LMNH sunt frecvent descrise ca aparand in asociere cu alte afectiuni. Cel mai adesea, proliferarea maligna se produce pe fondul unor deficiente sau perturbari imunitare, fie ca acestea sunt deficite imune congenitale, fie ca apar (ca si castigate) in variate situatii. Trebuie, de asemenea, mentionat faptul ca desi LMNH apar in general pe fondul unor perturbari imunologice, gradul de severitate a acestor deficite imune se accentueaza paralel cu stadiul de elutie al bolii. Este afectata atat imunitatea umorala cat si cea celulara (17,18).
Situatiile cele mai frecvente in care exista un risc crescut de aparitie a unui LMNH ca urmare a existentei unor dereglari imune sunt reprezentate de:
a boli imunodeficitare congenitale;

a sindromul de imunodeficienta dobandita (SIDA);

a imunosupresia iatrogena asociata transtului alogenic de organe;

a bolile autoimune;

a imunodeficienta secundara infectiei malarice (limfomul Burkitt endemic);
a polichimioterapia citostatica prelungita pentru alte neoplasme (inclusiv hemopatii maligne) si aparitia LMNH ca o a doua neoplazie.
Toate aceste afectiuni au cateva caracteristici comune incluzand preexistenta unei perioade de perturbari imunologice si a unei stimulari cronice antigenice. Pe de alta parte, majoritatea limfoamelor care apar pe acest fond sunt de malignitate crescuta (difuze cu celule mari sau Burkitt-like) si cel mai adesea au origine in limfocitul B; aceste LMNH au, de regula, o elutie severa fiind diseminate in organe extraganglionare inca din momentul diagnosticului (cu predilectie deosebita pentru afectarea SNC sau a tractului gastro-intestinal). in multe cazuri este descrisa constatarea unui genom al VEB in celulele proliferate, indeosebi in sindroamele limfoproliferative congenitale legate de cromosomul X ("X-linked") sau dupa transtele de organe. Clonalitatea acestor leziuni este variata, frecvent exprimandu-se anumite oncogene, precum c-myc. Exprimarea patologica a anumitor proteine ale VEB impreuna cu cea a oncogenei c-myc s-au dovedit suficiente (pe modele animale) pentru dezltarea unui LM, aceste evenimente existand frecvent in majoritatea situatiilor de imunodeficienta (2,14,23).
Desi exista anumite grade de heterogenitate, elementul cel mai caracteristic al starilor imunodeficitare este reprezentat de alterarea functiei limfocitelor T citotoxice. in absenta unui control efectiv din partea acestora (de ex. in cazul infectiei cu VEB) are loc o proliferare marcata a limfocitelor B, acesta limfoproliferare este initial policionala si reactiva, dar in timp are loc o selectare oligoclonala si chiar monoclonala a populatiilor celulare. Starea hiperproliferativa farizeaza alteratii genetice in urma carora se va selecta o singura clona maligna. Aceasta clona transformata este evidentiata prin expresia oncogenei c-myc translocate si activate. in timp ce majoritatea studiilor sugereaza un rol important al VEB in aparitia LMNH la bolnavii de SIDA, altele mai recente ii acorda un rol mai putin dominant, indicand faptul ca si alti factori, precum virusuri aditionale si / sau oncogene, pot juca un rol similar sau semnificativ in producerea LM la pacientii imunodeficienti (2).
Pe de alta parte, numai un procent redus dintre pacientii cu stari imunodeficitare dezlta un cancer (inclusiv un LM). Acest lucru ar putea fi explicat printr-o susceptibilitate genetica de a dezlta o neoplazie in anumite circumstante (actiunea unor agenti carcinogeni de origine virala, medicamentoasa, toxica etc). Ca o exemplificare poate fi amintit faptul ca bolnavii cu ataxie-telangiectazie prezinta multiple rupturi cromosomiale indeosebi dupa expunerea la iradiere; clonele de limfocite la acesti pacienti exprima frecvent asemenea rupturi in situsurile genelor pentru TCR si pentru Ig, aspect care, la bolnavii non-imunodeficienti, reprezinta un element central in patogeneza limfoproliferarilor maligne. Exista si alti factori care pot influenta susceptibilitatea genetica la aparitia unui LM in starile de imunodeficienta si anume: productia de IFN (care controleaza susceptibilitatea la infectii virale si neoplazii) si interventia MHC in reglarea raspunsului imun (incidenta mai mare a limfoproliferarilor maligne la persoanele cu prezenta HLA-DR-5 .

