LMNH prezinta o importanta dirsitate atat din punct de dere histologic, cat si ca manifestari clinice sau ca prognostic. Acest fapt intretine frecnt o anumita confuzie in evaluarea prognosticului pentru un anumit pacient si ca atare si in adoptarea unei atitudini terapeutice corespunzatoare (2). Au fost siliti mai multi parametri clinici si biologici care sa permita evaluarea agresivitatii LMNH, conduita terapeutica fiind in functie de aceasta.
Identificarea pacientilor cu LMNH avind un risc crescut sau redus de agresivitate prezinta importanta prin prisma implicatiilor terapeutice si a interpretarii rezultatelor dirselor combinatii de citostatice aplicate. in timp ce pentru bolnavii cu risc crescut, care nu raspund suficient la polichimioterapie, pot fi utilizate alte combinatii experimentale, la pacientii cu risc scazut (si responsivi la terapia standard) utilizarea acestor regimuri nu ar face decat sa creasca toxicitatea.
Factorii cu valoare prognostica in LMNH pot fi grupati in:
1. factori clinici (varsta, manifestari sistemice, status de performanta);
2. aspectul histopatologic;
3. factori legati de stadiul bolii si de masa tumorala (numarul de determinari ganglionare si extraganglionare, masa tumorala voluminoasa, localizarea primara);
4. modificari biologice cu valoare prognostica (LDH, p2-MG, albumine serice, citokine);
5. factori legati de tratament (doze si regimuri terapeutice, intervalul de obtinere a remisiunii complete si durata acesteia);
6. factori celulari si moleculari (rata proliferarii celulare, fenotipul celular, expresia moleculelor de adeziune, anomalii ale cariotipului);

7. indexul prognostic.

Factori clinici cu valoare prognostica

Factorii clinici cu valoare prognostica in LMNH pot fi in legatura cu bolnavul sau cu relatia dintre acesta si procesul malign limfoproliferativ.
1. Varsta bolnavului in momentul diagnosticului este apreciata a fi un factor prognostic important; cu cat acesta este mai in varsta, cu atat evolutia LM pare a fi mai agresiva si prognosticul mai rezervat (fara o influenta semnificativa din partea altor factori de prognostic, cum ar fi tipul de tratament utilizat). Delimitarea intre cazurile de LMNH cu prognostic mai favorabil sau mai rezervat este facuta in jurul varstei de 60 de ani (ca parametru statistic). Bolnavii mai in varsta sunt tratati, de regula, cu doze mai reduse de citostatice, ceea ce ar putea explica si unele rezultate mai putin favorabile obtinute la acestia; la pacientii in varsta de sub 60 de ani se recurge la tratamente intensi, uneori chiar cu autogrefare de celule stern hematopoetice. Recurgerea la regimuri mai intensi de polichimioterapie si la bolnavii in varsta nu a dus la obtinerea de rezultate mai bune (rata remisiunilor complete ramanand in toate cazurile mai scazuta). Explicatia poate consta intr-o afectare a tolerantei ia chimioterapia agresiva la acesti pacienti , pe fondul unor posibile deficite imunitare accentuate odata cu inaintarea in varsta si a asocierii altor afectiuni intercurente (2, 4, 9).
2. Prezenta simptomelor generale B (febra, transpiratii profuze, scadere ponderala cu mai mult de 10% din greutate) reflecta o alterare a relatiei intre bolnav si boala (LMNH) si se constituie in factor influentand evolutia si supravietuirea acestor pacienti. Ele tradeaza, cel mai adesea, un stadiu avansat de boala sau un aspect evolutiv mai agresiv (tipuri de malignitate crescuta), elemente care sunt, la randul lor, alti factori cu valoare prognostica.
3. Alterarea starii generale poate fi apreciata prin indicele statusului de performanta si se asociaza cu un prognostic nefavorabil. Indicele de activitate poate fi apreciat dupa criteriile OMS sau Karnovski; o valoare de 2 sau mai mare a acestuia se coreleaza cu un raspuns terapeutic mai slab si cu o supravietuire mai redusa.

