Aspecte generale si elemente specifice pentru stadializarea LMNH

LMNH reprezinta un grup de limfoproliferari cu o larga diversitate de manifestari clinice de debut, cu evolutie, prognostic si raspuns terapeutic diferite de la un bolnav la altul. Acest lucru face imposibila recomandarea unei atitudini uniforme de stadiaiizare a bolii, care sa poata fi aplicata tuturor bolnavilor. Cunoscute fiind insa aspectele comune de diseminare a bolii, si acuratetea diverselor modalitati utilizate in actiunea de stadiaiizare, in practica este important a sili, cat mai exact cu putinta, gradul de extindere a limfoproliferarii maligne. Spre deosebire de BH, LMNH sunt in majoritatea cazurilor diseminate inca din momentul diagnosticarii lor si adesea intereseaza si teritorii extralimfatice. De aceea, in cazul LMNH tratamentul variaza mai putin(decat in BH) in raport cu stadiul bolii si este intr-o mai mare masura dependent de tipul histopatologic al limfomului. Acelasi lucru se poate afirma si despre prognosticul LMNH care este puternic influentat de aspectul histologic (la care se asociaza si alti parametri, precum masa tumorala voluminoasa, LDH serica etc). Aceste aspecte contribuie la conturarea parerii ca stadializarea nu are un rol deosebit in adoptarea unei atitudini investigatorii si terapeutice.
Stadializarea preterapeutica a LMNH ramane totusi o actiune importanta din mai multe considerente (8):
a permite identificarea unui grup restrans de cazuri in care boala este, intr-adevar, localizata si in care utilizarea radioterapiei ar putea reprezenta mijlocul terapeutic principal;
a ofera indicii referitoare la extinderea bolii inaintea oricarui tratament si urmarirea eficientei acestuia prin notificarea determinarilor de boala;
a permite aprecierea posibilei afectari a unor tesuturi sau organe vitale si care poate necesita instituirea unor masuri terapeutice speciale.
Sistemul de stadiaiizare Ann Arbor aplicat in cazul BH este cel mai acceptat sistem de stadiaiizare si in cazul LMNH, desi, asa cum s-a amintit mai sus, el nu permite concluzionari valoroase referitoare la tratamentul ce urmeaza a fi aplicat si la prognosticul acestor afectiuni. De aceea, aprecierea corecta a aspectului histopatologic este mult mai importanta si acest lucru s-a incercat a se rezolva prin recurgerea la o clasificare de lucru ("working formulation"). in majoritatea cazurilor, LMNH avand inca de la diagnostic aspectul de boala diseminata, atitudinea terapeutica va fi influentata de aspectul histopatologic, prin aprecierea gradului de malignitate al fiecarui tip de LMNH. in practica hematologica se mai mentine insa modelul de stadiaiizare Ann Arbor (similar celui din BH) care se completeaza cu tipul histopatologic, putandu-se astfel aprecia mai fidel gradul de extindere a LMNH si preurandu-se anumite modele de evolutie, prognostic si atitudine terapeutica.Intr-un procent crescut al cazurilor, tipurile histopatologice de malignitate intermediara sau crescuta evolueaza cu determinari extraganglionare si extralimfatice. Cel mai adesea acestea includ pielea, tractul gastro-intestinal, sinusurile paranasale, osul, tiroida, testiculul, plamanul si creierul (7).