LMNH in sindroamele imunodeficitare congenitaleInca din 1971, mai multe studii centralizate asupra malignitatii au scos in evidenta incidenta mult sporita (un risc crescut de peste 100 de ori) a neoplaziilor la bolnavii cu variate imunodeficiente congenitale. LMNH reprezinta aproximativ jumatate din numarul cancerelor aparute in asemenea situatii (date intre 42-70%).
Cele mai multe dintre LMNH aparute in sindroamele congenitale imunodeficitare sunt LM cu celule rriari, iar localizarea primara principala o reprezinta SNC. Ele apar la persoane tinere sub varsta de 15 ani (spre deosebire de alte tumori non-limfoide), sunt de 2 ori mai frecvente la sexul masculin si survin dupa o scurta perioada de latenta de la momentul de imunodeficienta maxima. Este raportata o asociere frecventa cu VEB si alte posibile virusuri carora li se atribuie chiar rolul de factor etiologic. La cei mai multi dintre bolnavi este prezent un deficit al functiei T-supresoare, al functiei T-citolitice si al functiilor celulelor NK, adesea aceste deficite asociindu-se.
Sindroamele cu imunodeficienta primara (congenitala sau constitutionala) sunt reprezentate de: hipo-gama-globulinemia Bruton (legata de cromosomul X), deficienta de IgA, deficienta de IgM, imunodeficienta variabila progresiva combinata (sindromul limfoproliferativ "X-linked"; XLPS), ataxia-telangiectazia si sindromul Wiskott-Aldrich. Incidenta LMNH ca si unele caracteristici clinice si biologice recunosc anumite diferente intre entitatile amintite de imunodeficiente congenitale. Transtul de maduva osoasa poate reprezenta un mijloc de reconstituire a imunitatii la acesti pacienti, in vederea prevenirii in timp a unui LM.
1. Sindromul limfoproliferativ "X-linked" reprezinta o imunodeficienta progresiva combinata transmisa cu caracter recesiv si caracterizata printr-un raspuns deficitar la VEB. Deficitul imunitar este mai complex, pe langa o productie incompleta de anticorpi in alergii" class="text">anticorpi specifici VEB mai constatandu-se: un raspuns foarte slab sau absent la anticorpii impotriva antigenului nuclear viral (EBNA), lipsa activitatii limfocitelor T cu memorie specifica pentru VEB, valori anormale si raport modificat al subseturilor limfocitare CD4 si CD8, pierderea activitatii celulelor NK dupa infectia cu VEB, distrugerea postinfectioasa a epiteliului timic.
Dupa infectia cu VEB, aproximativ 30-40% dintre copin intre 5-l5 ani cu acest sindrom dezlta un LM; in restul cazurilor poate apare o mononucleoza infectioasa (adesea cu elutie cronica sau fatala), o anemie aplastica sau hipogamaglobulinemie. Majoritatea acestor LM apar "de no", in timp ce in aproximativ o treime a cazurilor bolnavii au in antecedente o mononucleoza infectioasa. Ele au frecvent determinari extraganglionare, cu afectare predominanta a regiunii ileo-cecale si a SNC; a mai fost relatata afectarea ficatului, rinichilor, timusului, amigdalelor si muschiului psoas. Histologic, aceste LM au un grad inalt de malignitate (Burkitt-like cu celule mici nediferentiate sau de tip imunoblastic) si isi au originea in Hmfocitele B. VEB este prezent (ca genom) in aproape toate cazurile. Frecvent sunt descrise modificari ale cariotipului de tipul t(8;14) sau t(8;22), uneori observandu-se o elutie de la un fenotip policlonal la unul monoclonal. Elutia acestor LMNH este nefarabila, supravietuirea medie fiind de 6-l2 luni.
2. Ataxia-telangiectazia este o afectiune autosomal-recesiva caracterizata prin ataxie cerebeloasa (tulburari de rbire, de ortostatism si de mers), telangiectazie oculo-cutanata si deficite imune severe: deficiente in imunitatea mediata celular (scaderea limfocitelor T, negativitatea testelor de hipersensibilizare cutanata si diminuarea capacitatii de transformare blastica), "rupturi" cromosomiale, defecte ale celulelor NK, raspuns deficitar de anticorpi anti-EBNA. in elutia ataxiei-telangiectaziei incidenta LMNH este de 10-l5% din cazuri. Cel mai adesea aceste LM sunt cu celule mari, iar boala este diseminata, cu afectarea ganglionilor, splinei, ficatului si maduvei osoase.
3. Sindromul Wiskott-Aldrich este o afectiune transmisa recesiv, legata de cromosomul X. Este caracterizata prin imunodeficienta, eczeme si trombocitopenie (cu debut neonatal). LM apar la 15% dintre copin cu acest sindrom, fiind, de regula, limfoame cu celule mari imunoblastice, cu originea in limfocitul B, si diseminare extraganglionara inca de la debut. in 20-30% din cazuri pot fi prezente determinari in SNC. Aceste LMNH sunt asociate cu VEB. Anomaliile imune includ un raspuns deficitar anti-EBNA si defecte ale functiei celulelor NK.