Aspectul histopatologic

Aspectul histologic al LMNH reprezinta, alaturi de precocitatea instituirii tratamentului, unul dintre principalii factori de prognostic. Ca regula generala, formele de malignitate crescuta si cele cu un aspect difuz al limfoproliferarii se coreleaza cu un prognostic mai nefavorabil decat cel al formelor nodulare si cu
. malignitate mai scazuta. Daca in LMKlH de inalta malignitate supravietuirea medie este 1-2 ani, in cele de malignitate redusa aceasta poate fi de 5-8 ani de zile. Trebuie luate in considerare unele aspecte specifice principalelor tipuri histopatologice ale LMNH, cu importanta in alegerea terapiei adecvate si
: prospectarea duratei de supravietuire a bolii.
1. LMNH de inalta malignitate au un prognostic rezervat. Limfoamele limfoblastice. adesea cu limfocite T, au o evolutie agresiva si
un prognostic asemanator LA limfoblastice . Pacientii (de regula, copii si barbati tineri sub 30 de ani) prezinta, inca din momentul diagnosticului, adenopatii mediastinale si fenomene compresi cu tulburari respiratorii, iar raspunsul la tratamentul aplicat este nesatisfacator, supravietuirea fiind de scurta durata.
Limfoamele Burkitt apar indeosebi la copii si adultii tineri si la persoanele cu imunodepresie (infectii cu HIV, grefe), prognosticul fiind in relatie cu stadiul bolii. La bolnavii cu imunosupresie, prognosticul depinde de gradul imunosupresiei si de 1 prezenta infectiilor oportuniste.
Limfoamele cu celule mari sunt limfoame cu celule B sau T, uneori localizate, frecnt diseminate si localizate initial ganglionar sau visceral. Dintre acestea, LM periferice cu celule T se caracterizeaza printr-o tendinta crescuta la recadere, fiind de fapt LM agresi ce necesita chimioterapie adecvata.
2. LMNH de malignitate scazuta cuprind limfoamele foliculare si o parte [din limfoamele difuze cu celule mici.
LM foliculare sunt cu celule B, se dezvolta in ganglioni sau maduva osoasa si pot evolua frecnt inspre un limfom cu celule mari. Prognosticul lor este in functie de aceasta transformare care caracterizeaza un prognostic mai ser. Unii autori (2) apreciaza ca unul dintre principalii factori prognostici este reprezentat de procentul de celule aflate in faza S a ciclului celular. Bolnavii cu limfoame foliculare cu celule mici clivate supravietuiesc mai mult decat cei cu celule mari clivate, ambele subtipuri avand o supravietuire superioara limfoamelor cu celule mici si celor cu celule mari dar neclivate.
LM difuze cuprind formele cu limfocite mici cu sau fara componenta plasmocitoida, limfoamele pronite din celulele mantalei, limfomul MALT si alte tipuri mai putin frecnte. Cu exceptia limfoamelor MALT, aceste limfoame sunt adesea diseminate, cu invadare medulara si sanguina. Desi prezinta un lou initial putin agresiv, ele nu raspund adecvat la tratamentul aplicat; au o supravietuire redusa (mai ales cele pronite din celulele mantalei) in atie cu formele foliculare.
3. Schimbarea tipului histopatologic pe parcursul evolutiei LM reprezinta, de fapt, o progresie a gradului de malignitate, ceea ce se traduce printr-un prognostic nefavorabil. Aceasta transformare poate apare ca un element al evolutiei naturale a limfoproliferarii initiale sau poate fi urmarea tratamentului citostatic aplicat (proliferarea unei clone celulare mai agresi) si este cunoscuta sub denumirea de sindrom Richter . Cel mai adesea schimbarea tipului histopatologic se face de la un LM nodular sau bine diferentiat inspre un LM difuz cu celule mari (frecnt imunoblastic) si se caracterizeaza printr-o supravietuire redusa (in medie 10-l2 luni).

