Aspecte ale evolutiei LMNH
Evolutia LMNH depinde in mod esential de caracteristicile histologice
ale acestora, element care le confera un grad mai scazut sau mai crescut de malignitate. Acestor aspecte li se asociaza gradul de extindere al bolii, apreciat in urma unei stadializari corecte. Trebuie mentionate unele aspecte:
a limfoamele cu grad redus de malignitate, chiar daca se prezinta intr-un stadiu ansat de boala (cu afectare hepatica si a maduvei osoase), evolueaza lent, ramanand indolente uneori ani de zile, pana la aparitia unei complicatii necesitand interventia terapeutica; opus acestora, limfoamele de inalta malignitate au o evolutie complet diferita, cu o diseminare initiala rapida si un aspect clinic agresiv (cu complicatii frecvente, adesea severe).
a in 30-40% din cazuri, limfoamele cu malignitate redusa evolueaza inspre un alt tip de limfom, de inalta malignitate, mai ales dupa o perioada prelungita de evolutie; tratamentul initial nu pare a juca vreun rol in aceasta evolutie care se obser si la pacientii netratati.
limfoamele foliculare (de grad redus de malignitate) inregistreaza o supravietuire medie de 5-8 ani de zile); ele pot sa evolueze inspre un aspect histologic difuz, cu o componenta mai mult sau mai putin importanta de celule mari si cu modificarea loului clinic (crestere rapida in dimensiuni a adenopatiei, aparitia febrei sau a altor simptome, constatarea unor determinari rar intalnite in formele foliculare, asa cum sunt cele in SNC sau osos).
limfoamele difuze caracterizeaza in general limfoamele agresive de inalta malignitate (cel mai adesea LMNH cu celule mari sau cele imunoblastice si limfoblastice); supravietuirea este semnificativ redusa in aceste forme, in unele cazuri durata medie de supravietuire fiind doar de 6-l2 luni; evolutia este agrata de complicatii frecvente.
evolutia LMNH poate sa imbrace un aspect clinic caracterizat prin remisiuni (mai mult sau mai putin prelungite) si recaderi, remisiunile ulterioare (daca se obtin) fiind de durate din ce in ce mai reduse; in unele cazuri evolutia LMNH este persistenta, fara a se putea obtine remisiune completa. recaderile de boala se produc, de regula, in sediul initial al limfoproliferarii maligne; in alte cazuri acestea intereseaza tesuturi sau organe diferite, neafectate pana atunci, reprezentand un aspect evolutiv mai agresiv, evolutia este in relatie directa cu tipul de celula aflata ia originea procesului limfomatos; LMNH cu celule NK si cele cu celule T au o evolutie mai agresi, evolutia LMNH este influentata si de terenul pe care apare limfoproliferarea (asociata infectiei cu HIV, in cadrul unor colagenoze sau stari de Limunosupresie etc.) sau de locul de debut (in cazul in care acesta este extraganglionar); aspectele specifice sunt prezentate in submodulele respective, evolutia LMNH cunoaste modelul de diseminare mai putin ordonata, cu prinderea relativ rapida a tuturor ariilor ganglionare si interesarea, in timp, a altor organe si tesuturi extraganglionare si extralimfatice. Interesarea maduvei osoase si a organelor vitale (ficat, rinichi, sistem nervos) precum si afectarea (prabusirea) sistemului imunitar de aparare sunt elemente care duc la complicatii majore, deosebit de severe. Cel mai adesea, decesul bolnavilor se produce in urma unor infectii severe, a unor manifestari hemoragice sau a unor insuficiente severe pluriviscerale.

Complicatii ale LMNH

1. Complicatii infectioase. Perturbarile imunologice reprezinta o caracteristica a LM, inclusiv a LMNH. Aceste perturbari sunt accentuate in urma aplicarii riatelor combinatii de citostatice care afecteaza atat limfocitele B, cat si subseturile de limfocite T. Alterarile si in functia celulelor NK si a granulocitelor explica incidenta crescuta a infectiilor in evolutia LMNH. Cele mai frecvente infectii sunt reprezentate de pneumonii, infectii cutanate, stari septicemice intermitente, uneori meningite. Germenii incriminati sunt bacteriile (streptococi si stafilococi, mai rar germeni Gram-negativi), ciupercile (indeosebi candidozele tubului digestiv) si virusurile. Disfunctia imunologica explica incidenta crescuta a zonei zoster herpetice precum si situatiile de infectii polimicrobiene. O mentiune aparte trebuie facuta pentru infectiile oportuniste din LMNH aparute la bolnavii infectati cu HIV.