Procedurile utilizate pentru o stadiaiizare corecta a LMNH sunt aceleasi
ca si in cazul BH (a se vedea modulul respectiv). De mentionat ca in LMNH este necesara (indeosebi in formele limfoblastice sau cu grad inalt de malignitate) evaluarea posibilelor determinari de boala in sistemul nervos central. in elul 3.7.2 sunt prezentate principalele proceduri utilizate pentru stadializarea LMNH.
Rolul anamnezei, examenului fizic si a investigatiilor de laborator in evaluarea initiala a stadiului unui LMNH
Evaluarea stadiului unui LMNH nou diagnosticat, inaintea aplicarii oricarui tratament, trebuie sa inceapa printr-o anamneza completa si prin efectuarea unui examen fizic atent si minutios. Desi majoritatea bolnavilor se prezinta pentru aparitia unei formatiuni tumoraie (adenopatie) nedureroase, o anamneza atenta poate evidentia prezenta unor simptome generale (subfebrilitati, transpiratii nocturne, pierdere ponderala) care sa incadreze boala in substadiul B al stadializarii Ann Arbor. Pot fi, de asemenea, prezente simptome sugestive pentru determinari extralimfatice ale LMNH, asa cum sunt acuzele gastro-intestinale sau durerile osoase. Trebuie mentionata prezenta unor posibili factori de risc, precum administrarea intravenoasa de droguri sau anumite comportamente sexuale asociate cu dezvoltarea de LM in contextul unor stari de imunodeficienta.
Examenul fizic trebuie sa acorde o atentie aparte evaluarii regiunilor limfatice unde pot fi prezente adenopatii. Acestea includ zonele preauriculare, occipitale submentoniere, submandibulare, inelul Waldeyer (amigdale, nasofarigiene, peretii faringelui, baza limbii prin examinare directa si cu ajutorul unei oglinzi), zonele epitrochleare si poplitee. Prezenta determinarilor de boala la nivelul inelului Waldeyer impune investigatii gastrice, cunoscuta fiind asocierea frecventa a acestora (10-20%) cu leziuni si la nivelul stomacului. Potentialele localizari abdominale ale LMNH pot fi apreciate prin examinarea atenta a splinei, ficatului si ganglionilor mezenterici. Se impune, de asemenea, examenul pelvian si rectal, atat la femei, cat si la barbati; nu trebuie omis examenul testiculelor la barbati.
Examinarile de laborator care trebuie efectuate de rutina includ un studiu complet al hemogramei si frotiului periferic, al numarului de placute sanguine, aprecierea functiilor hepatice, determinarea VSE si a LDH serice. Examinarea frotiului periferic poate surprinde celule limfomatoase, uneori sugestive pentru diagnostic. Determinarile hepatice pot fi evidentiate prin modificarile transaminazelor si bilirubinei serice sau prin cresterea valorilor fosfatazei alcaline serice (ultima fiind modificata si in cazul determinarilor osoase de boala). Cresterea valorilor LDH si ale acidului uric seric pledeaza pentru o masa tumorala crescuta si are valoare prognostica. Determinarea creatininemiei va permite evaluarea functiei renale.