Stadiul bolii si masa tumorala ca factori cu valoare prognostica
1. Stadiul clinic al LMNH este unul dintre factorii cu cea mai mare valoare prognostica, influentand direct durata supravietuirii bolnavilor. Daca in stadiile I si II supravietuirea la 5 ani inregistreaza, in general, o rata de peste 50%, in stadiile III si IV aceasta nu depaseste 15-20% din cazuri. Procentul este influentat si de alti factori, in primul rand de tipul histopatologic al LMNH si de conduita terapeutica adoptata.
2. Volumul celei mai mari adenopatii este un factor de prognostic indeosebi in cazurile evoluand cu masa tumorala voluminoasa ("bulky") si el poate fi apreciat inca de la diagnosticarea bolii. Asa dupa cum s-a aratat si la BH, cazurile cu determinari ganglionare avand un diametru mai mare de 7-l0 cm au o supravietuire semnificativ mai redusa decat cele evoluand cu adenopatii mai putin voluminoase; in LMNH acest lucru este dodit in toate studiile efectuate, atit in cazurile cu aspect histologic folicular cat si in cele cu aspect" histologic difuz. Se apreciaza ca evolutia acestor bolnavi este nefavorabila chiar si atunci cand sunt utilizate regimuri terapeutice combinate (chimioterapie + radioterapie), iar prognosticul este independent de aspectul histopatologic si de varsta bolnavilor in cauza (2, 5, 11).
3. Numarul de localizari ganglionare sau extraganglionare influenteaza intr-o masura semnificativa prognosticul LMNH. Numarul de arii ganglionare afectate este, de fapt, in stransa corelatie cu stadiul bolii, factor care influenteaza puternic evolutia si prognosticul acestor afectiuni. Pentru determinarea corecta a localizarilor ganglionare de boala este necesar a se recurge la mijloacele de stadializare (amintite in modulul respectiv); in urma aplicarii acestora, un important numar de cazuri, care initial pareau incadrate in stadiul I de boala, vor fi incadrate in stadii mai avansate, cel mai adesea in stadiul III.
Localizarile extraganglionare ale LMNH reprezinta un factor cert de prognostic nefavorabil, deoarece majoritatea acestor bolnavi au determinari atat medulare, cat si in alte tesuturi si organe de importanta vitala (ficat, plaman, SNC). Insuficienta medulara si alterarea sera a functiilor hepatice reprezinta manifestari deosebit de sere, intunecand prognosticul si reducand drastic durata de supravietuire, indiferent de tipul histopatologic de limfom si de tratamentul aplicat.
4. Localizarea primara a LMNH influenteaza prognosticul acestora in relatie stransa cu regiunea, tesutul sau organul afectat. Evolutia si prognosticul limfoamelor primare gastro-intestinale, mediastinale, osoase, pulmonare, tiroidiene, testiculare, ale SNC si altele sunt prezentate in submodulele rezervate tratarii acestor tipuri de limfoproliferari. Pentru limfoamele cu determinari extraganglionare aflate in stadiul IE prognosticul este mai favorabil decat pentru limfoamele din stadiul IIE; acest fapt este valabil in primul rand pentru limfoamele care afecteaza inelul Waldeyer, glanda tiroida, orbita sau alte zone din regiunea gatului si capului . Evolutia si prognosticul sunt mai sere, in oricare localizare primara a LM, la persoanele tinere si in formele histologice cu aspect nodular.

