LMNH reprezinta aproximativ 10% din totalitatea cancerelor care apar la copii, cu o incidenta de 1 la 40.000 de persoane. Majoritatea acestor cazuri nu au in antecedente conditii favorizante; boala recunoaste totusi o incidenta mai crescuta la pacientii cu deficite imune congenitale sau dobandite. Infectia cu VEB poate fi dodita in multe cazuri, indeosebi in cazul limfomului Burkitt endemic (african) in care genomul VEB este prezent in nucleul tuturor celulelor tumorale; si in 15-20% din celelalte LM constatate in alte zone geografice poate fi dodita aceasta infestare cu VEB. LMNH apar de 3 ori mai frecnt la baieti decat la fete; ele sunt rare sub varsta de 2 ani, cele mai multe cazuri aparand la o varsta medie de 7 ani (5).
LMNH ale copilului se deosebesc de cele aparute la adult prin cateva aspecte particulare:
a dirsitatea LMNH care apar la copii este mult mai mica in atie cu spectrul larg al acestor limfoproliferari intalnit la adulti; aspectul lor histoiogic este aproape intotdeauna difuz si prezinta un grad de malignitate crescut;
a clinic, LMNH ale copilului debuteaza foarte frecnt extraganglionar, in momentul diagnosticului peste 75% din cazuri avand boala diseminata;
a sunt caracterizate printr-o evolutie agresiva, cu o crestere tumorala rapida si o diseminare precoce la distanta, in mod particular in maduva osoasa si in SNC.
a cunosc un raspuns favorabil la tratamentul citostatic intensiv, in multe cazuri remisiunile prelungite conferind un aspect de vindecare aparenta a bolii.
Aspecte histologice, imunologice si genetice
Din punct de dere histoiogic LMNH care apar la copii sunt intotdeauna limfoame de inalta malignitate si se caracterizeaza printr-un aspect difuz al limfoproliferarii. in majoritatea cazurilor pot fi constatate urmatoarele tipuri ahistologice majore (8):
a limfom cu celule mici neclivate (in aproximativ 60% din cazuri);

a limfom limfoblastic (in 30% din cazuri);

a limfom cu celule mari (imunoblastic, centroblastic) sau limfom anaplastic cu celule mari CD30+.
LM foliculare si cele limfocite cu celule mici, frecnte la adulti, sunt extrem de rare la copii, ele aparand doar in 1-2% din totalul LMNH (9).
1. in LM limfoblastic celulele prezinta un indice mitotic crescut si un fenotip imatur. Singura lor caracteristica este prezenta TdT in limfoblasti. Histoiogic Pot fi constatate 3 subtipuri: cu celule convolute, cu celule noncbnvolute si cu celule mari. Primele doua subtipuri afecteaza preferential mediastinul si ganglionii pertiferici, pe cand varianta cu celule limfoblastice uneori este insotita de afectare abdominala. LM limfoblastice cunosc o proliferare de celule T cu un grad de maturitate usor mai elevat decat in LA limfoblastica, un numar redus de limfoblasti posedand fie markeri de limfocit B, fie markeri "non-T non-B" (CALLA+). Studii genetice dodesc existenta unor translocatii cromosomiale pe cromosomul 14 si pe cromosomul 7 in focusuri ale genelor ce codifica lanturile a, respectiv p ale TCR.
2. LM cu celule mici neclivate poate fi de tip Burkitt sau de tip non-Burkitt, celulele prezentand un imunofenotip de limfocit B matur (prezenta Ig de suprafata). Caracteristica pentru acest tip de limfom este translocatia cromosomiala reciproca intre cromosomul 8 (situsul protooncogenei c-myc) si cromosomul 14 (situsul genei pentru lantul greu de Ig). Protooncogena c-myc este dereglata de aceasta translocatie, fapt apreciat a fi un important eniment in transformarea maligna. Gena supresoare p.53 este detectata in peste 65% din aceste LM, mutatiile ei fiind de 4 ori mai frecnte decat in limfoamele limfoblastice . IL-l5, un factor de crestere (recent descoperit) a limfocitului T este probabil si un factor autocrin de crestere pentru limfomul Burkitt (IL-l5 se aseamana, ca structura tertiara si functii biologice, cu IL-2) .
3. LM cu celule mari cuprinde subtipurile imunoblastic si centro-folicular (cu proliferare de limfocite B) si anaplastic (CD30+), cu originea in limfocite T (1,3). in ultimul subtip a fost descrisa o translocatie cromosomiala reciproca t(2;5) (p23;q35) si o productie crescuta de citokine (3).
4. Recent, Joshi V. si colab. au descris limfoame MALT ("mucosa associated lymphoid tissue") la copii infectati cu HIV (din cele 6 cazuri descrise, in 4 erau afectate glandele salivare, in 2 mucoasa bronchiolara si intr-un caz mucoasa orofaringiana). Histologic leziunile au fost descrise ca sialoadenita mioepiteliala, limfom MALT de malignitate redusa, limfom difuz cu celule mari si hiperplazie limfoida pulmonara sau pneumonita interstitiala limfoida. Prin utilizarea reactiei in lant a polimerazei (PCR) s-a constatat ca leziunile MALT nu sunt asociate direct cu VEB.

