Managementul preoperator monitorizarea statusul oxidativ ca mijloc de evaluare a riscului anestezic si a optimizǍrii preoperatorii

MANAGEMENTUL PREOPERATOR MONITORIZAREA STATUSUL OXIDATIV CA MIJLOC DE EVALUARE A RISCULUI ANESTEZIC SI A OPTIMIZǍRII PREOPERATORII

1 IPOTEZA CERCETARII

Tendintele ultimilor ani in privinta stratificarii riscului preoperator sunt dominate de: simplitate, siguranta, acuratete si cost-eficienta. Se cauta tot mai mult identificarea de markeri biochimici usor masurabili, sensibili, reproductibili, specifici scopului, asa cum sunt de exemplu peptidele natriuretice, indicatori ai riscului preoperator in chirurgia coronariana (420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427).

Evaluarea preoperatorie a pacientului are 4 componente: stratificarea riscului, anamneza si examenul fizic, incluzand evaluarea rezervelor functionale ale individului, testele paraclinice: biologice, biochimice si investigatiile radiologice si cardiologice, iar in unele cazuri, optimizarea preoperatorie si profilaxia unor complicatii. Majoritatea morbiditatii asociate se situeaza in sfera complicatiilor septice, avand ca substrat un SIRS amorsat indus de exacerbarea stresului oxidativ si tulburarile imunologice caracteristice pacientului oncologic si efectelor sistemice ale tratamentelor radio si policitostatice ( 428, 429, 430, 431, 432). Astfel pentru echipa de anestezisti si chirurgi se ridica, din punct de vedere medical si economic, intrebarea: cum pot fi identificati in mod adecvat pacientii cu risc chirurgical crescut? In cadrul setului de investigatii preoperatorii, determinarea unui profil al stresului oxidativ si inflamator al pacientilor programati pentru chirurgie oncologica ar putea furniza atat informatii asupra nivelului de risc anestezic si chirurgical, cat si date privind necesitatea unei terapii de optimizare preoperator (433,434,435).

Deoarece in studiul 2 am constatat valori crescute ale parametrilor biochimici de stres oxidativ la toti pacientii incadrati in lotul 1 (lotul tratat), lot care a beneficiat inaintea actului chirurgical de tratamente antineoplazice ( radio, si/sau chimioterapie) am incercat elaborarea unui model cuantificat de corelare a valorile serice inregistrate cu gradul de risc anestezic.

Drept urmare am studiat efectele radioterapiei asupra producerii speciilor reactive de oxigen si metabolizarea acestora in dinamica tratamentului cu radiatii si perioada preoperatorie, incercand sa stabilim corelatii cu riscul anestezic si eventuale interventii medicamentoase pentru optimizarea starii clinice inaintea interventiei chirurgicale oncologice majore.

2 Prezentatarea lotului

La studiu au participat un numar de 93 de paciente cu neoplasm al colului uterin, cu varste cuprinse intre 39 si 80 de ani, care s-au prezentat pentru radiotrerapie la Institutul Oncologic Bucuresti in perioada octombrie 2002 - mai 2003. Pacientele au fost diagnosticate in Institutul Oncologic Bucuresti sau in alte clinici din tara, avand in vedere ca prim pas al terapiei antineoplazice radioterapia. Dupa respectarea intervalului standard minim de recuperare de 30 de zile de la terminarea acesteia urmand sa fie supuse interventiei chirurgicale: limfadenohisterocolpectomie tip IOB sub anestezie generala cu intubatie orotraheala. Ele proveneau atat din mediul rural cat si din cel urban, cu o usoara predominenta a primului.

Pacientelor li s-a obtinut acordul scris pentru participarea la acest studiu, ceea ce a presupus acceptul de a li se recolta patru probe de sange a cate 5 ml in patru etape diferite ale terapiei antineoplazice: l.inaintea inceperii radioterapiei, odata cu evaluarea generala, ll.la sfarsitul radioterapiei, lll.la o luna de la incheierea iradierilor terapeutice, moment care corespunde cu examenul preanestezic al actului chirurgical programat. lV in ziua a treia postoperator, doar la pacientele care prezentau semne clinice de SIRS.

Diagnosticul histopatologic a fost pus anterior prezentarii in vederea tratamentului radioterapic, fie intro alta institutie medicala, fie la IOB. Majoritatea cancerelor colului uterin au fost carcinoame scuamoase (carcinoame epidermoide), mai putin carcinoame adenoscuamoase si adenocarcinoame .

