Interferente radioterapiei cu evolutia perioperatorie a pacientilor oncologici

INTERFERENTE RADIOTERAPIEI CU EVOLUTIA PERIOPERATORIE A PACIENTILOR ONCOLOGICI

Progresele ultimelor decenii in domeniul fizicii, biochimiei, biologiei moleculare au furnizat si radiooncologiei baza moleculara pentru intelegerea interactiunii radiatiilor cu tesuturile normale sau patologice, dar si pentru intelegerea interferentelor cu alte modalitati terapeutice: terapia policitostatica, modulatorii de raspuns biologic, chirurgia si anestezia, cu impact major asupra toxicitatii imediate sau tardive. Astfel dozele de iradiere considerate sigure s-au modificat in combinatie cu celelalte modalitati terapeutice putand duce la efecte toxice severe (5). Mecanismul principal prin care iradierea induce moartea celulelor este leziunea la nivelul AND-ului (6). Leziunile constau in ruperi ale catenelor dublu-helicoidale, formarea de micronuclei si alterari cromozomiale, care duc fie la moartea celulara fie, in cazul in care celula supravietuieste, la repararea AND-ului. Repararea si ea, poate fi cu recuperarea statusului normal al celulei sau o reparare eronata ale carei consecinte pot fi mutatii genetice permanente, chiar si carcinogeneza.

Interactiunea fizica a radiatiilor ionizate cu infrastructura moleculara a celulelor are ca rezultat producererea unor reactii chimice, care se desfasoara intrun timp foarte scurt, de 10 ^-l8 10 ^-3 secunde. Absorbtia energiei fotonilor destabilizeaza molecula tinta, generand rupturi ale moleculei sau eliberarea de electroni si fotoni secundari, cu energii atenuate, care interactioneaza cu alte molecule intercelulare, conducand la o reactie in lant. Aceasta reactie genereaza o diversitate de ioni cu viata foarte scurta si radicali liberi, chimic instabili.

Cei mai comuni radicali sunt produsi prin radioliza apei celulare si includ: radicalii hidroxil (OH^- ), peroxidul de hidrogen (H₂O₂) , atomi de hidrogen (H⁺ ), superoxid (O₂^.- ).

Acesti radicali sunt extrem de instabili si interactioneaza aproape instantaneu cu moleculele vecine pentru a produce substante chimice stabile, lezand substratul biologic, de obicei membrana celulara sau nucleul.

Acest proces este modificat si modulat de scavengerii de radicali liberi sau radicalii de oxigen, care au efecte opuse asupra leziunii produse de iradiere si deci a radiosensibilitatii. Experimentele au aratat, ca doza ceruta de citoplasma pentru a se produce moartea celulara este mai mare decat cea necesara pentru nucleu (7). Este acceptat deja ca moleculele tinta pentru

moartea celulara indusa de iradiere sunt localizate in nuclee si implica lezarea structurii ADN (8).

In multe celule distrugerea indusa prin iradiere nu este instantanee pentru ca acestea continua sa functioneze si chiar sa treaca prin cateva diviziuni inainte sa apara moartea celulara (9).

Pentru celulele mamiferelor sunt descrise doua tipuri de leziuni morfologice, care se asociaza mortii celulare (10):

Necroza celulara, care este degenerativa, este cea mai comuna forma de leziune celulara, rezulta din colapsul metabolismului celular si depletia depozitelor de ATP (adenosine-tri-fosfat). Consecintele sunt: ruptura membranei, pierderea enzimelor lipozomale, degradarea cromatinei nucleare si karioliza; determinanti sunt factorii externi: traumastism sau infectii etc.

Apoptoza este moartea celulara programata, caracterizata prin initierea din ADN a procesului, prin condensarea si segmentarea cromatinei, fragmentarea nucleului in corpi apoptotici, contractarea celulei si pierderea contactului cu celulele vecine (11).

Asemanarea dintre apoptoza si necroza consta in faptul ca ambele creeaza o cascada de radicali liberi (12).

In interval de cateva minute dupa iradiere este stimulatata calea de transductie a semnalului prin proteinkinaza C si tirozinkinaza.