LMNH si infectia cu HIV
Recunoscute pentru prima data in 1981, cazurile de infectie cu HIV au fost in scurt timp considerate ca situatii cu risc crescut pentru dezltarea unor neoplazii, in randul carora LMNH sunt dintre cele mai importante. Se estimeaza ca unul din sase bolnavi infectati cu HIV dezlta un neoplasm , LMNH aparand la 3% dintre acesti bolnavi. Daca incidenta LMNH in populatia generala s-a dublat in ultimele 3-4 decenii, la persoanele infectate cu HIV incidenta acestor "neoplazii oportuniste" a crescut de aproximativ 100 de ori. Introducerea terapiei antiretroviraie si ameliorarea elutiei pacientilor cu SIDA a facut ca riscul aparitiei LMNH la acesti bolnavi, dupa 3 ani de elutie, sa fie de 10-25%. LMNH apar cel mai adesea in stadiile terminale ale SIDA, in momentul in care sistemul imun este cel mai puternic afectat; riscul cel mai mare de dezltare a LMNH este apreciat a fi la bolnavii cu mai putin de 100 de celule CD4/mm3.
1. Mecanismul patogenetic al limfoamelor din infectia cu HIV recunoaste participarea mai multor factori incluzand terenul cu o'pronuntata imunosupresie; proliferarea de limfocite B este urmarea infectiei cu HIV, a secretiei de citokine si a actiunii VEB.
a HIV induce o hiperplazie de limfocite B (limfadenopatie generalizata persistenta) prezenta in cazurile infectiei asimptomatice cu HIV este activata reteaua de citokine, indeosebi de IL-6, IL-l, IL-4 si TNF-a, cu efect de stimulare a limfocitelor B; IL-6 este raspunzatoare de aparitia manifestarilor sistemice (febra, transpiratii, casexie); IL-l0 (produsa direct de celulele tumorale) este moderata prin VEB, se afla in centrul retelei de citokine si stimuleaza IL-4, IL-5 si IL-6 (toate trei factori de reglare ai limfocitelor B).
VEB va produce o perturbare a cresterii limfocitelor T reglatoare si dezactivarea supravegherii limfocitelor T anti-virale; expresia proteinelor membranare latente ale unui VEB este asociata cu transformarea celulara; VEB modifica exprimarea moleculelor de adeziune leucocitara si ca atare realizarea raspunsului imun primar prin contacte intercelulare; acestea r duce la aparitia unor erori de recombinare si translocatii cromosomiale. Ulterior apar alterari genetice cu translocatii (sau/si rearanjari) ale oncogenei c-myc (in 75% din cazuri) sau ale altor oncogene (ras, bcl-6), precum si cu inactivarea unor gene supresoare tumorale (p53) care sunt responsabile de transformarea maligna a limfocitelor B. in mod cert, VEB si rearanjarea oncogenei c-myc sunt implicati in aparitia LMNH asociate cu infectia cu HIV si SIDA.
Recent, analiza moleculara a LMNH asociate infectiei cu HIV a silit existenta a 3 modele distincte, a caror semnificatie clinica nu este intrutotul clarificata :
a LMNH ale sistemului ners sunt monoclonale, imunoblastice, asociate cu VEB si fara prezenta rearanjarii oncogenei c-myc;
a LMNH "periferice'' policlonale, de regula imunoblastice, fara asocierea VEB si fara rearanjarea oncogenei c-myc;
a LMNH "periferice'' monoclonale, cu un grad variat de inalta malignitate, pot fi asociate cu VEB si prezinta tendinta de rearanjare a oncogenei c-myc.
2. Caracteristicile histologice ale limfoamelor aparute in infectia cu HIV au putut fi silite de-a lungul ultimilor 10-l5 ani. Astfel, LMNH sunt, de regula (80-90% din cazuri), limfoame de tip B de inalta malignitate, formate din celule mari imunoblastice sau din celule mici neclivate (tip Burkitt sau Burkitt-like). Mai rar (si nedefinitorii pentru SIDA) pot apare LMNH de grad intermediar sau redus de malignitate, sau chiar BH. LMNH de malignitate inalta si intermediara care apar in infectia cu HIV pot fi sistematizate in trei tipuri principale :
a limfoame polimorfe cu celule mari sau centroblastice si cu o componenta de imunoblasti;
a limfoame imunoblastice cu aspecte plasmoblastice si plasmocitice;
a limfoame cu celule mici neclivate (Burkitt sau non-Burkitt).