S-au luat in studiu doar pacientele cu stadiile de boala I, IIA, IIB, confirmate in IOB pentru ca interventia chirurgicala previzibila sa fie cea standard, limfadenohisterocolpectomie tip IOB. Aceste paciente au primit teleiradiere cu DT= 50 Gy si curieterapie in DT de 15 Gy la punctul A ( un punct situat la 2 cm superior si lateral de orificiul extern al colului uterin).

Au fost excluse din studiu urmatoarele categorii:

- pacientele prezentate in urgenta pentru: metroragii, anurie secundara insuficientei renale obstructive;

- cazurile cu stadii avansate care nu puteau primi decat radioterapie paleativa;

- pacienti care nu si-au dat acordul pentru prelevarea probelor de sange si conducerea investigatiilor.

3 Materiale si metode

Pacientilor inclusi in studiu le-au fost recoltate probe de sange in diferte etape ale tratamentului, si anume la inceputul, la mijlocul si la sfarsitul iradierilor. Din serul pacientilor selectati s-au determinat urmatorii markeri:

■ Malon-dialdehida (MDA);

■ Ceruloplasmina (CP);

■ Tiol albuminic (SH);

■ Indicele de stres oxidativ (iSO).

Tehnicile si metodele de lucru au fost prezentate in studiul anterior.

4 REZULTATE

In studiu au fost inclusi 93 de pacienti care au fost tratati prin radioterapie la Institutul Oncologic Bucuresti cu varste cuprinse intre 39 si 80 de ani .

.21 Distributia pacientelor pe grupe de varsta

In functie de localizare, tumorile se aflau la nivelul exocolului uterin,la 15 paciente,iar la 8 paciente la nivelul endocolului. Distributia in functie de localizarea tumorii este prezentata in .22. Majoritatea pacientelor care s-au prezentat pentru tratament la IOB erau in stadiul IIA sau IIB.

.22 Distributia pacientilor functie de localizarea tumorei

La aceste paciente s-au facut urmatoarele determinari: malon-dialdehida (MDA), ceruluplasmina (CP) si tiolii albuminici (SH) din ser. In functie de primii trei parametri s-a calculat indicele de stress oxidativ (ISO). Tabelul 25 prezinta valorile medii ale acestor determinari.

Parametrul det	MDA				CP				SH				ISO
Momentul determinarii	l	ll	lll	lV	l	ll	lll	lV	l	ll	lll	lV	l	ll	lll	lV
MEDIA	7,26	6,71	7,55	6,86	176,70	171,00	181,13	181,00	394,74	404,91	382,93	279,00	4,00	3,06	4,70	5,77

TABEL 25 Rezultatele determinarilor makerilor serologici ai stresului oxidativ

In continuare sunt prezentate rezultatele fiecarei determinari serice in parte, in functie de etapA din cursul tratamentului in care au fost recoltate, la pacientii cu indicele de stres oxidativ marit, sub forma unui grafic nor de puncte. Adiacent fiecarei valori in parte au fost notate initialele pacientului respectiv. Cifrele romane alaturate fiecarui marker al statusului antioxidant sau stresului oxidativ reprezinta momentul recoltarii si anume la inceputul radioterapiei, la sfarsitul iradierilor terapeutice, preanestezic si la 3 zile post-operator.

.23 Reprezentarea valorilor malondialdehidei serice la inceputul tratamentului.

.24 Reprezentarea valorilor malondialdehidei serice la sfarsitul iradierilor.

.25 Reprezentarea valorilor malondialdehidei serice preoperator si la 3 zile postoperator

.26 Reprezentarea valorilor ceruloplasminei serice la momentul l

.27 Reprezentarea valorilor ceruloplasminei serice la momentul ll

.28 Reprezentarea valorilor ceruloplasminei serice la momentul lll si lV

.29 Reprezentarea valorilor tiolilor serici, la inceputul tratamentului.

.30 Reprezentarea valorilor tiolilor serici pentru fiecare pacient, la sfarsitul iradierilor

.31 Reprezentarea valorilor tiolilor serici la momentul lll si lV.

.32 Indicele de stres oxidativ la momentul l

.33 Indicelui de stres oxidativ la momentul ll

.34 Indicelui de stres oxidativ la momentul lll si lV.

Oricat am incercat sa omogenizam lotul de studiu exista particularitati individuale date si de stilul de viata, alimentatie, comorbiditati, alte tratamente decat cele antineoplazice, factori care au dus la rezultate neomogene. Studiul nostru a dezvaluit patru tipuri metabolice ale parametrilor biochimici de stres oxidativ si anume: tipul la care partea oxidanta a parametrilor investigati si anume malondialdehida si ceruloplasmina cresc in dinamica tratamentului, cresc si valorile gruparilor tiolice care reprezinta ramura antioxidanta. Ca rezultat exprimat matematic se observa si cresterea indicelui de stres oxidativ. La acest tip1 de pacienti exista un risc crescut de aparitie a complicatiilor postoperatorii.