2. Complicatiile compresive pot reprezenta manifestari in evolutia unor forme de LMNH, dar ele pot apare inca din momentul diagnosticului bolii, fiind de fapt cele care indruma bolnavul la medic. Este vorba despre LMNH evoluand cu masa tumorala voluminoasa mediastinala si care prezinta manifestari de compresie a venei cave superioare, sau pe anumite formatiuni nervoase. Existenta adenopatiilor voluminoase abdominale este responsabila de aparitia unor sindroame subocluzive sau ocluzive, a unui icter obstructiv. icter colestatic)" class="text">icter mecanic sau a unei hidronefroze. Adesea compresia exercitata pe sele limfatice sau venoase din micul bazin (regiunea inghinala sau iliaca) duce la constituirea unui limfedem al membrului inferior sau la aparitia unei tromboze profunde la acest nivel; aceste manifestari pot fi acuzele pentru care bolnavul se prezinta la medic, diagnosticandu-se existenta unor adenopatii (in cadrul unui limfom care debuteaza in aceste regiuni). Compresia spinala este relatata in formele de malignitate crescuta, agresive si cu rasunet asupra functiilor maduvei spinarii.
3. Afectarea unor organe vitale, atat prin infiltrarea de boala cat si ca urmare a polichimioterapiei citostatice sau radioterapiei, reprezinta complicatii intalnite in aproape toate cazurile de LMNH. Infiltrarea limfomatoasa si efectul direct al citostaticelor asupra maduvei osoase explica insufucienta medulara, cu constituirea sindroamelor anemic, hemoragipar si infectios, cu rasunet important asupra evolutiei si prognosticului bolii. in stadiile ansate de boala, alterarea functiilor hepatice duce la instalarea icterului, la un sindrom de hepatocitoliza si accentueaza sindromul hemoragipar. Tratamentul citostatic (vincristina) si cel antibiotic (betalactaminele) scad sinteza hepatica a factorilor de coagulare (indeosebi a celor dependenti de vitamina K) si afecteaza functiile plachetare contribuind la alterarea hemostazei si favorizand sangerarile. Afectarea pulmonara se produce fie prin contiguitate (de la tumoarea mediastinala), fie prin diseminarea hematogena a bolii; ea este de aspect pneumonitic sau de fibroza pulmonara si se insoteste frecvent de rersate pleurale. Cardiomiopatia toxica apare mai rar, in cazurile tratate prelungit cu scheme citostatice cuprinzand antracicline. in situatia afectarii (prin contiguitate) si a pericardului pot fi constatate efuzii pericardice.
4. Complicatii meolice. in urma aplicarii tratamentului citostatic se produce o distrugere accentuata a celulelor limfomatoase, ceea ce poate duce la aparitia sindromului de liza tumorala (SLT). in cadrul acestuia, lorile acidului uric si ale creatininemiei inregistreaza niveluri crescute, sunt prezente tulburari electrolitice severe (mai ales hiperkaliemie), acidoza lactica si hipercalcemie. in formele agresive si ansate de boala, prezenta SLT poate pune in pericol viata bolnavului. Prevenirea acestui sindrom se face prin hidratare si echilibrare electrolitica corespunzatoare.Intr-o cazuistica proprie (Oltean si colab.) SLT a fost constatat in 18% din cazurile de LMNH, cel mai adesea in urma aplicarii unei polichimioterapii agresive si cu o incidenta crescuta (66,46% din cazuri) in formele de malignitate inalta . Majoritatea cazurilor (84,61%) au prezentat uri sindrom de liza tumorala de gradul I (parametrii si gradarea acestui sindrom sunt prezentate in elul nr. 3.13.1.) .
5. Complicatii autoimune. in evolutia LMNH sunt descrise episoade de anemii hemolitice autoimune si de trombocitopenii autoimune. Acestea pot face parte din spectrul clinic al bolii, uneori ca prima manifestare de debut, sau pot apare pe parcursul evolutiei, exprimand prezenta de autoanticorpi si corelandu-se cu o evolutie mai severa. Mai pot fi prezenti si alti autoanticorpi, precum factorul reumatoid sau factorul lupic, ca si existenta unor crioglobulinemii. Cel mai adesea, aceste manifestari apar in limofamele cu celule mici sau in cele imunoblastice si Rmfoblastice. Sunt descrise cazuri de LMNH evoluand cu hemoliza severa intrasculara si care pune in pericol viata bolnavilor. Asemenea anticorpi completi cauzatori de hemoliza intrasculara caracterizeaza unele limfoame cu debut splenic sau de inalta malignitate. in LM limfoplasmocitoide a fost descrisa asocierea de crioglobulinemie (tip I sau II) cu anemie hemolitica autoimuna si cu prezenta de paraproteine; acest tip de limfom progreseaza, frecvent, inspre un limfom cu celule mari (7).