Aspecte clinice

LMNH aparute la copii au, frecnt, in momentul diagnosticului, localizari primare extraganglionare; dintre acestea cele mai frecnte (5) sunt cele abdominale (40-50%), toracice (25%), ORL (15%), ganglionare (6%) si altele (9%). Sunt conturate mai multe sindroame clinice, corelate cu subtipul patologic si cu cel imunofenotipic.
1. Formele toracice sunt descrise indeosebi la copin cu LM limfoblastice cu celule T si sunt punct de plecare timic (99% din cazuri); in 0,5% din cazuri este incriminat un limfom Burkitt, iar in alte 0,5% din cazuri un LM cu celule mari. Ele evolueaza cu prezenta unei mase mediastinale, evidentiata cu ajutorul unei radiografii toracice in mediastinul antero-superior; examenul radiologie mai poate vizualiza un calibru traheal redus, frecnt o colectie pleurala si uneori lichid in cavitatea pericardiaca. Simptomele sunt in functie de gradul de compresie mediastinala si constau in dispnee (pana la ortopnee), tuse, disfagie, sindrom de na cava superioara; poate fi prezenta atingerea ganglionilor cervicali sau axilari. Boala ramane, de regula, limitata la teritoriul supradiafragmatic. Rareori se constata hepato-splenomegalie, noduli cutanati sau adenopatie generalizata, in aceste cazuri fiind prezent si un anumit grad de invadare a madui osoase.
Riscul aparitiei unei insuficiente respiratorii acute este real, mai ales in situatia unor modificari de pozitie sau al aplicarii unei anestezii generale (contraindicata).In formele toracice diagnosticul poate fi precizat citologic (dintr-un ganglion cervical, din lichid pleural sau prin studiul mielogramei); mai rar, se poate recurge la biopsia ganglionara din tumoarea mediastinala (biopsia cu ac sub ecran, mediastinoscopie).
2. Formele abdominale apar in 95% din cazuri in evolutia LM cu celule mici neclivate si in 4-5% din cazuri in evolutia limfoamelor cu celule mari. intotdeauna este vorba despre LM cu celule B care iau nastere fie in placile Peyer, fie in ganglionii mezenterici si se extind rapid la structurile de cinatate, cu aparitia ascitei. Simptomatologia include, de regula, durerea si distensia abdominala, greturi, varsaturi si constipatie. Se constata frecnt o crestere rapida in volum a abdomenului, examenul fizic putand descoperi existenta uneia sau mai multor mase tumorale abdominale sau a ganglionilor inghinali si iliaci. in unele cazuri apare o invaginatie intestinala nereductibila care permite descoperirea unei tumori de dimensiuni mici si care este rezecabila.
Echografia abdominala evidentiaza tumoarea intraperitoneala, adesea asociata cu ascita sau cu atingerea altor viscere (ficat, ovar, rinichi, pancreas, ganglioni lombo-aortici, splina). Pot fi prezente coafectari metastatice in maxilar, orbita sau in spatiul epidural. Diagnosticul bolii in formele abdominale de LMNH se precizeaza prin examenul citologic al lichidului de ascita sau din alte tesuturi afectate (lichid pleural, mielograma), in unele cazuri putandu-se recurge la biopsia transparietala cu ac fin; cu exceptia unor situatii de urgenta, laparotomia trebuie evitata. \
3. Alte localizari recunosc ca una dintre cele mai frecnte determinari limfomatoase afectarea in sfera O.R.L., cel mai adesea la nilul inelului Waldeyer (cavum, amigdale), mai rar la nilul maxilarelor. in aceste cazuri este vorba, de regula, de grupul heterogen al LM cu celule mari. Pot fi intalnite insa si limfoame tip Burkitt sau limfoame limfoblastice, in 2/3 din cazuri imunologic fiind descrise proliferari de limfocite B, iar in 1/3 din cazuri proliferari de limfocite T sau non-B-non-T. Localizarile ganglionare periferice pot fi prezente in orice teritoriu.
De asemenea, au mai fost observate LM cu localizare cutanata, pulmonara, sau in os, creier, san, orbita, tiroida, rinichi, perete toracic. Simptomatologia este in directa legatura cu localizarea; adesea sunt prezente starea febrila, scaderea ponderala si limfadenopatiile dureroase.

