Lucrurile nu sint clare inca in ceea ce priveste transformarea canceroasa, dar tehnicile recente axate pe obtinerea de soareci transgenici si pe transfectia succesi a diverselor oncogene, permit elaborarea urmatoarelor idei referitoare la aceasta transformare:
a) O proliferare benigna care da nastere la mitoze mai numeroase si care dovedeste pierderea unei bucle de retroactiune ce limiteaza proliferarea numai la nevoile de compensare a pierderilor, faciliteaza aparitia unei transformari maligne.
b) Proliferarea celulara normala nu este acti decit in timpul embriogenezei, cresterii, cicatrizarii pierderilor de substanta si repararii pierderilor normale, mai mult sau mai putin rapide. in afara acestor perioade, proliferarea este reprimata. Unul dintre mecanismele acestei reprimari este reprezentat de actirea permanenta a uneia sau a mai multor antioncogene (de exemplu gena RB, P53). Pierderea sau mutatia ereditara sau sporadica a uneia dintre cele 2 alele de antioncogena induce un risc important de cancer. Pierderea sau mutatia celeilalte alele induce dereglari genice in cascada, care dau nastere unor clone canceroase. Reintroducerea in anumite tumori experimentale a antioncogenei care lipseste, fixata pe un retrovirus defectiv, poate fi suficienta pentru a face sa dispara fenotipul canceros.
c) Se pare ca transformarea canceroasa se poate produce in absenta pierderii de antioncogene, datorita amplificarii, expresiei inadecte sau mutatiei accidentale a anumitor oncogene. gene implicate in reglarea functionarii genomului, precum sint cele din familiile ras si myc. Se cunosc aproape 100 de oncogene care actioneaza la diverse niveluri.
d) Se poate calcula ca mai multe "evenimente" implicind integritatea genomului trebuie sa se succeada si sa fie "memorizate" intr-o aceeasi clona (intre 3 si 6 evenimente), inainte ca transformarea sa apara.
e) Aceasta transformare consta in dobindirea unei autonomii mai mult sau mai putin marcate, cu pierderea sau atenuarea sensibilitatii la semnalele de reglare negative, si in modificarea fenotipului cu pierderea inhibitiei de contact, dobindirea unei motilitati, fenomene asupra carora vom reveni.
f)Nu este sigur faptul ca transformarea este intotdeauna monoclo-nala. Pot exista, datorita expunerii unui tesut dat la actiunea unor agenti carcinogeni, mai multe focare transformate juxtapuse.
g) In plus, trebuie emisa supozitia ca si atunci cind exista numai un focar de transformare, alte clone au inregistrat deja o parte a "evenimentelor" transformante. Este posibil ca tesuturile "sanatoase" sa adaposteasca celule aflate pe cale de transformare in diverse stadii. Daca oamenii ar trai 200 de ani, probabilitatea ca transformarile canceroase sa aiba timp sa devina manifeste ar fi foarte crescuta.
h) Mentionam, in fine, ca din eveniment in eveniment insilitatea genetica creste, datorita, intre altele, efectelor pleiotropc ale actirii fiecareia dintre genele implicate. Agentii denumiti rediferentianti, sau antiproliferanti, sint mai eficienti pentru a preveni o transformare pe un teren cu risc, decit pentru a "vindeca" o astfel de transformare.I) In practica, leziunile proliferative benigne, nevi, polipoze*, fibromatoze, noduli de regenerare etc, trebuie sa fie considerate drept stari pretransformate, care trebuie fie indepartate chirurgical, fie tratate cu agenti rediferentianti, fie, cel putin, supravegheate indeaproape. Acelasi lucru este labil si pentru anumite metaplazii si displazii, precum si pentru proliferarile insotite de atipii celulare. Deoarece in practica este labila afirmatia conform careia aceleasi cauze antreneaza aceleasi efecte, trebuie presupus faptul ca tesutul sanatos situat in vecinatatea unui cancer tratat poate contine clone pe cale de transformare, la fel ca si organul omolog controlateral; din aceasta decurge necesitatea elaborarii unor strategii de supraveghere si control.

