Asocierea antidepresilor ce actioneaza pe sistemul noradrenergic cu cele ce actioneaza pe sistemul serotoninergic este logica daca tinem seama de faptul ca ambele sisteme sunt implicate in dezechilibrul biochimic descriptibil in depresii.
Administrarea simultana a doua antidepresi prezinta ca potential pericol interactiunea farmacodinamica - sindromul serotoninergic, hipotensiune, ameteli - si interactiunea farmacokinetica - cresterea nilului plasmatic al triciclicelor de catre unele preparate SSRI.

Studiul lui BONDOLFI (2000) sugereaza ca in cazul lipsei de raspuns la un preparat SSRI inainte de inlocuirea lui cu un altul ar trebui sa incercam o asociere cu un al doilea reprezentant al aceleasi clase. Aceasta strategie terapeutica poate fi luata in considerare deoarece rezultatele clinice si tolerabilitatea buna este sustinuta si de alte studii (BONDOLFI si al., 1996). Astfel, combinatia fluoxetinei cu citalopram poate fi utila in tratamentul depresiei rezistente. La nici unul din pacienti nu s-a evidentiat aparitia sindromului serotoninergic, doar la 3 pacienti inregistrandu-se cefalee si somnolenta.
Combinatia fluvoxaminei cu citalopramul pare sa fie un tratament de succes si bine tolerat la pacientii care nu raspund la tratamentul cu citalopram (BONDOLFI si al., 1996). Unul dintre avantajele acestei combinatii terapeutice poate fi legat atat de cresterea dozei de SSRI cat si de potentarea datorata faptului ca cele doua SSRI pot interactiona farmacokinetic imbunatatindu-se efectul farmacodinamic. Rezultatele clinice ale acestui studiu pilot pe un grup de 11 pacienti depresivi arata ca 8 dintre cei care nu au raspuns initial la un tratament de trei saptamani cu citalopram (40 mg/zi) raspund apoi la adaugarea unor doze mici de fluvoxamina (10 mg/zi). Raspunsul favorabil poate fi explicat atat prin prelungirea duratei administrarii citalopramului cat si prin cresterea dozei acestuia. Limitele acestui design "deschis" al studiului impun o justificata prudenta.

SNRI cu SSRI
Combinatia noilor antidepresi selecti pe un anumit receptor este relativ sigura si este mai eficienta decat administrarea separata a fiecaruia. O crestere exagerata a transmisiei serotoninergice poate duce la aparitia sindromului serotoninergic caracterizat prin delirium, hipertermie, exagerarea reflexelor osteotendinoase si mioclonie. Medicamentele ce pot favoriza aparitia acestui sindrom sunt fluoxetina si sertralina.

TCA cu SSRI

Combinarea mai multor antidepresi poate fi necesara in depresiile rezistente la tratament cu disfunctie sociala serioasa si risc autolitic. Cea mai obisnuita combinatie este intre antidepresile non-IMAO. Putinele studii existente arata ca asocierea inhibitorilor selectivi de recaptare ai serotoninei cu antidepresile triciclice determina un raspuns terapeutic mai precoce.
In acest context au fost propuse cateva mecanisme care explica accentuarea efectului antidepresiv prin combinatia fluoxetinei cu TCA: a=> Fluoxetina poate reduce meolismul oxidativ hepatic, ducand
astfel la cresterea nilelor piasmatice a TCA; a=> Fluoxetina poate facilita viteza cu care triciclicele controleaza
sensibilitatea postsinaptica a receptorilor beta-noradrenergici
(BARON 1988, CIRAULO 1990).
Exista cateva studii care arata ca utilizarea concomitenta a fluoxetinei induce cresterea concentratiei piasmatice a tricicliceior (ARANOW 1989, BELL 1988). Utilizarea acestei combinatii se recomanda insa a fi insotita de determinarea de rutina a concentratiei piasmatice a antidepresivului triciclic.
Aceasta asociere este sustinuta si de studiul Iui Taylor (1995) care recomanda in tratamentul depresiilor refractare utilizarea a 20 mg/zi citalopram asociat cu 50 mg/zi amitriptilina.