Stadializarea si bilantul preterapeutic al LMNH la copii
Stadializarea clinica a LMNH la copii reflecta volumul, tumoral si tine cont de predilectia tisulara a diferitelor tipuri histologice (elul nr. 3.14.1.).

Stadializarea LMNH la copii (dupa Murphy si colab.)

Stadiul Caracteristici
I a Localizarea tumorala ganglionara sau extraganglionara excluzand mediastinul sau abdomenul.
II a O singura localizare extraganglionara cu afectarea ganglionilor regionali. a Doua sau mai multe localizari ganglionare si/sau extraganglionare de aceeasi parte a diafragmului. a Localizarea primitiva digestiva (cel mai adesea in regiunea ileocecala) cu sau fara atinqerea qenqlionilor mezenterici.
III a Localizari ganglionare si/sau extraganglionare de ambele parti ale diafragmului; a Tumoare primitiva intratoracica (mediastinal, pleural, timic), a Localizare abdominala extinsa; a Tumoare paraspinala sau epidurala.
IV a Oricare din cele de mai sus cu afectare initiala a SNC si / sau a madui osoase.
Limfoamele localizate si cele cu masa tumorala abdominala voluminoasa care a fost rezecata sunt incadrate in stadiul I sau II. Pacientii cu determinare de boala extensiva intratoracic, cu metastaze in SNC sau maduva osoasa, sau cei cu tumori nerezecabile sunt incadrati in stadiul III sau IV. Infiltrarea madui osoase cu mai mult de 25% limfoblasti este definitorie pentru o LA limfoblastica (8).
Examinarile indispensabile pentru aprecierea extensiei bolii trebuie sa cuprinda:
a un examen fizic complet si detaliat, inclusiv al sferei ORL;
a radiografii simple ale toracelui si cavum-ului;

a tomografia computerizata toracica;

a echografia si tomografia computerizata abdominala si pelviana;

a examinarea madui osoase;

a examinarea lichidului cefalorahidian;

a scintigrafia si radiografii osoase;