Imunofenotipic sunt descrise urmatoarele aspecte (1):

a LM de tip Burkitt exprima cel mai adesea antigenele CD-l0, CD-20, CD-22, CD-45;
a LM cu celule mari sunt caracterizate prin antignenele CD-l0, CD-l9, CD-20, CD-22 si CD-45;
a LM imunoblastice exprima antigenele CD-l0 si CD-38.
Aceste tipuri de limfoame B aparute la bolnavii cu infectie cu HIV sunt caracterizate de un polimorfism accentuat, cu un procent ridicat de celule mari, adesea cu nudei iuminosi si bizari. Cea mai evidenta expresie a acestui polimorfism poate fi intalnita in limfoamele anaplastice cu celule mari (CD-30+). Recent s-a propus incadrarea LM cu celule mari si a celor cu celule mari imunoblastice intr-un singur cadru, acela al LM difuze cu celule mari. Aceasta categorie ar include si LM anaplastice cu celule mari (CD-30+) de tip B.Mai rar, la bolnavii infectati cu HIV au fost descrise si LM cu celule T (LM T cutanat, LM limfoblastic, LM/leucemia asociata infectiei cu HTLV-l, LM periferice cu celule T).
Clasificarea LM asociate infectiei cu HIV are la baza sistematizarea "Working formulation" (WF) combinata cu clasificarea Kiel. Recent s-a propus o sistematizare a acestor LM care are la baza necesitatea delimitarii intre formele polimorfe blastice si cele anaplastice, precum si posibilul aspect de interpatrundere a LM CD-30+ si BH (elul nr. 3.9.1).
3. Aspecte clinice si biologice. Din punct de vedere clinic, LM dinInfectia cu HIV sunt limfoproliferari agresive. Ele debuteaza mult mai frecvent (80-90% din cazuri) in teritorii extraganglionare, ativ cu LMNH "obisnuite" (in care debutul extraganglionar este intalnit in 20-30% din cazuri). Cel mai adesea sunt afectate SNC (30-35%), tractul gastro-intestinal (25%), maduva osoasa (25%), in restul cazurilor fiind interesate alte tesuturi (cavitatea orala, muschii etc.) (2, 14). Homosexualii, consumatorii de droguri si hemofilicii prezinta cei mai crescut risc de cantractare a unei infectii cu HIV.
Sindroamele limfoproliferative la pacientii infectati cu HIV elueaza de la o proliferare oligoclonala spre o proliferare monoclonala. Dupa manifestari prodromale (febra, astenie, scadere ponderala, limfadenopatie generalizata) prezente mai multe luni, pot apare infectii oportuniste sau complicatii neoplazice (un LMNH). in stadiul prodromal, cunoscut si ca "sindrom limfadenopatie", sunt prezente adenopatii generalizate si adesea splenomegalie; in ganglioni apare o hiperplazie foliculara policlonala de limfocite B, o hiperplazie paracorticala si o dezorganizare a retelei de celule reticulare dendritice prin perturbarile subseturilor de limfocite T (in principal cresterea procentului de limfocite CD8+). Raportul CD4/CD8 este scazut sau inversat, sunt prezente limfopenia periferica si anergia cutanata. Particule ale HIV sunt evidentiate in limfocitele centrilor germinativi, ca si genomul de VEB.