.35 Evolutia markerilor serici si a indicelui de stress oxidativ pentru tipul 1 de pacienti cu risc crescut de complicatii postoperatorii

Tipul doi metabolic apare atunci cand valorile MDA cresc, la fel si activitatea cupruoxidazica a ceruloplasminei, scade activitatea antioxidanta monitorizata prin determinarea tiolilor serici, iar rezultatul final este cuantificat prin cresterea indicelui de stres oxidativ. Si acesti pacienti vor prezenta riscuri crescute de complicatii survenite dupa actul operator.

.36 Evolutia markerilor serici si a indicelui de stress oxidativ pentru tipul 2 metabolic

Tipul 3 metabolic corespunde pacientilor la care in balanta stresului oxidativ se inregistreaza o scadere a activitatii oxidante, dar si a capacitatii de raspuns antioxidante endogene, valorile indicelui de stres oxidativ variaza putin in scadere. Acest tip de pacienti in mod normal ar trebui sa nu prezinte riscuri majore de complicatii survenite postoperator, dar datorita diminuarii capacitatii antioxidante se ridica problema instalarii unei imunosupresii care poate genera o cascada de reactii, baza unor complicatii. Drept urmare si acest tip metabolic trebuie supravegheat si optimizat preoperator.

.37 Evolutia markerilor serici si a indicelui de stress oxidativ pentru tipul 3 metabolic.

Al patrulea tip metabolic presupune scaderea parametrilor oxidativi, mobilizarea si cresterea capacitatii antioxidante endogene si scaderea valorilor iso. Acest tip este extrem de rar, apare doar la pacientii tineri cu alimentatie bogata in antioxidanti naturali si se asociaza cu un prognostic bun si evolutie favorabila atat in timpul radioterapiei cat si in perioada postoperatorie.

.38 Evolutia markerilor serici si a indicelui de stress oxidativ pentru tipul metabolic 4

5 DISCUTII

Deoarece iradierile sunt asociate cu producerea in exces a speciilor reactive de oxigen, initiatoare de liza celulara ne-am asteptat ca aceasta crestere sa fie progresiva, intr-o curba ascendenta dependenta de doza. Drept urmare am reprezentat grafic rezultatele obtinute in dinamica si am obtinut o mare varietate individuala, ceea ce ne-a impiedicat sa stabilim o scara de valori de referinta pentru determinarile incluse in studiu corespunzatoare unui anumit nivel de risc ASA. Dar monitorizarea in dinamica a stresului oxidativ prezentat grafic corespunde cu patru tipuri metabolice. Daca peroxizii lipidici impreuna cu activitatea ceruloplasminei reprezinta reactia oxidativa, initiatoare de atac celular, iar tiolii serici reprezinta reactiile de aparare antioxidanta, apar urmatoarele asocieri:

1. cresterea peroxizilor lipidici si activarea sistemelor antioxidante, ambele tipuri de grafice sunt in crestere;

2. cresc peroxizii lipidici si scade activitatea antioxidanta endogena - tip metabolic care se asociaza cu un risc crescut de complicatii de tip SIRS;

3. reactiile de peroxidare, dar si antioxidative sunt in scadere - acest tip se asociaza cu un prognostic nefavorabil al eficientei tratamentului radioterapic si poate fi dat de un tip tumoral anaerobic;

scad peroxizii lipidici ca masura a reactiilor oxidative initiate de radioterapie si cresc antioxidantii datorita activarii sistemelor naturale de protectie, acest tip se asociaza cu hipoinflamatie si scaderea reactivitatii imune, reprezentand un nou grup de risc.

Corelatii intre valorile iso, riscul anestezic ASA si prezenta complicatiilor postoperatorii sunt redate in tabelul de mai jos, subliniindu-se inca o data legatura intre valorile mari iso si prezenta SIRS postoperator.

TABEL 26

Determinarea parametrilor biochimici de stres oxidativ si a indicelui iso in dinamica tratamentelor antineoplazice preoperatorii poate fi utila in depistarea precoce a pacientilor cu risc crescut de complicatii septice postoperatorii.