6. Complicatii neurologice apar de obicei tardiv in evolutia LMNH. Mai rar, manifestarile neurologice pot fi prezente la scurt timp de la debutul bolii sau apar chiar ca o manifestare revelatoare, precedand cu cate luni de zile debutul (diagnosticul) LMNH. Incidenta determinarilor limfomatoase din LMNH in SNC este apreciata la aproximativ 5% din cazuri ; aceste determinari incumba un
rognostic sever, durata medie de supravietuire dupa diagnosticarea lor fiind de 2-3 luni de zile. Tipurile histologice care evolueaza cel mai frecvent cu determinari neurologice sunt cele cu grad intermediar sau crescut de malignitate, indeosebi LM nediferentiate, imunoblastice si limfoblastice. Complicatiile neurologice ale LMNH se pot manifesta sub mai multe aspecte (9):
a complicatii radiculo-medulare, fn LMNH evoluand cu masa tumorala voluminoasa si localizata indeosebi la nivelul mediastinului sau retroperitoneal;
a interesare a nervilor cranieni si a SNC in urma infiltrarii cu celule limfomatoase, mai ales in formele limfoblastice; au fost descrise forme pseudotumorale cu semne focale extinse progresiv, precum si sindroame multifocale, determinate de infiltrate multiple. Nervii crenieni cel mai frecvent interesati sunt perechile III, V si VII.
a interesarea nervilor periferici ca urmare a compresiunii de catre adenopatii voluminoase, in urma unor infiltrari cu celule limfomatoase (mai ales in formele inalt agresive, imunoblastice si limfoblastice), sau in urma depunerii de paraproteine in sa nervorum (in acele cazuri de LMNH care evolueaza cu asemenea modificari imunologice, asa cum sunt formele limfoplasmocitoide).
a atingerile meningiene sunt frecvente (aproape constante) in limfoamele limfoblastice, imbracand un aspect clinic similar celor din LA limfoblastlca. Asa dupa cum s-a mai amintit, in aceste forme de LMNH examinarea LCR este obligatorie, ca si profilaxia sau tratamentul determinarilor meningiene.
a LMNH primare ale SNC aparute la bolnavii cu infectie cu HIV prezinta caracteristici care sunt amintite in submodulul respectiv.
Din cazuistica timentului de hematologie I Tg. Mures retinem un caz cu LMNH si manifestari neurologice complexe care au aparut in evolutia bolii si au influentat semnificativ prognosticul acesteia (6). Este vorba despre un tanar de 19 ani diagnosticat cu LMNH imunoblastic cu debut mediastinal la care se ajunge, in urma polichimioterapiei, intr-o perioada de remisie completa (sustinuta de lipsa determinarilor ganglionare de boala, aspectul normal hematologic si la examinarile radiologice, tomografice si echografice). in aceasta perioada, dupa o evolutie de aproximativ 2 ani de zile, apar manifestari neurologice progresive traduse initial prin poliradiculoneuropatie spinala, iar ulterior si craniana, cu dezvoltarea chiar a unui sindrom Garcin bilateral. Diagnosticul clinic topografic a fost sustinut de numeroasele investigatii paraclinice efectuate (ex. fundului de ochi, studiul LCR, examinari mielografice, tomografie computerizata craniana si de coloana cervicala, electromiografie); manifestarile neurologice au fost temporar remise sub tratamentul neurologic si polichimioterapeutic (inclusiv intratecal), dar evolutia ulterioara a fost nefavorabila, bolnavul decedand in urma acestor complicatii neurologice.
7. Aparitia sindromului Richter. in evolutia LMNH se poate produce, la un moment dat, o exarcerbare a simptomatologiei, cu cresterea accentuata si rapida in volum a uneia sau mai multor adenopatii, ca urmare a transformarii intr-un tip celular de limfom cu agresivitate mai crescuta. Aceasta transformare, cunoscuta ca sindrom Richter, este intalnita la 15-25% din cazurile de LMNH cu grad redus de malignitate . Poate fi vorba despre modificarea gradului de malignitate a clonei maligne initial proliferante (progresie clonala cu prezenta acelorasi anomalii cromozomiale) sau, mai adesea, aparitia sindromului Richter este expresia proliferarii maligne a unei alte clone celulare.In alte cazuri de LMNH (indeosebi in cele cu grad inalt de malignitate) se produce, mai devreme sau mai tarziu in evolutia bolii, o descarcare leucemica pronuntata, ceea ce echileaza cu transformarea de fapt intr-o LA. Acest aspect este caracteristic LM limfoblastice sau celor nediferentiate si reprezinta un moment final al evolutiei lor. Leucemizarea unor forme de LMNH poate fi apreciata ca un fenomen similar aparitiei, in alte cazuri de LMNH, a sindromului Richter.