Clinic si biologic se remarca anumite aspecte caracteristice (pe langa cele amintite mai sus) ale LMNH la bolnavii infectati cu HIV :
a majoritatea bolnavilor se prezinta cu boala in stadii foarte avansate, adesea in stadii terminale;
a sunt neoplasme cu o elutie deosebit de agresiva, explicata prin substratul histopatologic descris mai sus;
a terenul imunodeficient si repetatele infectii oportuniste limiteaza administrarea chemoterapiei imunosupresive;
a in majoritatea cazurilor este intalnita leucopenia, ceea ce expune bolnavul la infectii dintre cele mai severe;
a maduva osoasa prezinta modificari similare unui sindrom mielodisplazic;
a anemia si leucopenia au o importanta clinica majora, cu atat mai mult cu cat ele pot fi accentuate de anumite medicamente utilizate in tratament (zidovudin, ganciclovir, sulfamide si antibiotice) si care interfereaza cu hematopoieza;
a dominanta clinica este durata scurta de supravietuire, aparitia infectiilor oportuniste, iar biologic alterarea parametrilor imunologici si modificarea maduvei osoase ca rezultat al terapiei toxice.
4. Factorii cu valoare prognostica ai LMNH asociate infectiei cu HIV sunt reprezentati de:
a localizarea in SNC (supravietuire 2-3 luni);
a nivelul celulelor CD4 in momentul diagnosticului (sub 100/mm3);
a existenta SIDA anterior aparitiei LMNH;

a scorul Karnofsky sub 70%;

a prezenta unei atingeri extraganglionare (indeosebi in maduva osoasa);

a raspunsul terapeutic.

Recaderile in LMNH aparute la bolnavii infectati cu HIV au la origine o alta clona maligna decat cea initiala (desi aspectul histologic este identic), element care are importanta semnificativa din punct de vedere terapeutic.
Media supravietuirii in aceste LMNH este de 8 luni de zile.
5. Tratamentul LMNH la bolnavii infectati cu HIV este controversat si nu este intrutotul clar daca terapia conventionala (in special chimioterapia) este capabila sa modifice elutia naturala a acestor neoplasme. Combinatiile standard de citostatice (CHOP, proMACE/MOPP, m-BACOD si MACOP-B) nu reusesc decat in 20-30% din cazuri sa duca la obtinerea de remisiuni complete; si acestea sunt insa de scurta durata, iar recaderile in SNC foarte frecvente.
In prezent, in tratamentul LMNH din infectia cu HIV se apeleaza la asocierea chimioterapiei citostatice cu terapia antiretrovirala (dideoxyinosin, zidovudin) si profilaxia infectiilor. Strategii terapeutice actuale includ si recurgerea la terapia biologica, asa cum ar fi inhibitorii unor factori de crestere sau a citokinelor, utilizarea anticorpilor monoclonali sau a unor noi agenti antineoplazici. Toate aceste mijloace, ca si altele de perspectiva, vizeaza mentinerea unor valori normale ale subsetului CD4 de limfocite, ceea ce ar putea preveni dezltarea neoplaziei.