Deoarece exista aceasta mare varietate de raspuns la tratament, pentru loturile cu risc am incercat diminuarea stresului oxidativ cu un tratament preoperator cu antioxidanti din categoria celor endogeni ( de tip vitamine A, E, C si seleniu). S-a efectuat un nou studiu la 30 paciente cu cancer de col si corp uterin , iradiate in Institutul Oncologic Bucuresti in aceleasi conditii ca cele mentionate mai sus si care cu 10 zile inainte de interventia chirurgicala au beneficiat la domiciliu de un tratament cu antioxidanti.

Probele de sange au fost recoltate la inceputul administrarii antioxidantilor, inaintea interventiei chirurgicale si la 3 zile post-chirurgie, moment care coincide cu externarea din postoperator.

Din aceste probe s-au determinat aceiasi parametrii calculandu-se indicele de stres oxidativ.

Rezultatele obtinute sunt prezentate mai jos si sunt exprimate in procente fata de valoarea individuala initiala.

.39 Valorile indicelui de stres oxidativ in dinamica tratamentului cu antioxidanti exprimate in procente fata de valoarea initiala

Nu am exprimat valorile individuale, deoarece scopul studiului era sa identificam modul in care tratamentul cu antioxidanti influenteaza statusul oxidant. Valorile obtinute nu sunt modificate semnificativ statistic si sunt exprimate in procente fata de valoarea medie initiala. Pe baza acestor rezultate se poate concluziona ca tratamentul cu antioxidanti exogeni poate diminua stresul oxidativ daca este sustinut pe o perioada de timp mai mare, dar nu constituie o metoda utilizabila de optimizare preoperatorie care sa se regaseasca intro diminuare semnificativa a riscului preoperator la acest tip de pacienti.

6 CONCLUZII

Din rezultatele obtinute de noi pe un lot relativ mic de pacienti am observat diferente foarte mari individuale ale metabolismului oxidativ asociat cu radioterapia.

Parametrii investigati au valoare de markeri in stratificarea unei scale de risc generale, determinarea lor in dinamica poate fi utilizata in monitorizarea riscului aparitiei complicatiilor septice postoperatorii. Acolo unde valorile sunt crescute si raman in platou pentru o perioada de timp mare (chiar si o luna de la terminarea iradierilor terapeutice, moment care coincide cu actul operator) se poate interveni cu un tratament cu antioxidanti care sa diminueze stresul oxidativ instalat.

Stresul oxidativ exacerbat preoperator este asociat cu risc crescut de complicatii postoperatorii, mai ales septice.

7 REZUMAT

Acest studiu a fost conceput pentru a demonstra ca testele biochimice de stres oxidativ cu valoare prognostica sunt utile in determinarea riscului preoperator si in stabilirea categoriilor de pacienti care pot beneficia de optimizarea starii fiziologice anterioare interventiei chirurgicale.

Deoarece in studiul 2 am constatat valori crescute ale parametrilor biochimici de stres oxidativ la toti pacientii incadrati in lotul tratat (lot care a beneficiat inaintea actului chirurgical de tratamente antineoplazice - radio, si/sau polichimioterapie), am incercat elaborarea unui model cuantificat de corelare a valorilor serice inregistrate cu gradul de risc anestezic ASA si cu prezenta SIRS postoperator.

Chimioterapia avand scheme si asocieri de droguri citostatice care se metabolizeaza pe cai multiple si sunt individualizate in functie de localizare, stadiul bolii, tipul histo-patologic si comorbiditatile pacientului ar fi introdus extrem de multe necunoscute si variabile care nu se puteau finaliza prin analiza statistica si concluzii clare cu aplicabilitate terapeutica.

Drept urmare am studiat efectele radioterapiei asupra producerii speciilor reactive de oxigen si metabolizarea acestora in dinamica tratamentului cu radiatii si perioada preoperatorie, incercand sa stabilim corelatii cu riscul anestezic si cu frecventa complicatiilor postoperatorii. S-au studiat si cateva scheme medicamentoase pentru optimizarea starii clinice inaintea interventiei chirurgicale oncologice majore.

Determinarile biochimice au fost efectuate in dinamica radioterapiei (la inceputul, la sfarsitul tratamentului cu raze si la inceputul actului anestezico-chirurgical). Pentru pacientii la care profilul metabolic a prezentat valori crescute chiar si la o luna de la terminarea iradierilor terapeutice am administrat un tratament cu antioxidanti, menit sa diminueze stresul oxidativ instalat.

Conform rezultatelor obtinute exista patru modele metabolice de manifestare a stresului oxidativ, iar la tipul la care valorile sunt crescatoare, administrarea antioxidantilor exogeni in preoperator se coreleaza cu diminuarea riscului operator si imbunatatirea capacitatii de refacere dupa actul chirurgical.