a rezonanta magnetica a SNC (in caz de atingere neuro-meningiana);
a hemograma completa cu formula leucocitara, studiul functiilor hepatice si renale, valorile serice ale LDH, acidului uric si receptorului pentru IL-2.
Tomodensitometria are o importanta deosebita si in aprecierae remisiunii bolii (limfoame ORL si mediastinale, masa reziduala abdominala). Determinarea LDH serice are valoare pentru aprecierea masei tumorale si are, de asemenea, o semnificatie prognostica.
Trebuie efectuat intotdeauna un bilant general si meolic in derae
(aprecierii rapide a conditiei generale a pacientului. Anumite situatii acute, legate de localizarea tumorii si de ritmul de crestere al acesteia, pot pune in joc prognosticul vital si necesita masuri imediate: riscul asfixiei in cazul unui LM mediastinal sau in sfera ORL, complicatiile chirurgicale ale unui LM abdominal, hipercalcemia, insuficienta renala. in cazul unei insuficiente renale trebuie precizat mecanismul de producere al acesteia (compresia pelviana a cailor urinare,' infiltrarea tumorala renala, nefropatia urica) pentru a putea adopta masurile terapeutice corespunzatoare (pielostomie cu sonda transcutanata, diureza fortata si alcalinizarea urinii, hemodializa).
Poate apare, de asemenea, un sindrom de liza tumorala acuta in cadrul evolutiei limfoproliferarii sau provocat de chimioterapie; este necesar, de aceea, un tratament prentiv (hiperhidratare, alcalinizare, medicamente uricolitice) inainte de inceperea tratamentului antitumoral si o monitorizare hidro-electrolitica inca din primele zile de tratament.