Aceasta stimulare este critica pentru inductia multor gene si proteine, inclusiv a genelor de raspuns imediat, care la randul lor activeaza alte gene, inclusiv cele pentru TNF, factorul de crestere a fibroblastelor si factorul β de crestere-transformare, care ii permit supravietuirea la o anumita doza de iradiere (13).

La dozele clinice de iradiere moartea celulara apare dupa unul sau mai multe atacuri la diviziunea mitotica, in consecinta, aparitia leziunii la nivelul tesuturilor normale va depinde in mod critic de timpul de turnover si de kinetica diferita a tesuturilor implicate, reflectata si in termenii utilizati: acute , subacute si tardive pentru a descrie efectele iradierii asupra tesuturilor normale.

Termenii sunt utilizati mai mult in scop schematic, fiind prea imprecisi, deoarece tesuturile si organele contin mai multe tipuri de celule, cu turnover diferit, astfel ca acelasi tesut poate exprima atat efecte acute, cat si tardive, iar o leziune acuta severa poate duce la modificari tardive, nespecifice, cum sunt fibroza, atrofia sau ulceratia.

1. Efecte acute:

Astfel sunt denumite efectele intalnite dupa iradierea tesuturilor cu populatii celulare care au un turnover rapid: maduva hematoformatoare, mucoasa gastro-intestinala, mucoasa orofaringiana si esofagiana, pielea (14). Aceste tesuturi sunt formate din populatii celulare ierarhizate, care au la baza un numar mai mare de celule stem, care prolifereaza incet pentru a da nastere unui timent de celule inalt poliferante, progenitorii celulari, care dau nastere celulelor mature, functionale, dar nonproliferante (15).

Iradierea afecteaza celulele stem si pe cele proliferante, deci functia tesutului va fi mentinuta pana cand celulele diferentiate vor fi pierdute- depletia naturala-apoptotica. Functia normala a tesutului se va restaura atunci cand celulele stem se refac si restaureaza rezervele de celule progenitoare, care sa reconstituie numarul de celule diferentiate necesar bunei functionari a organului respectiv. Din acest motiv severitatea injuriei provocata de iradiere creste odata cu cresterea dozei si este dependenta atat de extinderea nivelului de depletie al populatiei de celule stem/ progenitoare cat si de marimea intervalului de timp necesar, pentru ca o noua populatie de celule diferentiate sa fie eliberata din timentul de proliferare.

Fractionarea dozei de iradiere este o metoda de influentare a severitatii efectelor acute asupra tesuturilor normale, tocmai prin faptul ca permite regenerarea celulelor supravietuitoare.

Exemplele sunt sugestive:

■ Hematopoeza: iradierea scade numarul de leucocite si trombocite, care au un turnover rapid, in timp ce anemia apare mult mai tarziu, pentru ca hematiile au un turnover lent.

■ Testicul: celulele stem spermatogene (spermatogoniile) sunt proliferative si sensibile la iradiere, scad rapid, dar numarul de spermatoizi, a caror turnover este de 60 zile, va scadea tardiv, acestia nefiind afectati de iradiere, ci doar de absenta spermatogoniilor capabile de multiplicare.

■ Mucoasa intestinala are activitatea mitotica incredintata celulelor din cripte, celulele de pe cili nefiind proliferative. Celulele criptelor, care se divid o data pe zi, se pierd rapid prin iradiere dar, efectele la nivelul cililor sunt vizibile numai dupa ce apoptoza pierderea programata - a indepartat celulele mature, nonproliferative ale cililor si altele noi nu mai sunt sa le inlocuiasca (16).

2. Efectele subacute:

Apar la cateva luni dupa iradiere, in anumite tesuturi, reflectand depletia unor populatii celulare cu turnover lung. Simptomele sunt in general reversibile, desi pot exista circumstante cand leziunile devin severe, ducand chiar la exitus.

Exemple de efecte subacute tranzitorii sunt:

■ Sindromul Lhermitte, dupa iradierea maduvei spinale;

■ Somnolenta dupa iradierea creierului;

■ Pneumonia subacuta la 2-3 luni dupa iradierea plamanului;

■ Efectele subacute apar in faza remodelarii tesuturilor iradiate si inainte de instalarea efectelor tardive, generate de leziunile lent progresive.