SSRI cu Trazodona
Trazodona poate fi valoroasa atat ca monoterapie cat si in asociere cu triciclicele sau SSRI daca alte metode terapeutice nu au avut rezultat. O situatie mai connabila poate fi aceea in care - daca Trazodona este deja utilizat in tratamentul insomniei - sa fie. cresgtita treptat foarte lent doza acestuia pana la aparitia efectului antidepresiv.

IMAOs cu Trazodona

Aceasta asociere nu a fost studiata in mod sistematizat, dar poate fi utila (PHILIPS, 1994).

RIMAs cu TCA
Asocierea RIMAs cu triciclice s-a dodit a aa o eficacitate egala cu asocierea litiului cu triciclice, dar cu o tolerabilitate mai buna. Ambele asocieri prezinta ca efecte secundare binecunoscutele manifestari anticolinergice: tulburari de dere, retentie urinara, constipatie, gura uscata, tahicardie. Asocierea litiului cu triciclicele creste disfunctia tiroidiana in timp ce asocierea RIMAs cu triciclicele poate favoriza aparitia insomniei.

IMAOs cu TCA

Astazi aceasta combinatie medicamentoasa are o utilizare relativ redusa datorita potentialului toxic pe care il are. Reactii fatale sau foarte sere au aparut la asocierea imipraminei sau clomipraminei in combinatie cu IMAOs (PARE, 1985). Reactiile sere descrise includ tulburari de constiinta de tip oniric cu agitatie marcata care progreseaza spre coma, hipertonie generalizata, crize epileptice si hiperpirexie. Aceste efecte toxice nedorite au aparut atat cand IMAOs a fost adaugat unui tratament cu TCA initial ca si atunci cand ambele medicamente au fost introduse simultan in tratament. Se recomanda evitarea acestor asociatii sau - in cazuri limita - selectarea cu foarte mare strictete a pacientilor.
Au fost descrise totusi unele avantaje la asocierea amitriptilinei cu IMAOs. Combinatia este mai bine tolerata daca pacientul respecta strict dieta si daca dozele sunt crescute treptat. Dintre efectele secundare frecnt intalnite in cazul utilizarii acestei asocieri mentionam: cresterea in greutate, hipotensiunea ortostatica si impotenta.

IMAOs cu SSRI

Strategiile de combinare a IMAOs cu noile antidepresi de tip SSRI sau cu agenti dopaminergici - ex. bromocriptina, bupropion -trebuie evitate deoarece exista riscul unei reactii toxice sere datorata interactiunii medicamentoase (STERNBACH, 1988).

METODE DE A UGMENTARE
Acestea apeleaza la asa-numitele medicamente adjuvante reprezentate prin acele preparate psihotrope care asociate antidepresilor cresc eficacitatea fi rapiditatea instalarii efectului antidepresiv.
Strategiile de augmentare - dupa THASE (1998) - au doua avantaje in raport cu schimbarea antidepresilor si cu monoterapia si anume: ^ evita exacerbarea simptomatologiei rezultate prin intreruperea
antidepresivului initial; a=> confera posibilitatea obtinerii unui raspuns terapeutic mai rapid. Strategiile terapeutice de augmentare a efectului antidepresiv al timolepticelor trebuie privite din punctul de dere al unei analize globale asupra interactiunilor neurobiologice intre diferite subsisteme, relevante in reglarea dispozitiei. Terapiile de augmentare pot creste eficienta actiunii antidepresilor prin: "=> influente somatice - asa cum se intampla in cazul preparatelor
hormonale; a=> interactiune moleculara la nilul locurilor tinta ale sistemului neuronal - de exemplu prin combinarea primara, secundara sau tertiara a efectelor neurotransmitatorilor; ^ co-transmisie si neuromodulare;
^ interactiuni sistemice intre subsisteme ale sistemului nervos central la distanta, cuplate macroscopic.