Tratamentul LMNH la copii

Tratamentul LMNH la copii pleaca de la premiza existentei unor boli cu extensie multicentrica rapida si avand, inca de la diagnosticarea lor, un caracter diseminat sau generalizat. Acest lucru impune re curgerea la chimioterapia citostatica, in general sub forma unei terapii agresi muitimodale, a carei intensitate si durata sunt in functie de sediul de extensie initial a limfomului. in general, LMNH aparute la copil sunt tumori chimiosensibile si frecnt chimio-curabile. Chimioterapia este adaptata si tipului de limfom (B sau non-B) si trebuie sa comporte si o componenta de profilaxie neuromeningeana (methotrexat in doza mare asociat injectiilor intrarahidiene de methotrexat si hidrocortizon); aceasta reprezinta, de fapt, un tratament al posibilei atingeri neuro-meningiene oculte si care se va dezvolta in absenta administrarii unor medicamente specifice care trarseaza bariera hemato-meningiana. Protocoalele polichimioterapice utilizate in LMNH ale copilului sunt modificate dupa cele utilizate in tratamentul LMNH aparute la adulti; exista (a se dea mai jos) si alte regimuri terapeutice si protocoale care s-au impus in diferitele tipuri histologice de LMNH aparute la copii.
Tratamentul chirurgical si radioterapia sunt utilizate doar in mica masura in LMNH ale copilului. Indicatiile chirurgicale se limiteaza la biopsia-exereza a unei tumori localizate, la inlaturarea unei mase tumorale reziduale In urma chimioterapiei, precum si la situatiile de urgenta amintite care pot interni in evolutia clinica a acestor afectiuni. Radioterapia poate fi utilizata in cazul determinarilor in SNC sau asociata chimioterapiei in derea pregatirii pentru un transt de maduva osoasa.
1. LM limfoblastice aflate in stadiile I sau II raspund foarte bine la polichimioterapie. Pot fi utilizate regimuri terapeutice continand ciclofosfamida (CFA), vincristin (VCR), methotrexat (MTX) si Prednison (PRED) in schema COMP; rezultatele mult mai bune, cu obtinerea de peste 90% supravietuiri la 3 ani de zile se obtin insa prin utilizarea unei combinatii de mai multe droguri citostatice asa cum' se constata in regimul LSA-L2 ("second lymphosarcoma", "second leukemia") dezvoltat de Wollner la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York. Regimul LSA2-L2 utilizeaza 10 agenti chimioterapeutici (vincristin, prednison, ciclofosfamida, adriamicin, methotrexat, citosin-arabinozida, BCNU, L-asparaginaza, tioguanina si hidroxiuree). Acest regim terapeutic (prezentat in elul 3.14.2.) este cel la care se recurge, cel mai adesea, si in limfoamele aflate in stadiile III si IV de boala. Ciclurile de intretinere se intind pe o perioada de 12-l8 luni. Ulterior, faza de inductie este intensificata in cadrul altui protocol (T3A), utilizat uneori la pacientii cu limfom cu celule T sau cu LA limfoblastica cu celule T (elul 3.14.3.). in aceste LM, prin utilizarea LSA2-L2 se obtin supravietuiri la 2 ani de zile in peste 75% din cazuri, ativ cu regimul COMP prin aplicarea caruia supravietuirile la 2 ani cuprind doar 25% din cazuri (8).
2. Pacientii cu LM cu celule mici neclivate aflate in stadiile Ml raspund si ei favorabil la regimurile terapeutice COMP si LSA2-L2. intrucat rezultatele terapeutice sunt asemanatoare in cazul utilizarii oricareia din cele 2 combinatii, se prefera inceperea tratamentului cu schema COMP care este mai bine tolerata si mai usor de administrat. La bolnavii aflati in stadiile III si IV s-au obtinut raspunsuri mai bune prin utilizarea protocoalelor care includ doze mari de ciclofosfamida si de methotrexat. Au fost raportate studii (8) in care aplicarea protocolului LSA2-L2 este insotita de o morbiditate considerabila prin aparitia aplaziei medulare, infectiilor recurente sere si aparitia (in 7,8% din cazuri) de neoplazii secundare. Copin cu afectare a madui osoase sau cu determinari in SNC au un prognostic nefavorabil, chiar si atunci cand sunt supusi acestor protocoale terapeutice agresi. in aceste cazuri trebuie luata in discutie posibilitatea recurgerii la transtul de maduva osoasa.
3. LM cu celule mari aparut la copii poate fi tratat, cu rezultate favorabile, prin aplicarea unor combinatii polichimioterapeutice de tipul MACOP-B sau CHOP. Desi inca nu exista date complete rezultate prin apliacrea tratamentului la loturi mari de pacienti, in cazul LM anaplastic CD-30+ se relateaza obtinerea unor rezultate incurajatoare (cu supravietuire prelungita) prin aplicarea unor regimuri de tipul CHOP, COMP si MOPP, cu sau fara radioterapie asociata.
4.Tratamentul LM aparute la copii cu imunodeficiente. Pacientii cu imunodeficiente castigate sunt susceptibili de a dezvolta boli limfoproliferati asociate VEB. Aceste limfoproliferari aberante pot progresa in limfoame T sau B, cu. patogenie, lou clinic si raspuns terapeutic diferite fata de limfoamele aparute la copin imunocompetenti. Aceste LM sunt clinic mai agresi si rezistente la radioterapie si la chimioterapia conntionala. Adesea se constata o incetinire a proliferarii tumorale prin administrarea de acyclovir si reducerea dozelor de medicamente imunosupresi. Rezultate incurajatoare au fost obtinute prin utilizarea, ca tratament adjuvant, a IFN a si a y-globulinelor administrate intranos. Un tratament intensiv, cu utilizarea si a G-CSF este important pentru profilaxia infectiei cu Pn. carini. La pacientii la care nu se obtine remisia completa sau la cei cu recadere de boala, se recurge la administrarea de doze crescute de citosin-arabinozida si de idarubicin sau ifosfamid (7).
5. in LM tip MALT aparute la copii se recurge la corticoterapie si administrarea de IFN a, sau se poate aplica un tratament nespecific. Evolutia lor clinica este indolenta (2).
Se poate aprecia ca progresele realizate in tratamentul LMNH aparute la copii sunt insotite de un procent crescut (peste 75%) de "vindecari aparente". Raman inca de perfectionat metode care sa previna multiple complicatii postterapeutice (inclusiv a sterilitatii la baieti), sa diminue morbiditatea infectioasa protocoalelor foarte agresi (prin recurgerea la factori de crestere hematopoietica) sau sa determine factori citogenetici cu valoare prognostica care sa permita diminuarea intensitatii tratamentului in formele cu evolutie favorabila si aplicarea precoce a unui tratament mai intensiv in formele foarte agresi (1).
a