3 Efectele tardive:

Sunt datorate in general depletiei unor celule tinta lent proliferative, cum sunt:

■ Oligodendrogliile in tesutul nervos central;

■ Celule Schwann in tesutul nervos periferic;

■ Epiteliul tubular din rinichi;

■ Endoteliul vascular;

■ Fibroblastii din derm;

■ Osteoclastele si condroblastii din tesutul osos.

Simptomele raspunsurilor la iradiere nu se datoreaza insa depletiei unui singur tip de celule, interactiunea diferitelor tipuri celulare implicate in repararea integritatii tesuturilor este complexa. De exemplu, demielinizarea tardiva dupa iradierea creierului poate fi atribuita pierderii oligodendrogliilor si in consecinta, a neuronilor dar, in acelasi timp si chiar precedand modificarile neurologice, se observa proliferarea astrocitelor si a celulelor microgliale, ca si leziuni vasculare cu edem, hemoragii si infiltrate inflamatorii.

O trasatura de baza a efectelor tardive este ca reprezinta sfarsitul unui process asteptat de vindecare. De aceea extensia leziunii permanente depinde de multi factori, inclusiv doza si timpul scurs de la expunere (17).

Spre deosebire de tesuturile cu reactivitate acuta, cele lent proliferative contin celule stem functionale, capabile insa de proliferare la cerere. Sunt privite deci, ca tesuturi flexibile mai mult decat ierarhizate (18).

Ca si in tesuturile cu reactivitate acuta, viteza de dezvoltare a leziunilor de iradiere reflecta rata de turnover distincta a celulelor tinta, dar efectul dozei este mult mai evident asupra latentei, injuria evoluand mult mai rapid odata cu cresterea dozei. Primul motiv este acela ca, cu cat este mai mare doza de iradiere, cu atat sunt mai putine ciclurile de diviziune pe care celulele le definitiveaza inainte de moarte (19).

Alt motiv ar fi acela ca, pe masura ce mor celulele proliferative, celulele tinta ramase sunt din ce in ce mai recrutate pentru proliferare, dar cum sunt, majoritatea lezate mortal, apare o avalansa de morti celulare si insuficienta functionala a tesutului iradiat. Timpul de desfasurare a acestui proces poate fi accelerat, iar severitatea crescuta prin asocierea altor agresiuni asupra tesuturilor: chirurgicale, chemoterapia, infectiile sau traumatismele fizice (20)..

Efectele acute, chiar severe, in tesuturile cu proliferare rapida, permit reajustarea dozei in timpul radioterapiei. Acest lucru nu mai este posibil in cazul efectelor tardive, care apar dupa terminarea iradierii. Dozele de toleranta nu au fost stabilite precis, dar in practica, exista definite niste limite larg acceptate, considerate doze de tolerabilitate pentru fiecare organ (21).

Clasificarea si gradarea efectelor secundare ale iradierii a constituit o preocupare a oncologilor radioterapeuti care s-a concretizat in scala morbiditatii efectelor tardive propuse de RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) si EORTC (European Org for Research on Treatment of Cancer), iar mai recent NCI (National Cancer Institut) la conferinta de consens a propus clasificarea SOMA (Subjective, Objective, Management criteria with Analytic laboratory and imaging procedures) pentru toxicitatea tardiva. Aceste scale, specifice pentru fiecare organ, formeaza o schema de intelegere a expresiei leziunii tardive pentru ca ele contin expresia efectului tardiv in tesutul normal ( LENT = late effect normal tissue) (22,23).

Cele mai multe sisteme organice sunt compuse din mai multe subpopulatii celulare (20-40) fiecare desfasurand o activitate importanta. Toleranta organica este determinata de radiosensibilitatea subpopulatiei de celule stem relevante, care nu totdeauna pot prolifera sau divide, iar cea mai radiosensibila populatie celulara vitala determina toleranta organului respectiv si insuficienta de organ. Asa cum gradul de importanta al organului care a fost iradiat determina supravietuirea unui organism, tot astfel capacitatea functionala a celulelor este adesea distincta de capacitatea lor regenerativa, permitand ca fiziologia organismului sa fie prezervata in fata injuriei, si permitand recuperarea si repararea postleziune.