PROLIFERAREA CELULELOR TRANSFORMATE
Pot exista celule transformate care nu se divid. Vom reveni asupra acestui fapt cind vom analiza fenomenul celulelor metastatice in stare latenta. Dar, in imensa majoritate a cazurilor, celulele transformate dupa un interl riabil succedind initierii prolifereaza, datorita mai multor mecanisme, mentionate in cele ce urmeaza.
a) Un anumit numar de oncogene, amplificate sau exprimate in mod permanent in urma unor dereglari initiale, codifica proteine care sint receptori pentru factori de crestere. Astfel de receptori, care in mod normal nu sint exprimati decit in anumite etape ale maturarii celulare, apoi reprimati, ramin exprimati in permanenta in liniile de celule canceroase si leaga factorii de crestere ambianti, de unde rezulta o proliferare care nu inceteaza.
b) Alte oncogene codifica direct pentru factori de crestere, care nu sint secretati de tesuturile normale corespunzatoare. Acesti factori de crestere sint utilizati de insesi celulele care ii secreta (bucla autocrina) sau de catre celulele vecine care au receptorul corespunzator (bucla paracrina).
c) In alte situatii, oncogena exprima un receptor trunchiat, actit in permanenta chiar in absenta unui ligand, deci capabil sa transmita un semnal de proliferare spre nucleu, ca si cum si-ar fixa ligandul. Este adeseori cazul receptorului pentru EGF (factorul de crestere a epidermei, implicat in majoritatea cancerelor).
d) Un alt mecanism de proliferare necontrolata face apel la inductia de catre celulele transformate - gratie unor semnale ce nu sint inca bine cunoscute - a secretiei de factori de crestere de catre celulele stromale si de catre macrofage. Aceasta operatie celulara fortata indusa de catre tumori este un mecanism foarte general si foarte important. Gazda contribuie astfel la proliferarea celulelor canceroase.
e) Tot ceea ce s-a spus in legatura cu factorii de crestere, receptorii lor si genele care codifica pentru ei este labil pentru hormonii steroizi si peptidici, care pot juca un rol autocrin si paracrin si care induc gene de proliferare in multe celule tumorale.
f) Exista, de altfel, suficiente motive pentru a se banui ca in tesuturile normale celulele care au atins diferentierea terminala secreta substante antimitotice care blocheaza orice proliferare inutila. Aceasta reglare nu dispare in mod necesar in cancere, dar eficienta ei este atenuata, astfel ca celulele susa canceroase dintr-un tesut dat prolifereaza dincolo de limitele necesare. Genele si proteinele implicate in aceasta reglare negati nu sint cunoscute, cu exceptia celor pentru TGF beta, factor care poate face fibroblastii sa prolifereze, dar in mod foarte general inhiba multiplicarea celorlalte celule, in special epiteliale.
g) Angiogeneza: proliferarea permanenta a unei tumori ar conduce la o prire de oxigen si la o necroza, daca nu ar fi insotita de o proliferare sculara. Dar tocmai tumorile induc proliferarea celulelor endoteliale prin diverse mecanisme, printre care secretia de prostaglandine de tip E2. Tumorile foarte angiogenice sint antajate in cresterea lor locala. Un blocaj al mecanismelor angiogenezei reprezinta o cale terapeutica explorata actualmente.

h) Apoptoza ( mai jos).

Rezultatul cooperarii tuturor mecanismelor mentionate mai sus conduce la o proliferare dincolo de limitele normale, permanenta,,.desj, partial reglata. Cunoasterea proteinelor implicate in aceasta reglare negati constitui o sursa de progrese terapeutice importante.

DIFERENTIEREA IN TESUTUL CANCEROS
Desi lucrul nu este silit cu certitudine, pare foarte verosimil ca transformarea sa vizeze celulele susa ale tesuturilor solide, precum in cazul tesutului hematopoietic. Din acest moment si in functie de circumstantele biologice si de nivelurile de dereglare, celulele intreprind diferentierea lor, dar in mod patologic. Ele nu ajung la stadiul de diferentiere terminala, prin definitie, dar prolifereaza si se acumuleaza la niveluri intermediare, pe care le recunoaste patologul cind distinge tumori foarte bine diferentiate, atit pe celular cit si pe tisular, tumori nediferentiate, proliferind la un nivel de celule foarte tinere si nereproducind nici o structura tisulara, precum si stadii intermediare cu diferentieri schitate sau mai accentuate. Reiese clar, dupa cele aratate mai sus, ca cu cit o celula scapa mai putin reglarilor normale, cu atit merge mai departe pe calea diferentierii si fi mai putin agresi. Se poate oare "accentua" pe tendinta de diferentiere, utilizindu-se agenti specifici? Este o posibilitate care fi discutata cind vor fi abordate mijloacele terapeutice.

INSTABILITATEA GENETICAInsasi existenta antioncogenelor indica faptul ca natura a produs mecanisme destinate sa reprime exprimarea inadecta a genelor, in anumite tesuturi chiar de la finele perioadei embrionare si pentru toata durata existentei. Deblocarea accidentala si/sau mostenita a acestor mecanisme induce o insilitate genetica care se accentueaza de-a lungul generatiilor unei aceeasi clone, expunind, pe de o parte, genele aunor mutatii pe care nu le-ar fi suferit daca nu erau actite, multiplicind riscul cu numarul de generatii suplimentare si, pe de alta parte, dereglind in cascada diverse gene. Se admite faptul ca intr-o celula transformata se exprima anormal cel putin o mie de gene. Aceasta insilitate creste in decursul timpului, de unde rezulta (dupa cum vom detalia ulterior) dobindirea unei autonomii din ce in ce mai mari in raport cu constringerile mediului inconjurator.

REPRIMAREA GENELOR DE REGLARE NEGATIVA

Pe linga pierderea prin deliberare de antioncogene, se obser obisnuit si reprimarea anumitor gene. Astfel, genele codificind pentru receptori de factori de diferentiere (interferon alfa, vitamina D3, de exemplu) sint reprimate in multe tumori, ceea ce Ic permite sa scape acestor agenti. Acest mecanism de scapare este atit de neobisnuit incit -desi explicabil in termeni darwinieni de selectie, prin antaj de supravietuire a unor mutatii survenite prin hazard - el pare sa reprezinte pentru unii un mecanism adaptativ care s-ar putea afla sub controlul unor "gene mari" care regleaza programe complexe de supravietuire.