LMNH si transtul allogenic de organe

Neoplamele aociate transtului de organe au reprezentat grupul cel mai intens studiat de carcere asociate starilor de imunodeficienta. LMNH au fost raportate dupa toate tipurile de transte, riscul de aparitie al acestora in situatia transtului de organe si al imunosupresiei iatrogene secundare fiind de 30-50 de ori mai mare decat la restul populatiei.
Incidenta LMNH este de 2-3% in cazul transtului renal si de 5-6% in cazul transtelor cardiace (efectuate indeosebi pentru existenta unei iomiopatii idiopatice). Riscul de aparitie al unui limfom este in corelatie pozitiva cu gradul imunosupresiei produse. Utilizarea ciclosporinei-A, a anticorpilor monoclonali pentru depletia limfocitului T, mai ales in situatia unor transte multiple, r avea ca rezultat un risc crescut de aparitie a limfoproliferarilor maligne in perioada posttranst. LMNH au fost descrise ca aparand la un interval mediu de 36 de luni dupa efectuarea transtului.
Ciclosporina-A inhiba direct productia de limfokine prin blocarea functiilor limfocitului T-helper (necesare unei activari a limfocitului B), prin generarea de limfocite T citolitice, cu expansiunea ulterioara a subpopulatiilor de limfocite T-helper / inductoare. in acelasi timp are loc o expansiune selectiva de limfocite T-supresoare ce joaca un important rol in toleranta fata de alogrefa (2,13). Ciclosporina-A creste expresia genei pentru IL-6 cu o crestere accentuata a productiei acestei citokine, ceea ce va stimula proliferarea de limfocite B. Valorile medii ale Ciclosporinei-A in primele trei luni dupa transt si pe perioada existentei supresiei limfocitului T reprezinta elementele predictoare cele mai importante pentru aparitia unui LM. Reducerea sau inlaturarea terapiei imunosupresive a dus la regresia spontana a LMNH aparute in aproape jumatate din cazuri . Se recomanda mentinerea unei concentratii de 250-l000 ng/ml de Ciclosporina-A.
LMNH aparute posttranst sunt asociate de regula si unei infectii severe cu VEB; nu a fost descrisa exprimarea anormala a oncogenei c-myc.
LM aparute posttranst cuprind trei grupe de afectiuni limfoproliferative :
a hiperplazia limfocitara B difuza polimorfa, asociata cu un fenotip policlonal, un sindrom clinic cu prezenta marcanta a manifestarilor sistemice B (subfebrilitati, scadere ponderala, astenie marcata) si un lou hisologic polimorf (plasmocite, limfocite mici clivate, limfocite mari tipice).
a LM difuz cu celule B, polimorf, cu imunoblasti atipici, celule mici clivate si necroza extensiva; este de fapt un LM difuz mixt care poate afecta allogrefa in 20% din cazuri, tractul gastro-intestinal in 25% din cazuri si SNC in 15% din cazuri. Tumorile policlonale au fost descrise in 36% din cazuri, cu limfoame monoclonale in 30% din cazuri.
a LM imunoblastic monomorf cu celule mari, care fenotipic poate fi policlonal sau monoclonal; in majoritatea cazurilor are determinari extraganglionare (cu afectarea SNC in 70-80% din cazuri).
De remarcat ca toate LM aparute post-transt si care sunt formate din celule mari ("large cell"), elueaza cu determinari extraganglionare afectand indeosebi sistemul ners, plamanii si tesuturile organismului primitor (gazda); a fost relatat (Grossett, 1979) si cazul unui sarcom imunoblastic cu origine in celulele donatorului (in urma unui transt de maduva osoasa).
Tratamentul LMNH post-transt, cu utilizarea inclusiv a procedurilor de terapie intensiva, nu reuseste stoparea elutiei limfoproliferarii maligne. Prognosticul este nefarabil.