Sindromul LENT la nivelul fiecarui organ nu reprezinta evenimente intamplatoare, ci entitati specifice care apar la anumite intervale de timp, sunt exprimate intro maniera recognoscibila si adesea pot fi ameliorate.

Paradigma LENT ghideaza radiooncologul in stabilirea diagnosticului corect si tratarea complicatiilor specifice ca si restul specialistilor angajati in tratamentul pacientilor radiotratati.

Cei zece pasi ai procesului de diagnostic LENT sunt urmatorii:

1. Depistarea clinica: se identifica sindroamele si semnele conform scalei SOMA;

2. Desfasurarea in timp a evenimentelor: se urmaresc manifestarile clinico-patologice in evolutie, descrise de Rubin si Casarett (24);

3. Doza/timp/volum: se coreleaza factorii de iradiere cu diagnosticul complicatiei sunt sau nu compatibili;

4. Modificari chimice/biologice: exista sau nu si alte modalitati terapeutice concurente au secventiale;

5. Imaginile radiologice: concordanta intre Rx,CT, RMN cu diagnosticul suspectat;

6. Teste de laborator: sunt modificari unice sau cascada de citokine;

7. Diagnosticul diferential: trebuie inlaturate alte diagnostice :

- cancerul metastatic < 5 ani;

- alte boli inflamatorii sau degenerative 5-l0 ani;

- a doua localizare neoplazica >10 ani.

8. Diagnosticul anatomopatologic: prin biopsie sau excizie chirurgicala pentru stabilirea diagnosticului de certitudine si excluderea unei recurente a cancerului;

9. Tratament: curativ, paleativ sau profilactic, medical sau chirurgical;

10. Urmarirea: control, nursing si aspecte medico-legale.

Multe din aceste referinte sunt preluate din jurnalul de concluzii al Conferintei de Consens privind efectele tardive ale iradierii asupra tesuturilor normale din 1992 (22,23).

1.     

Efectele radioterapiei asupra aparatului respirator

Foarte utile si pentru anestezist sunt criteriile SOMA de diagnostic ale efectelor tardive ale iradierii plamanului, pentru evaluarea functiei respiratorii a pacientilor chirurgicali, care au beneficiat de radioterapie preoperatorie fie pentru afectiunea care impune operatia, fie pentru o afectiune coexistenta.

1.1 Modelul LENT pentru plaman urmareste cele 10 trepte de evaluare pentru stabilirea diagnosticului:

      Depistarea clinica :

-          pneumonita radica se manifesta in general, dupa terminarea tratamentului daca radioterapia este administrata singura;

-          simptomele presupun: tuse, sputa rozata, dispnee si hipoxemie, simptome de pleurita (junghi) si reactie de tip pneumonitic limitata la campul iradiat, cu limitare geometrica pe imaginea radiologica;

-          fibroza poate duce la scaderea parametrilor ventilatori (VEMS, CV, VEMS/CV) si insuficienta de cord drept;

      Timpul de desfasurare:

-          obisnuit la 1-3 luni dupa administrarea atat a terapiei fractionate, cat si a terapiei cu doza unica;

-          in regimurile de terapie combinate care folosesc iradierea totala a organismului + chimioterapie in doze mari in vederea sterilizarii maduvei hematopoetice pentru transt medular, pneumonita poate aparea chiar din timpul tratamentului;

      Doza /timp/volum:

-          toti acesti trei factori sunt importanti;

-          conform conceptului lui Lyman privind impactul volumului iradiat asupra nivelului dozei, pentru o doza unica, asupra ambilor plamani TDs este de 8 Gy, in timp ce pentru doze fractionate 1,8 -2 Gy si cu volum limitat (mai mult de 30%) , doza limitata este de 45-50Gy;

      Modificatori chimici/ bilogici de raspuns:

-          agentii citotoxici pot induce pneumonita sau pot agrava reactia plamanului la iradiere, cei mai implicati fiind: bleomicina, actinomycina-D, doxorubicina, BCNU;