Modificari biologice cu valoare prognostica

1. Valorile crescute ale LDH serice se asociaza cu un prognostic nefavorabil, indeosebi in LMNH cu grad intermediar sau crescut de malignitate. A fost dodita si o rata mai redusa a remisiunilor complete la cazurile evoluand cu valori ale LDH serice peste nilul normal al acesteia; nu exista insa diferente semnificati in privinta duratei de supravietuire intre cazurile cu valori crescute ale LDH serice si cele in care LDH serica are valori normale, supravietuirea fiind influentata intr-o masura importanta si de alti factori. Monitorizarea valorilor LDH serice are importanta si in aprecierea evolutiei LMNH, a eficientei terapeutice (obtinerea remisiunii complete), precum si a depistarii sau diagnosticarii bolii reziduale. Alaturi de alti parametri (fibrinogen, VSE, fosfataza alcalina serica), LDH se constituie intr-un test de apreciere a activitatii LM. Valorile LDH inregistreaza modificari semnificati si in cazul LM care in evolutie isi modifica aspectul histologic (progresia histologica a acestora).
2. Aprecierea f}2-MG ofera indicii prognostice importante, fiind, de fapt, un parametru caruia i se confera o valoare aparte in sistemul modern de clasificare serologica a LMNH agresi. Valori mai crescute de 3 mg/l se coreleaza cu o masa tumorala voluminoasa, atat in cazurile localizate cat si in cele diseminate, precum Si cu o supravietuire semnificativ mai redusa (prognostic nefavorabil). p2-MG serica inregistreaza mult mai frecnt valori crescute peste nilul sau maxim in cazurile de LMNH cu determinari in SNC, ativ cu cazurile in care aceste determinari sunt absente; acest lucru poate conferi p2-MG serice valoarea de marker al afectarii SNC la pacientii cu LMNH.
3. Nilul albuminelor serice la valori mai mici de 3,5 g/100 ml se coreleaza cu un prognostic nefavorabil. El traduce existenta unei boli diseminate, afectarea functiilor hepatice si a starii generale de nutritie, elemente care influenteaza nefavorabil evolutia si supravietuirea bolnavilor cu LMNH.
4. Modificarile citokinelor serice sunt apreciate, in ultimii ani, ca factori de prognostic al LMNH. Anumite citokine secretate de celulele limfomatoase si de limfocitele normale sunt responsabile de sindromul inflamator biologic si pot juca un rol direct in evolutivitatea LMNH si in prognosticul acestora. Astfel de citokine sunt IL-6, IL-l0 si factorul de necroza tumorala (TNF).

Factori legati de tratamentIn aprecierea prognosticului LMNH este important a cunoaste si unii dintre parametrii legati de tratamentul acestor afectiuni, indeosebi cei legati de sensibilitatea la chimioterapie si de reactivitatea fiecarui bolnav.
1. Timpul necesar pentru obtinerea remisiunii complete este unul dintre cei mai importanti factori cu valoare prognostica. Se apreciaza ca obtinerea unui raspuns superior ratei de 50% dupa aplicarea primei cure de polichimioterapie se coreleaza cu o evolutie favorabila si un prognostic bun (dupa o singura cura nu se obtine, de regula, in nici un caz, o remisiune completa). Pe studii efectuate pe serii mari de pacienti cu LMNH agresi, s-a constatat ca 80% dintre bolnavii care au necesitat cel mult 3 cicluri de polichimioterapie pentru obtinerea remisiunii complete nu mai prezinta nici o manifestare de boala, dupa 2 ani de zile, pe cind cei la care remisiunea completa a fost instalata dupa administrarea a mai mult de 5 asemenea cicluri, cunosc doar in 40% din cazuri o evolutie fara reaparitia bolii dupa acelasi interval de timp. Se considera, astfel, ca un raspuns favorabil rapid instalat pledeaza pentru o evolutie favorabila in cazul LMNH (9).
Pentru aprecierea cat mai corecta a remisiunii complete si a bolii reziduale este necesara recurgerea la utilizarea instigatiilor imagistice cu gallium-67 citrat, care vor putea diferentia boala reziduala de imaginea unui tesut fibrozat (evidentiata prin tomografie computerizata sau rezonanta magnetica). Bolnavii cu lipsa evidentierii bolii prin studiul cu Ga-67 dupa aplicarea a 2 cicluri de polichimioterapie au un prognostic favorabil, cu remisiuni complete prelungite.
2. Dozele si regimurile de polichimioterapie influenteaza, la randul lor, timpul necesar pentru obtinerea remisiunii complete ca si durata acesteia. Orice factor care diminua intensitatea dozelor de citostatice (prelungirea intervalului dintre cicluri, reducerea dozelor) va duce la o scadere a sanselor de obtinere a remisiunii complete si a posibilei "vindecari", mai ales in cazul LM cu evolutie agresiva. Au fost constatate astfel diferente semnificati in rata de supravietuire a pacientilor in varsta cu LMNH care au fost tratati cu doze reduse de citostatice, in atie cu astfel de pacienti carora li s-au aplicat doze mari ("full-dose") in cadrul terapiei de inductie a remisiunii. La bolnavii tratati cu regimuri de tipul CHOP, LNH-84, M-BACOD sau MACOP-B in care dozele de ciclofosfamida au fost reduse (9), procentul de remisiuni complete a fost mai scazut, iar rata recaderilor de boala mai crescuta, ativ cu alti bolnavi la care nu s-au redus aceste doze. De aceea, se apreciaza ca exista doze minime de citostatice necesare pentru obtinerea de rezultate optime in LMNH (indeosebi in formele agresi) si ca la anumiti bolnavi este necesara o crestere a dozelor celor mai acti citostatice pentru a trata boala. Modificarea schemei de administrare, din forma bolus in cea in perfuzie, reduce dezvoltarea rezistentei la anumiti agenti citostatici utilizati si ca atare scurteaza timpul necesar obtinerii remisiunilor complete, creste rata acestora si contribuie la ameliorarea prognosticului, cu prelungirea supravietuirii.