Odata cu introducerea conceptului de augmentare, conceptia clasica care a dominat farmacologia mult timp, si anume ca "o" boala trebuie tratata simplu cu "un" medicament, devine perimata. Complexitatea si capacitatile de autoreglare ale sistemului nervos central impun o strategie complexa si multimodala in tratamentul depresiei.
Diferitele nile organizationale la care actioneaza silizatorii de dispozitie pot fi intelese urmarind ura 1.

Primul mod de actiune al silizatorilor de dispozitie este considerat a fi reprezentat de efectele ionice transmembranare determinate de transportul ionilor de sodiu, potasiu si calciu (MACDONALD, 1991).
Alte mecanisme posibile de actiune sunt neurotransmisia primara clasica (Post, 1991), neurotransmisia secundara cu mecanisme de tip ciclaze, inositol, antagonisti de calciu si actiunea proteinelor G. (SCHUBERT, 1991) precum si modularea neurotransmisiei tertiare (CHEN, 1992).

Cel mai complex nil de intelegere al modului de actiune al componentelor silizatoare ale dispozitiei ramane insa nilul neuropsihologic. in acest context putem vorbi de doua faze:
^ faza A care consta in transformarea cognitiei/perceptiei in procese
emotionale; faza B de transformare a emotiilor in activitate/inhibitie a
functiilor psihomotorii (DIETRICH, 1998).
Metodele de augmentare apeleaza la asocierea de antidepresi cu alte medicamente in scopul imbunatatirii rezultatelor terapeutice. In cadrul lor, cele mai frecnt folosite in tratamentul depresiei rezistente la tratament, sunt asocierea antidepresilor cu sarurile de litiu, hormonii tiroidieni, neurolepticele, anticonvulsivantele sau psihostimulentele.

Litiul
Litiul este unul dintre cele mai utilizate medicamente in augmentarea efectelor antidepresilor. A fost exhaustiv studiat fiind cel mai frecnt utilizat in practica medicala. Eficacitatea sa se datoreaza faptului ca amplifica sensibilitatea receptorilor serotoninergici postsinaptici (COWEN, 1989). PRICE (1990) arata ca litiul interfereaza cu medicamentele antidepresi marindu-le eficacitatea prin cresterea nilelor de serotonina. El este in 50% din cazuri greu tolerat de catre persoanele in varsta.
Preparatele de litiu se pot asocia cu toate clasele de antidepresi dar sunt descrise mai multe efecte secundare in cazul administrarii simultane cu SSRI - tremor, greturi, crestere in greutate, poliurie, ataxie, tulburari mnezice, crize convulsi, stari confuzi (ROUILLON, 1998). Pentru instalarea efectului terapeutic sunt necesare minim 3 saptamani, dupa care devine evidenta diminuarea seritatii
depresiei.
Factorii care influenteaza eficacitatea acestei asocieri sunt sexul, varsta, subtipul depresiei, tipul antidepresivului asociat dar si rezultatele testului de supresie la dexametazona. FAEDDA (1991) sugereaza ca exista o corelatie semnificativa intre predispozitia genetica pentru depresii si tendinta de a consuma abuziv alcool, acesta din urma constituind un element predictiv pentru raspunsul pozitiv la profilaxia cu saruri de litiu a recaderilor depresi.
Metodele de laborator care permit monitorizarea administrarii litiului sunt testele T3/T4 si litemia. 40-50% dintre pacientii depresivi la care in tratamentul antidepresiv a fost asociata o doza de 750 mg/zi litiu raspund la tratament.
Toate tipurile de antidepresi au fost studiate in asociere cu litiu, iar 24-78% din pacientii cu depresii rezistente la tratament raspund favorabil la aceasta asociere.
Studiul tratamentului depresiilor rezistente la triciclice in cazul adolescentilor a aratat ca asocierea cu litiu da rezultate favorabile la doua treimi din cazuri. Se constata de asemenea o ameliorare semnificativa a dispozitiei si a functionarii psihosociale (MUOREN-SIMEONI si BOUVARD, 1997).
BAUER (1999) efectuand o meta-analiza a studiilor controlate placebo ce au utilizat augmentarea cu litiu in tratamentul depresiilor rezistente la tratament sustine eficacitatea acestuia in majoritatea cazurilor.
Doza eficienta de Litiu este de 750 mg/zi