Valoarea mijloacelor imagistice in stadializarea LMNH
1. Radiografia toracica standard (postero-anterioara si laterala) permite detectarea majoritatii bolnavilor cu LMNH care au determinari intratoracice. Adenopatiile mediastinale sunt prezente la 15-25% dintre pacienti, pe cand leziunile pulmonare in 3-5% din cazuri (indeosebi la cele cu subtipuri histologice difuze); in 50% din cazurile cu leziuni pulmonare, sunt prezente si adenopatii hilare si / sau mediastinale. Frecvent adenopatiile mediastinale se asociaza cu colectii pleurale. Radiografia toracica mai poate depista leziuni costale, ale corpilor vertebrali sau ale tesuturilor moi. Leziunile osoase au aspect litic (in 75% din cazuri) sau mixt (osteofiza si scleroza) .
2. Tomografia toracica contribuie la clarificarea leziunilor hilare si pulmonare, mai ales la pacientii cu masa mediastinala voluminoasa sau la cei cu deformitati toracice. Tomografia computerizata toracica este utila indeosebi la pacientii aflati in stadiul I de boala, pentru a exclude adenopatiile mediastinale. Tomografia computerizata abdominala/pelviana este deosebit de eficienta in depistarea adenopatiilor retroperitoneale, pelviene, mezenterice, a determinarilor splenice, hepatice, ale tractului gastro-intestinal si ale organelor pelviene. Ea poate depista chiar si formatiuni tumoraie (adenopatii) al caror diametru nu depaseste 1-2 cm. Nu intotdeauna este insa necesar a se recurge la tomografia computerizata abdominala; leziunile gastrice pot fi evidentiate cu ajutorul gastroscopiei, iar echografia poate depista leziuni in rinichi si ovare. Tomografia computerizata poate evidentia si determinarile de LMNH atunci cand acestea sunt prezente in sinusurile paranazale.
3. Limfangiografia este utila in evidentierea adenopatiilor para-aortice si iliace. Ea nu poate depista adenopatiile din abdomenul superior (hilul splenic, porto-hepatice, celiace, mezenterice) si nu precizeaza volumul adenopatiilor. Limfangiografia modifica incadrarea stadiala a bolii la aproximativ 10% dintre pacienti. Un ganglion poate fi de dimensiuni normale si neevidentiat de catre tomografia computerizata, dar poate prezenta o arhitectura interna modificata sesizata cu ajutorul limfangiografiei, aspect sugestiv pentru un LM. Tomografia computerizata abdominala si limfangiografia se recomanda a fi utilizate ca metode complementare de apreciere a extinderii abdominale a LMNH, pentru inceput recurgandu-se la tomografia computerizata.
4. Examinarile scintigrafice sunt din ce in ce mai mult utilizate, ele recurgand la utilizarea de Gallium-67 pentru evidentierea determinarilor hepato-splenice si a adenopatiilor abdominale, precum si la utilizare de Technetium diphosphonate pentru scintigrafia osoasa (depisteaza leziunile osoase in peste 95% din cazuri). Scitigrafia cu Ga 67 pentru receptorii de somatostatina ai limfocitelor, scintigrafia utilizand anticorpi pentru antigene specifice de pe suprafata celulara (CD30, feritina), scintigrafia tomografica cu emisie de pozitroni sunt si metode imagistice utile in diagnosticarea si stadializarea LMNH.
5. Rezonanta magnetica nucleara permite detectarea infiltratiilor organice (indeosebi splenice) si a adenopatiilor in cazul LM, evitand expunerea bolnavilor la iradiere si fiind abila cu tomografia computerizata. Este utilizata, de asemenea, in evaluarea determinarilor de boala in maduva osoasa, aducand indicii pretioase si pentru zonele osoase din care se poate practica biopsia osoasa. Rezonanta magnetica influenteaza incadrarea stadiala in 15% din cazurile cu LMNH (8). Aceasta metoda este utila si in diferentierea dintre o masa reziduala mediastinala si fibroza produsa la acest nivel.
6. Citometria in flux ("flow cytometry") poate ajuta diagnosticarea LMNH atunci cand acestea reprezinta proliferarea monoclonala de limfocite B; pentru diagnosticic este necesar ca procentul de limfocite B sa fie mai mare de 50%.

Evaluarea afectarii maduvei osoase
Aproximativ 30-40% dintre bolnavii cu LMNH au, in momentul diagnosticului, determinari de boala in maduva osoasa, incidenta acestora variind in functie de subtipul histopatologic. Puncpa aspirativa si biopsia de maduva osoasa pot preciza cu usurinta, afectarea medulara, caz in care LM este incadrat in stadiul IV de boala. Este preferabil a se recurge la biopsia de maduva osoasa, intrucat punctia aspirativa nu evidentiaza leziunile limfomatoase decat in 30% din cazurile in care acestea sunt diagnosticate prin biopsie (7,8). intrucat biopsierea bilaterala a crestei iliace posterioare nu precizeaza mai mult decat cu 5-l0% din cazuri prezenta determinarilor de boala ativ cu biopsierea dintr-un singur loc, in LMNH se poate recurge ca atare la aceasta ultima varianta (biopsierea dintr-o singura creasta iliaca posterioara). Desi recent a fost emisa aceasta parere, se estimeaza totusi ca posibilitatea de depistare a determinarilor din maduva osoasa creste in legatura directa cu numarul de biopsii efectuate. Se apreciaza ca 25-35% din cazurile cu LMNH stadializate initial intr-un stadiu III de boala, vor fi restadializate in stadiul IV, ca urmare a aplicarii biopsiei de maduva osoasa.