Factori celulari si moleculari
O serie de factori celulari si moleculari au importanta prognostica. Trebuie amintite, pe scurt, urmatoarele aspecte:
1. Fenotipul celulelor proliferante. Majoritatea LMNH (80%) au un fenotip de limfocit B, fenotipul T fiind constatat in 20% din cazuri. in ultimii ani au fost raportate date evidentiind o evolutie mai sera a LMNH cu fenotip celular T, cu recaderi mult mai frecnte in urma obtinerii remisiunii complete, in atie
1 cu LMNH pronind prin proliferarea limfocitului cu fenotip B . Este dodita, de asemenea, obtinerea unor raspunsuri terapeutice favorabile intr-un procentaj semnificativ mai crescut in LM agresi cu limfocite B decat in cele cu limfocite T.
2. Rata proliferarii celulare influenteaza evolutia si agresivitatea unor LMNH, erijandu-se intr-un factor de prognostic al acestora. Proliferarea celulara tumorala a fost studiata prin studiul citometric al ADN precum si prin utilizarea anticorpilor monoclonali pentru antigenul de proliferare nucleara Ki-67 (9); procentul de celule Ki-67+ este strans corelat cu durata de supravietuire, aceasta fiind semnificativ mai redusa in cazurile in care procentul acestor celule este mai mare de 60% (independent de alti factori de prognostic precum varsta, stadiul bolii, tratamentul sau rata de remisiuni complete).
3. Anomaliile cromozomiale sunt frecnte intalnite in LMNH, mai ales in formele agresi ale acestora. Se considera ca progresia tumorala este in stransa legatura cu expresia aberanta a unor gene specifice care regleaza atat moartea celulara (bcl-2) cat si cresterea celulara (myc). Exprimarea excesiva a bcl-2 reduce, de asemenea, sensibilitatea la chimioterapie. Gena bcl-6 controleaza diferentierea limfocitelor B, iar modificarile ei pot aa semnificatie prognostica in formele agresi ale LMNH (9).
StudHndu-se corelarea anomaliilor cromozomiale cu rata si durata remisiunilor complete si cu supravietuirea bolnavilor cu LMNH se constata ca prezenta metafazelor normale in celulele tumorale se asociaza cu o rata mai crescuta a remisiunilor complete si cu o supravietuire mai prelungita. Modificarile cromozomiale ale cromozomului 17 se coreleaza cu o supravietuire mai redusa, iar cele ale bratului scurt al cromozomului 2 cu o supravietuire mai prelungita (in atie cu LMNH evoluand fara aceste anomalii cromozomiale) (7). Aceste constatari sunt valabile indeosebi pentru LM difuze cu celule mari si pentru celeImunoblastice.
4. Expresia moleculelor de adeziune. Legarea limfocitelor de endoteliul nular si extravazarea lor in teritoriul ganglionar se face cu ajutorul unui receptor specific al acestora (LHR-"lymphocyte homing receptor"); un alt antigen limfocitar (CD 11 a/18) este implicat in adeziunea si migrarea acestora. Aceste molecule de adeziune, precum si cea reprezentata de antigenul CD 44, au un rol cu valoare prognostica in LMNH. Aceste molecule de adeziune sunt responsabile de diseminarea limfoamelor agresi. Limfoamele agresi LHR-negati disemineaza mult mai rar si intr-un ritm mai lent decat cele LHR-poziti. Absenta antigenului CD 11 a/18 este corelata cu o supravietuire mai redusa a acestor limfoame; majoritatea bolnavilor cu valori crescute ale antigenului CD 44 se prezinta in momentul diagnosticului intr-un stadiu avansat de boala, adesea cu determinari extraganglionare si cu o supravietuire mai redusa (9).