LMNH in elutia bolilor autoimune LM au fost descrise cu o frecventa crescuta in variatele tipuri de boli autoimune, in primul rand In elutia colagenozelor, cel mai adesea in LES si in poliartrita reumatoida. O incidenta crescuta si semnificativa a acestor limfoproliferari maligne este intalnita si in sindromul Sjdgren, tiroidita cronica autoimuna, purpura trombocitopenica idiopatica (PTI). Asocierea LM cu sindromul Sjdgren reprezinta un element interesant deoarece acest sindrom este caracterizat printr-un spectru dinamic al perturbarilor limfoproliferative mergand de la hiperplazie limfoida policlonala pana la LM cu limfocite B monoclonale caracteristice. Adesea aceste limfoame apar la pacientii care au folosit timp indelungat ciclofosfamida. in bolile autoimune in care este folosita medicatia imunosupresiva (azathioprina, ciclofosfamida, clorambucil) riscul aparitiei LM este de 10-l5 ori mai mare decat cel intalnit in restul populatiei.
Modificarile sistemului imun in cadrul bolilor de colagen sunt prezente in toate cazurile, constituind de fapt si un element patogenetic al acestora (10,17,19,25). Aceste tulburari sunt accentuate de tratamentul cortizonic sau imunosupresiv aplicat, care contribuie la scaderea capacitatii de aparare a organismului.
LM care se dezlta la bolnavii cu boli autoimune sunt originare din limfocitul B si sunt formate din celule mari sau sunt de tip imunoblastic. Aceste limfoproliferari apar dupa mai multi ani de elutie (6-l0 ani) si tratament al bolilor cu caracter autoimun si au punctul de plecare, de regula, in ganglionii limfatici periferici. in momentul diagnosticului, LM este, cel mai adesea, diseminat fiind afectate (pe langa ganglioni) si alte organe, precum ficatul, splina, maduva osoasa si plamanii. Afectarea SNC (desi posibila) nu este frecventa. Adesea insa, debuteaza in splina sau in alte tesuturi extraganglionare punand serioase probleme de diagnostic diferential. Doar foarte rar poate fi constatata o asociere a acestor LMNH cu o infectie cu VEB.
Datele din literatura arata ca in elutia bolilor autoimune apar frecvent LM, gamapatii monoclonale si leziuni-,pseudolimfomatoase. Aparitia acestora este rezultatul complexelor perturbari im unitare din majoritatea bolilor autoimune (indeosebi a colagenozelor): de la restrangerea hiperactivitatii functiilor limfocitelor B si modificari reversibile ale limfocitelor T imunoregulatoare pana la aparitia unei hiperactivitati a limfocitelor T cu functii de reglare a raspunsului imun. Aceste modificari imunologice reprezinta de fapt elementul de legatura intre colagenoze si dezltarea unor LM. Elementul esential il reprezinta, ca atare, dezechilibrul intre activitatea depresata a limfocitului T si accentuarea functiilor limfocitelor B. Sunt intalnite mai putine limfocite T supresoare la pacientii cu boli autoimune, ca atare controlul asupra producerii de autoanticorpi este deficitar, ceea ce constituie o predispozitie pentru aparitia unor LM (ca urmare a incapacitatii de suprimare a cresterii celulare).
Polichimioterapia sistemica reprezinta mijlocul terapeutic la care se recurge in tratamentul acestor LM, dar supravietuirea nu este de lunga durata. in cazurile cu debut splenic, splenectomia prezinta un interes diagnostic, terapeutic si contribuie (prin inlaturarea masei tumorale), alaturi de radioterapia locala si polichimioterapie, la obtinerea unor rezultate terapeutice incurajatoare.