EXPRESIA GENICA INADECVATA SI SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
Atunci cind o celula apartinind unui cancer bronhie secreta insulina sau ACTH sau o prostaglandina, aceasta semnifica faptul ca gena codificind pentru acest factor este anormal dereprimata.
Exista numeroase exemple ale acestui fenomen, in special cu secretie de diversi hormoni polipeptidici, insulina, ACTH, ADH, gastrina, gastrin-releasing peptide ele.
Reexprimarile pot interesa si acidul hialiironic in mezotelioame, trombina, transferina, precum si diversi factori imunodepresori sau imunorepulsori in cazul macrofagelor. Ele intereseaza si substantele inca neidentificate, susceptibile sa determine tulburari neurologice,-eirtafraTe, musculare si osoase. Inventarul secretiilor paraneoplazice este departe de a se fi terminat. Este de remarcat ca cea mai mare parte a acestor secretii, daca nu chiar toate, nu sint inocente, ci sint factori de crestere sau de protectie tumorala. Este cazul acidului hialiironic care inveleste celulele tumorale, sustragindu-Ie macrofagelor si limfocitelor. Este si cazul trom-binei, al transferinei, al prostaglandinei E2 care sint implicate in traducerea semnalelor mitogene de la membrana spre nucleu.

MARCHERII BIOLOGICI

Substantele hormonale sau nu care au fost mentionate pot servi, prin lorile lor plasmatice, drept markeri ai cresterii tumorale (ca de exemplu imunoglobulinele in cursul proliferarii unui mielom).
Pe linga aceste substante exista altele, in general mucine, care sint preferential dar nu exclusiv, secretate de catre celulele tumorale. Este vorba despre antigenul carcinoembrionar (ACE), despre diverse antigene denumite CA 15-3, CA 19-9, CA 125, SCC (sqiianioiis cell carcinoma antigen), despre PSA (j)roslatic .specific antigeri), cel mai specific.In afara acestuia din urma, toate celelalte pot fi exprimate in diverse cancere, indiferent care ar fi sediul acestora, toate pot fi crescute in anumite stari inflamatoare sau in cursul anumitor infectii virale, toate pot fi absente in cursul evolutiei anumitor tumori care sint totusi active. Exista linii tumorale de cancere digestive care secreta ACE, pe cind altele nu. Probabil ca pentru majoritatea acestor factori este vorba despre molecule de adeziune utilizate pentru coeziunea tisulara normala si canceroasa.
Lista acestor marcheri nu este inchisa.

MOARTEA CELULELOR CANCEROASE
Daca clonele canceroase nu s-ar stinge, volumul tumoral ar fi infinit superior dimensiunilor obserte in clinica. In afara de moartea toxica, provocata de substantele citotoxice sau citostatice, aceasta moarte celulara poate fi rezultatul unor diversi factori :
a) Detasare in cavitatile naturale. Este cazul pentru celulele cailor aerodigestive si din alte organe cavitare, precum corpul uterin.
b) Necroza prin prire de oxigen. Aceasta se produce in special in centrul tumorilor pentru care fenomenele de angiogeneza nu sint suficient de rapide incit sa echilibreze viteza de crestere.
c) Moarte prin expunere la o tensiune de oxigen prea puternica. Celulele canceroase traiesc la o tensiune de oxigen care este cea a capilarelor. Trecerea in plamin ridica brusc loarea acestei tensiuni. Din acest punct de vedere, plaminul joaca un rol de clearance al celulelor canceroase, adeseori scapat din vedere.
d) Moarte mecanica. Este ceea ce pare a se produce in capilarele muschilor, lungi, inguste si supuse unor deformari frecvente, ceea ce explica poate raritatea metastazelor musculare.
e) Moarte imunitara. Daca o celula canceroasa este recunoscuta -vom studia in ce conditii anume - de catre o celula NK, un limfocit T cu activitate citotoxica sau de catre un macrofag actit, ea moare prin injectarea in citoplasma de enzime continute in lizozomii celulelor imunitare.
f) Apoptoza sau moartea celulara programata este procesul prin care moare o celula terminala, prita de factori de crestere prin represia receptorilor - si probabil a altor factori inca necunoscuti. O celula canceroasa care se gaseste sustrasa actiunii factorilor de crestere intra in "adormire", in stadiul GO, se diferentia, sau muri prin apoptoza. Este vorba despre o veriila sinucidere, prin actirea genei unei endo-nucleaze, cu o fragmentare a ADN-ului foarte net recognoscibila optic.
Pe Iinga interventii toxice pe genom, cercetarea conditiilor de declansare a apoptozei reprezinta o cale terapeutica promitatoare - in orice caz pentru celulele care nu au pierdut prin deletie sau reprimare gena endonucleazei. Trebuie totusi accentuat asupra mecanismului major de evitare a apoptozei al celulelor canceroase, legat de actirea genei bcl2