Evaluarea determinarilor in sistemul nervos central (SNC)

Analiza lichidului cefalorahidian (LRC) este justificata de procentul crescut al determinarilor leptomeningiene constatat intr-un mare numar al LMNH. Incidenta determinarilor in SNC este in stransa legatura si cu tipul histologic si gradul de malignitate al bolii (indeosebi limfoamele limfoblastice sau cu celule mici neclivate). Afectarea meningiana cunoaste o incidenta mai crescuta atunci cand sunt prezente si leziuni in maduva osoasa sau alte organe, precum testiculul, sinusurile paranazale si tesutul epidural. Se recomanda, de aceea, ca in aceste situatii, punctia lombara si analiza LRC sa reprezinte proceduri curente in actiunea de stadializare cat mai corecta a LMNH.

Rolul procedurilor chirurgicale in stadializarea LMNH
Biopsiile aditionale reprezinta proceduri deosebit de importante pentru incadrarea stadiala corecta a unui LMNH. Sunt de remarcat urmatoarele aspecte si consideratii:
a biopsia hepatica poate evidentia leziuni de boala care sa schimbe incadrarea stadiala initiala, adesea chiar dintr-un stadiu I in momentul diagnosticului, intr-un stadiu IV (stiut fiind ca determinarile hepatice sunt mult mai frecvente in LMNH decat in BH). Examinarea histopatologica a ficatului poate fi efectuata cu ajutorul unei punctii percutane, in urma recurgerii la laparoscopie cu peritoneoscopie sau in contextul unei laparotomii (la care se recurge insa mult mai rar decat in BH). Biopsia hepatica nu reprezinta insa o metoda de rutina pentru stadializarea LMNH; ea poate confirma determinarile de boala la acest nivel atunci cand alte examinari (tomografia computerizata, ultrasonografia etc.) aduc elemente in sensul posibilei existente a acestora la nivelul tesutului hepatic.
a biopsierea leziunilor cutanate sau din alte zone periferice, potential afectate in cadrul LMNH, poate aduce elemente in-sprijinul stadializarii corecte.
a laparotomia si splenectomia sunt rar utilizate in scopul stadializarii LMNH, deoarece la majoritatea pacientilor, utilizarea celorlalte proceduri neinvazive poate dovedi existenta bolii diseminate, iar pe de alta parte, cu exceptia stadiului I de boala, in celelalte stadii atitudinea terapeutica este aproximativ aceeasi.
a punctia aspirativa medulara, biopsia maduvei osoase si punctia lombara (pentru studiul LCR) au fost amintite mai sus.

Parametrii de laborator cu valoare in stadializarea LMNH

Dintre parametrii de laborator, valorile serice ale LDH si p2-MG serice reprezinta factori care pot contribui la cresterea acuratetei gradului de stadializare, indeosebi atunci cand cele doua teste sunt utilizate impreuna.
Valorile crescute ale LDH pledeaza pentru existenta unui fenomen de imaturitate fenotipica a limfocitelor maligne, ceea ce se coreleaza cu o evolutie mai agresiva; totodata, aceste valori crescute pot fi martorul unor localizari "oculte" de boala, ceea ce impune largirea investigatiilor pentru depistarea lor; este astfel posibil ca LMNH sa fie ulterior incadrate in alt stadiu.
Valorile peste 3 mg/l ale prMG serice se coreleaza, de asemenea, cu existenta unei mase tumorale crescute si a determinarilor de boala in diverse regiuni ale organismului, fiind asociate, cel mai adesea, cu stadii avansate de boala.
Utilizarea a celor doi parametrii in stadializarea LMNH contribuie la imbunatatirea stadializarii Ann Arbor si are, de asemenea, valoare prognostica, asa cum este prezentat in modulul respectiv.

In cadrul bilantului de stadializare se impune efectuarea sistematica si a altor examinari de laborator: teste pentru infectia cu HI determinarea albuminemiei; determinarea calcemiei si calciuriei.