LMNH secundare terapiei citostatice anticanceroase

La bolnavii cu afectiuni canceroase si care sunt supusi radioterapie'! si chimioterapiei citostatice se constata o incidenta crescuta a neoplaziilor secundare. Cu toate ca exista o tendinta ("diateza" canceroasa) de a dezlta un alt cancer de catre bolnavii la care a fost odata diagnosticata o anumita neoplazie, contributia mijloacelor terapeutice amintite la cresterea incidentei celei de a doua neoplazii este evidenta. Cele mai multe observatii au fost culese de la bolnavii cu BH, la care cele mai frecvente neoplazii secundare sunt reprezentate de LA non-limfoblastica, LMNH si de carcinoamele cii urinare. Incidenta LMNH in BH este similara celei a LA, fiind diagnosticate in medie la 3,5-4 ani de zile de la debutul tratamentului specific. Riscul de dezltare a unui LMNH este de 15-20% la un interval de 10 ani de la debutul BH. Acest risc este mai crescut la pacientii care au fost supusi atat polichimioterapiei cat si radioterapiei, dar LMNH pot apare si in situatiile in care bolnavii au fost supusi doar uneia din aceste proceduri terapeutice. Dintre schemele terapeutice aplicate, regimul MOPP (nitrogen mustard + vincristin + procarbazin + prednison) este raspunzator in mai mare masura de aparitia unui LMNH in atie cu regimul ABVD (adriamicina + bleomicina + vinblastin + dacarbazin); se atribuie, in acest sens, un rol carcinogen mai important nitrogenului mustard (ca agent alchilant) si procarbazinei.In privinta mecanismului prin care aceste mijloace terapeutice duc la aparitia celei de a doua neoplazii (LMNH) sunt luate in consideratie efectul potenpal carcinogenetic al agentilor terapeutici utilizati si starea de imunosupresie pe care acestia o pot produce sau accentua. Starea de imunodeficienta prezenta de la inceput in BH (ca de altfel in majoritatea cancerelor) persista pe intreaga elutie a acestei boli si poate fariza aparitia altei limfoproliferari maligne, indeosebi a unui LMNH.
Majoritatea LMNH aparute ca o a doua neoplazie sunt diseminate, de regula fiind interesate, pe langa ganglionii limfatici, alte tesuturi si organe precum stomacul, intestinul, rinichii, ficatul sau spatiul retroperitoneal, mai rar SNC.
Histopatologic este rba, in majoritatea cazurilor, despre LMNH difuze formate din celule mari, cu punct de plecare fie din limfocitul B, fie din limfocitul T; proliferarea neoplazica a limfocitului T nu este insa caracteristica LMNH asociate starilor de imunodeficienta (congenitale, castigate, iatrogene), desi ea a fost constatata intr-un procent important al cazurilor de BH la care apare un LMNH secundar.

Limfomul Burkitt endemic
Mult timp limfomul Burkitt a fost etichetat ca un LMNH cu celule B de aspect morfologic unic si inainte de a fi asociat cu starile de imunodeficienta era impartit intr-o forma endemica si o forma sporadica. Limfomul Burkitt endemic afecteaza copin si adultii tineri din Africa si Noua Guinee fiind asociat cu infectia cu VEB. Limfomul Burkitt sporadic, desi similar din punct de vedere morfologic, nu are o distributie geografica, nu este asociat cu o afectiune virala si nu are o etiologie bine clarificata.
Limfomul Burkitt endemic este descris in zonele in care malaria este endemica si multiple aspecte ale acestei limfoproliferari demonstreaza existenta unui deficit imun secundar infectiei cu P. falciparum. Este constatata astfel o scadere a limfocitelor CD4 cu scaderea raportului CD4/CD8 (fapt similar cu cel intalnit in perioada accesului de malarie). Totodata infecpa cu VEB este dovedita prin demonstrarea prezentei genomului VEB in interiorul celulelor proliferante in toate cazurile. Se considera ca infectia malarica este raspunzatoare de aparitia unei stari de imunodeficienta, ceea ce va permite iimfoproliferarea de celule B infestate cu VEB si aparitia unui LM cu celule mici neclivate.
Acest limfom este o tumoare monoclonala, cu translocatii cromosomiale caracteristice, inclusiv t(8;14), t(8;22) si t(8;2), toate afectand genele pentru lanturi grele sau usoare de Ig, precum si oncogena myc de pe cromosomul 8 (de fapt in toate cazurile a fost descrisa o perturbare a oncogenei c-myc). Aceste modificari genetice r contribui la selectarea unei clone maligne proliferante specifice limfomului Burkitt endemic.
Limfomul Burkitt endemic elueaza clinic cu determinari frecvente extraganglionare in maxilar, regiunea ileocecala, ovare sau alte tesuturi. Afectarea SNC se produce relativ rar (2-3% din cazuri). Prognosticul depinde de extensia bolii. Ciclofosfamida administrata in doze mari poate duce la obtinerea unor rezultate farabile.