echivalenta cu o valoare a litemiei de 0,4 mmol/l. Dozele mici - 400 mg/zi - sunt ineficiente, dar se recomanda o doza initiala de 300 mg/zi care sa se creasca progresiv pana la doza eficienta (PHILIPS, 1994). Mai multe efecte secundare sunt descrise la varstnici si la asocierea cu SSRI.
Datorita potentialului relativ ridicat de toxicitate, litiul nu poate fi prescris decat de catre medicul specialist psihiatru care va monitoriza nilele plasmatice ale acestuia. Eficienta este maxima la un nil plasmatic de 0,4-0,6 mmol/l, nile plasmatice mai mari fiind greu tolerate. Litiul are un efect negativ asupra capacitatii de concentrare, a memoriei si a vitezei de procesare a informatiilor (VIETA, 2002).
Tratamentul cu preparate de litiu trebuie intrerupt inainte de inceperea tratamentului electroconvulsivant deoarece poate prelungi starile confuzi positerapeutice. Rezultatele studiului lui D1NAN (1993) arata ca la pacientii care nu au raspuns la tratamentul cu TCA, metoda augmentarii cu litiu este chiar mai eficienta decat ECT, imbunatatirea starii depresi fiind descrisa cu o saptamana mai repede decat in cazul grupului tratat cu ECT.
Studiile dublu orb efectuate de HENINGER (1983) si de MONT1GNY (1981) controlate cu placebo care au utilizat augmentarea cu litiu a tratamentului pacientilor rezistenti la triciclice au confirmat o imbunatatire rapida a starii psihice a cazurilor carora le-a fost administrat litiul ativ cu cele care au primit placebo. Instigatorii remarca faptul ca eficacitatea litiului in augmentarea efectului antidepresiv al triciclicelor s-a manifestat atat la pacientii cu tulburari afecti unipolare cat si la cei cu depresie bipolara. Dupa obtinerea raspunsului terapeutic, asocierea cu litiu a fost mentinuta inca 2-3 luni, remisia mentinandu-se si dupa intreruperea litiului.
JOYCE et al. (1983) au raportat un raspuns rapid si sinergie cand litiul a fost adaugat terapiei cu IMAO (LOUIE, 1984).
Datele referitoare la studiile controlate, dublu orb privind augmentarea cu litiu a SSRI, la pacientii care nu au raspuns la tratamentul cu SSRI sunt foarte putine. KATONA (1995) a studiat augmentarea cu litiu a fluoxetinei si lofepraminei - un inhibitor al recaptarii NA - si a gasit litiul eficient in ambele grupe.
Daca ar putea fi identificati factorii predictivi pentru raspunsul pozitiv la litiu inainte de initierea tratamentului s-ar putea incerca selectarea unui silizator de dispozitie adecvat, minimalizandu-se astfel riscul recaderilor.

La pacientii din studiul lui KATO (2000) care a utilizat 31P-MRS, spectroscopia cu rezonanta magnetica P-31 - instrument util de studiu al meolismului creierului in vivo - numai pH-ul intracelular a avut o valoare predictiva semnificativa pentru raspunsul la tratamentul de intretinere cu litiu. Exista doua modalitati de explicare a acestui rezultat: a=> cei care raspund !a tratamentul cu litiu au o concentratie de litiu in
creier mai mare decat cei care nu raspund si pH-ul intracelular e
mai scazut datorita efectului farmacologic al litiului; ^ scaderea pH-ului intracelular este corelata cu fiziopatologia
tulburarii afecti bipolare a pacientilor ce raspund la tratamentul
cu litiu.In acest studiu, nilul ridicat de fosfodiesteraza si cel scazut de fosfocreatina au fost asociate cu rezistenta la tratamentul cu litiu.