-          implicatii au si agentii biologici: interferonii α, β, γ;

      Diagnosticul radiologic: CT va confirma imaginea radiologica de pneumonita sau fibroza

pulmonara, prin area imaginilor campurilor de iradiere din ul de tratament;

      Teste de laborator specifice sunt greu de efectuat usual, cele aflate in studiu: apoproteina

serica a surfactantului si factorul de crestere β-transformant (TGF-β) plasmatic , se coreleaza cu datele clinice(25,26);

      Diagnosticul diferential:

-          dificil, in special in regimurile terapeutice combinate radio-policitostatice in care timpul de instalare al pneumonitei sau fibrozei este mult scurtat;

-          se exclud: recurentele bolii, metastazele (boala Hodgkin, limfoame), limfangita neoplazica, infectii;

      Diagnosticul histopatologic:

-          rar este necesara metoda invaziva, doar in cazul suspiciunii de metastaze al caror tratament este specific (ca in boala Hodgkin);

-          lavajul bronho-alveolar poate da indicatii asupra celularitatii, dar si ca nivel al citokinelor de raspuns;

       Tratament => doze mari de corticosteroizi: Prednison 500mg sau Dexametazona 16- 20mg;

      Urmarire => tratamentul cortizonic se mentine luni de zile si se micsoreaza sau intrerupe doar cand simptomele dispar.

1.2 Sindroame clinice:

Radioterapia produce efecte dramatice asupra cailor aeriene, atat acute-precoce, cat si tardive:

1.2.1 Iradierea capului si a gatului

-          produce edem al cailor respiratorii superioare cu potentiala evolutie spre fibroza laringiana si obstructie a cailor respiratorii, mai ales dupa asocierea disectiei radicale a gatului, cu radioterapia (27). Aceste complicatii pot fi insidioase, subclinice si pot avea, ca prima manifestare dificultatea de mentinere a permeabilitatii cailor aeriene dupa inductia anesteziei;

-          doza totatala de iradiere pare a fi cea mai fidela in determinarea riscului;

1.2.2 Pneumonita si fibroza pulmonara

-          pneumonita acuta, dupa iradierea ambilor plamani, cu o doza unica de peste 7,5Gy, determina o mortalitate foarte ridicata. Aceasta leziune este generata de ablatia celulelor alveolare de tip II si eliberarea rapida a surfactantului in alveole.

Bleomicina induce, din contra, o afectare a celulelor alveolare de tip I, si, secundar, a celor de tip II, cu o eliberare precoce a surfactantului.

Combinarea metodelor de tratament radio + polichimioterapie, genereaza devierea la stanga a curbei doza-raspuns si sporirea riscului. Leziunile endoteliului vascular ocupa un rol important in producerea fibrozei interstitiale, de asemeni modificarile septale.

- pneumonita tardiva post iradiere apare la 1-3 luni;

- fibroza pulmonara la 2-4 luni, spre deosebire de cele induse de chimioterapie.

► Testele functionale respiratorii, investigatiile cu trasori radioactivi, difuziunea CO si lavajul bronsic (pentru determinarea eliberarii surfactantului si a colagenazei (28) sunt indicate pentru stabilirea diagnosticului, ca si biopsia pentru analiza continutului de hidroxiprolina.

► Studiile radiografice includ CT si RMN, dar discrepanta dintre imagistica si simptomatologia clinica este mare, daca simptomele sunt prezente la 5-l5% dintre pacienti, imaginile radiologice apar la un numar de cinci ori mai mare de pacienti. Totusi simptomatologia este minima daca suprafata de fibroza cuprinde mai putin de 50% din plamani.

► Combinarea radioterapiei cu polichimioterapia genereaza asa numitul fenomen de recall - reapelare- agentii citotoxici utilizati dupa iradiere producand o intensificare a raspunsului tardiv. Astfel, actinomycina D, folosita pentru tratamentul metastazelor tumorii Wilms, produce o pneumonita radica letala cu doze de iradiere in limitele de toleranta (29). Bleomicina si nitrozureele produc pneumonite severe singure, sau amplifica reactiile la iradiere si cresc mortalitatea cand cele doua forme de tratament sunt combinate (30).