Indexul prognostic

Dupa cum reiese din cele prezentate in submodulele anterioare, evolutia si supravietuirea LMNH este influentata de un numar relativ mare de factori cu valoare prognostica; importanta globala a acestora precum si a fiecaruia in parte au fost apreciate in limite largi in studiile clinice si prognostice efectuate de dirse grupuri de studiu. Acest lucru a dus la necesitatea silirii unor indexe prognostice care sa aprecieze evolutia LMNH si sa ofere indicii pertinente pentru adoptarea unor masuri terapeutice adaptate agresivitatii bolii.
1. Indexul prognostic LNH-84 (prezentat in elul nr. 3.13.1.) se bazeaza pe volumul masei tumorale, numarul de localizari extraganglionare, stadiul bolii si nilul seric al LDH. Este un index simplu, intocmit pomindu-se de la rezultatele obtinute la bolnavii cu LMNH tratati cu protocolul terapeutic LNH-84 (a se dea la modulul referitor la tratamentul LMNH) si care imparte acesti pacienti, pe baza parametrilor amintiti, in 3 categorii diferite din punct de dere al prognosticului (4).
2. Indexul international, silit si aplicat in ultimii ani, este rezultatul activitatii mai multor grupuri de cooperare intrunite in 1993 si care au analizat manifestarile clinice preterapeutice predicti pentru aprecierea supravietuirii la bolnavi cu LMNH tratati, intre 1982-l987, cu combinatii chimioterapeutice continand antracicline (doxorubicin). Acest index este bazat pe varsta bolnavilor (mai mare sau mai mica de 60 de ani) si pe alti parametri initiali precum: valorile LDH serice, stadiul bolii si numarul de localizari extraganglionare si statusul de performanta (2,9,10). Pe baza acestor factori (prezentati in elul nr. 3.13.2.) a fost elaborat un model care identifica grupele de bolnavi cu risc diferit (scazut, intermediar si crescut) in privinta decesului sau a supravietuirii la 5 ani de zile.
Factorul care are valoare prognostica independenta este reprezentat de numarul de localizari extraganglionare ale bolii. Stadiul bolii, valorile serice ale LDH si varsta se coreleaza strans cu durata remisiunilor complete. Riscul crescut al recaderilor de boala este asociat, de asemenea, cu o durata mai mare de timp necesara pentru obtinerea remisiunii complete initiale. Aprecierea unui risc crescut al cazurilor cu LMNH, prin studiul unor aspecte clinice preterapeutice, are importanta in situatiile care necesita aplicarea unor terapii intensi de consolidare (transt de celule stern periferice sau de maduva osoasa autologa). Indexul international poate fi aplicat atat formelor agresi de LMNH cat si celor cu malignitate redusa.