8. Rezistenta la tratament si recaderile de boala caracterizeaza evolutia in timp a unui important procent al LMNH. Dupa ani de evolutie favorabila, indeosebi in formele de malignitate intermediara si inalta sau in cele cu proliferare de limfocite T sau celule NK, pot apare manifestari care tradeaza o lipsa de raspuns la tratamentul anterior aplicat, expansiunea masei tumorale si reaparitia
'simptomelor generale. in alte cazuri se produce leucemizarea limfomului sau transformarea lui intr-un sindrom Richter, ceea ce se reflecta, de asemenea, intr-un raspuns terapeutic nefavorabil si caracterizand, de fapt, o recadere a bolii sau transformarea ei intr-o forma mai agresi. in prezent se recunoaste ca rezistenta muitimedicamentoasa ("multi-drug resistence"; MDR) este asociata cu mutatii ale genei p53, cu expresia genei mdr-l care codifica o glicoproteina de membrana (P-glycoprotein: PgP) ce actioneaza ca o pompa de eflux (scotand drogul din celula; cele mai afectate sunt antraciclinele si deritii de vinca). Ciclosporina si alti analogi ai acesteia, precum si verapamilul, pot fi utilizati pentru blocarea actiunii PgP in formele de LMNH rezistente (8) (. 3.13.1).
9. Aparitia celei de-a doua neoplazii in cursul evolutiei LMNH este mult mai rara decat in cursul BH. Acest lucru se explica prin durata mai scurta de supravietuire in cazul LMNH, precum si prin recurgerea intr-o masura mult mai redusa la radioterapie (polichimioterapia ramanand principalul mijloc terapeutic). Sunt insa descrise, frecvent, sindroame mielodisplazice secundare in cursul evolutiei LMNH, iar mai rar, tumori solide, in special osoase sau ale partilor moi. Nu in toate cazurile se poate sili o relatie cauzala certa, dar modificarile genetice si imunologice existente si accentuate de tratamentul specific al LMNH pot avea un rol in precipitarea aparitiei unor asemenea tumori solide. LA limfoblastice descrise in evolutia unor LMNH reprezinta, mai degraba, o etapa terminala, un eveniment produs prin "leucemizarea" unui limfom limfoblastic, and la origine aceeasi clona limfoproliferati.
10. Complicatii endocrine si afectarea capacitatii de reproducere. Existenta unor suferinte maligne care afecteaza capacitatea de aparare a organismului si care necesita repetate tratamente citostatice sau/si radioterapie, reprezinta o conditie serioasa pentru existenta, in aproape toate cazurile de LMNH, a unor modificari in functia glandelor endocrine. Desi tiroida este mai putin afectata decat in BH (unde radioterapia pe regiunea superioara a toracelui are o utilizare mult mai frecventa), functia ei poate fi modificata in unele cazuri prin doza de iradiere folosita de diversele proceduri utilizate in scopul stadializarii sau restadializarii si a monitorizarii bolii. Mult mai afectate sunt insa functiile gonadelor; dupa 6-l0 cicluri de polichimioterapie (de ex. CHOP) aproape 100% dintre barbati prezinta azoospermie, atrofie testiculara si aplazie germinala (dovedita biopsie). Aceste modificari, mai ales azoospermia, pot persista mai multi ani, functia nerevenind niciodata la lori normale. Acelasi tip de tratament este raspunzator de instalarea unei amenorei la peste 60-70% dintre femeile cu LMNH. Modificarile sunt similare la persoanele tratate la rsta pubertatii cu cele tratate la rste adulte. Capacitatea de reproducere poate fi astfel afectata; aspecte ale acestei probleme sunt tratate in submodulul referitor la LMNH si sarcina.
11. Aspectele psiho-sociale si familiale care insotesc toate cazurile de bolnavi cu LMNH sunt deosebit de importante. Existenta unei neoplazii are un impact deosebit asupra psihicului acestor pacienti; calitatea vietii lor fi marcata, inca din momentul diagnosticului, atat sub aspectul relatiilor sociale si familiale cat si in legatura cu activitatea sexuala, capacitatea de reproductie, orientarea profesionala sau posibile probleme discriminatorii legate de locul de munca. Chiar la bolnavii cu supravietuire mai prelungita (tipuri histologice de malignitate redusa), dupa depasirea impactului initial cu ideea unei suferinte incurabile, apar probleme mult mai delicate legate de viata de familie, rata divorturilor fiind relativ frecventa in astfel de cazuri. Nu rareori probleme materiale si ale lipsei unui loc de munca se constituie in factori care afecteaza relatiile sociale din colectivitate, ideea unui handicap fiind uneori dificil de acceptat (4).
12. Complicatii ale unor forme particulare de LMNH. Particularitatile evolutive si complicatiile care apar pe parcursul unor forme de LMNH precum limfoamele MALT, limfoamele cutanate, limfoamele din infectia cu HIV etc. sunt prezentate in modulele rezerte acestor tipuri de LM.