiedica, la un nil inca neelucidat, aparitia fenotipului metastatic. Aceasta problema este foarte discutata la ora actuala.
CELULELE IN STARE LATENTA
Daca una dintre strategiile tumorii consta in a trimite in circulatie clone puternic proliferante si metastatice, o alta consta in a pune in rezerva celule care nu se vor dezvolta, deci care sint practic indetecile (cu exceptia poate, pe viitor, a metodelor PCR). Se considera ca aceasta latenta este legata de absenta unor factori de crestere autocrini, ceea ce este plauzibil. Peste mai multi ani, cu ocazia unui traumatism chirurgical sau nu, care antreneaza o inundare cu factori de crestere, sau cu ocazia unor maladii intercurente inca prost cunoscute (infectii virale, stari inflamatoare,
modificari hormonale), sau cu ocazia anumitor tratamente, aceste celule incep sa prolifereze.
Astfel se explica metastazele foarte tardi, sau cele care apar la localizarile anumitor traumatisme. De aici decurge necesitatea unei supragheri foarte speciale si prelungite a cancerosilor "vindecati", precum si necesitatea de a se evita anumite tratamente, precum si interntii chirurgicale nenecesaie.
REGLARI NEGATIVE INTRATUMORALE
Mai multe situatii experimentale demonstreaza un fapt ce poate de asemenea fi perceput de catre clinician: ablatia, fie a tumorii primiti, fie a unei metastaze mari, este urmata de un puseu brusc de dezvoltare de micrometastaze, atestat de exemplu de cresterea brusca a indexului de marcaj cu timidina tritiata. Acest fapt semnifica faptul ca anumite tumori exercita un retrocontrol, o inhibitie a cresterii congenerelor lor. in sprijinul acestei ipoteze vin si experientele de cocultura a clonelor meta-statice, izolate in prealabil prin viteza de crestere diferita, uneori rapida, alteori lenta. Rezultatul cel mai frecnt este reprezentat de incetinirea clonelor rapide prin secretii inca neidentificate ale clonelor lente. Astfel, o tumoare poate fi considerata ca o nisa ecologica care realizeaza un echilibru intre clone de interese dirgente, aflate in competitie pentru nutrimentele disponibile. Aceasta posibilitate trebuie avuta cel mai mult in dere atunci cind se intentioneaza efectuarea ablatiei unei metastaze, mai ales daca aceasta nu este imediat amenintatoare.
