Clasificari actuale ale LMNH

Formula de lucru pentru uz clinic (Institutul National de Cancer, Bethesda)
O clasificare microscopica completa si ireprosabila a LMNH este una din problemele cele mai dificile si controversate ale patologiei contemporane, in ciuda deosebitei competente a numerosilor specialisti, anatomo-patologi limfologi, care lucreaza in aceasta directie. Este foarte dificil sa caracterizezi si sa clasifici un fenomen care rezulta din interferenta dintre reactia imuna si proliferarea neoplazica, doua domenii in care se realizeaza constant progrese teoretice substantiale bazate pe aplicarea unor tehnici din ce in ce mai subtile.
S-a discutat anterior cum prima clasificare moderna, cea a lui Rappaport (1956), a fost revizuita in conformitate cu importantele progrese ale imunologiei, realizate in jurul anilor 1970 si cum noi clasificari au fost formulate, incercand sa caracterizeze imunologic LM, in scopul unei aprecieri mai exacte a prognosticului si al alegerii celei mai adecvate terapii.In 1982 s-a publicat rezultatul unui studiu complex efectuat pe 1175 de cazuri de LMNH provenite din 4 ^nstitute profilate pe patologie limfomatoasa. Fiecare caz a fost examinat de 6 experti, aplicandu-se clasificarile Rappaport, Lukes-Collins, Kiel, Dorfman, clasificarea britanica si clasificarea OMS. Dupa multiple confruntari, revizuiri si discutii, s-a ajuns la elaborarea unei formulari de lucru a LMNH pentru uz clinic ("Working Formulation") (1982), care clasifica aceste leziuni, pe criterii microscopice, in 10 tipuri majore, divizate in subtipuri. Studiul a fost executat sub egida Institutului National de Cancer din Bethesda (Maryland).
Clasificarea permite silirea unei corespondente intre tipurile si subtipurile proprii si cele ale celor 6 clasificari mentionate anterior. Tinand seama de importanta formei nodulare in evolutia bolii si utilizand constant criterii imunologice, ea individualizeaza forme particulare de limfom B sau T cu comportare caracteristica. Valoarea acestei clasificari consta in special in repartizarea diferitelor tipuri microscopice in trei grupuri, in functie de evolutie, limfoame cu grad redus, intermediar sau ridicat de malignitate, fapt deosebit de important pentru clinician. Prezinta deficienta ca in anumite cazuri, chiar un anatomopatolog specializat in patologie limfomatoasa, dar avand la dispozitie numai metodele de microscopie optica ale unui laborator obisnuit, intampina dificultati serioase in identificarea cu certitudine a tipului leziunii. In aceste cazuri se poate insa recurge la metode mai precise, histoenzimochimice, imunologice, imunohistochimice sau de biologie moleculara, in special posibilitatea aplicarii ultimelor doua categorii de metode conferind rezultatelor o deosebita acuratete.
Aplicarea metodei a confirmat ca in jur de 90% din LMNH se formeaza pe seama unei proliferari cu celule B din foliculul limfatic, ale caror stadii de limfocit mic sau de celule cu nudei clivati sau neclivati, mici si mari, trebuie recunoscut, ca si caracterul nodular sau difuz al proliferarii neoplazice. In unele forme difuze se observa tendinta celulelor neoplazice de a se grupa in noduli. care demonstreaza tocmai originea lor foliculara.

In silirea diagnosticului acestor leziuni, loachim (1992) insista asupra importantei evitarii confuziei dintre termenul de limfom folicular, care se refera la forma nodulara a limfomului, cu care este sinonim si cel de limfom al centrului folicular care desemneaza leziuni produse de celulele clivate sau neclivate, mici si mari, ale acestei structuri.
Anumite particularitati microscopice permit recunoasterea, cu mare probabilitate, a unor Iimfoame cu celule T, care constituie in jur de 10% din LMNH, dar acest diagnostic este bine sa fie confirmat prin examinari complementare. Aceasta conduita este valabila si in cazul rarelor Iimfoame de natura histiocitara. Aceste leziuni,numite anterior reticulosarcoame, in urma introducerii metodelor histoenzimochimice si mai ales imunohistochimice, s-au dovedit a fi, in marea lor majoritate, constituite din limfocite transformate blastic, nereprezentand mai mult de 3-5% din LMNH, daca nu chiar mai putin.
Schematic, formularea de lucru se prezinta in modul urmator:

REAL a Clasificarea euro-americana revizuita a neoplasmelor limfoide
Dificultatile mentionate in recunoasterea naturii exacte a celulelor limfoide neoplazice prin metodele clasice ale examenului microscopic au fost solutionate prin aplicarea, in ultimii 10 ani, pe scara importanta, a metodelor imunohistochimice, a anticorpilor monoclonali si din ce in ce mai des a unor metode de biologie moleculara punand in evidenta anumite modificari genetice caracteristice in celulele respective. Aceste progrese, pe langa un diagnostic exact, au permis si identificarea unor forme noi de limfoame, facand necesara elaborarea unei noi clasificari.In acest sens, intalnirea a 19 anatomopatologi specializati in probleme de patologie hematologica, in special de limfoame, sub forma unui Grup International de Studiu al limfoamelor, la Berlin, in 1993, a dus la formularea unei clasificari euro-americane revizuite a neoplasmelor limfoide sau, mai degraba, a unei liste de neoplasme limfoide, in speranta unei mai bune intelegeri a acestor boli atat de catre anatomopatologi cat si de catre clinicieni (Harris et al., 1994).
Recunoscand importanta criteriului identificarii corespondentului citologic normal al celulelor neoplazice, pentru realizarea clasificarii, specialistii respectivi subliniaza insa faptul ca exista inca probleme obscure in ce priveste fenomenul de geneza si diferentiere a celulelor limfoide si ca in anumite cazuri nu poate fi identificata corespondenta normala a celulelor neoplazice. Din aceasta cauza, o clasificare bazata strict pe acest criteriu este nerealizabila si imperfecta. Dupa ei, cea mai practica metoda de caracterizare a diferitelor tipuri de limfoame este definirea lor prin precizarea proprietatilor lor microscopice, imunologice si genetice. in acest mod, clasificarea limfoamelor devine de fapt o lista de entitati patologice bine definite, deci "reale". Unele din aceste entitati prezinta si particularitati de istorie naturala si de clinica, ca si de susceptibilitate terapeutica. Autorii mentioneaza si faptul ca se intalnesc si forme de limfom care nu intra in nici una din aceste entitati, urmare a situatiei ca mai persista unele necunoscute in intelegerea desfasurarii reactiei imune, ca si in histogeneza limfoamelor.
A. Principiile generale de alcatuire a listei sunt urmatoarele:
LMNH se clasifica in doua categorii majore: cu celule B si T (ultima categorie incluzand si eventualele neoplazii cu celule NK), phiar cand aceasta diferentiere nu este legata de diferente clinice evidente. In functie de informatia disponibila, diferitele forme sunt etichetate ca definitive, provizorii sau neclasificabile. Se considera categorii provizorii entitatile despre care, desi se cunosc anumite amanunte, nu exista inca siguranta ca reprezinta boli distincte. S-a mentionat situatia in care rare forme de boli, aparent limfoame, desfid posibilitatile tehnice actuale in a fi clasificate intr-o anumita categorie, asa-numitele cazuri neclasificabile.
Se incearca, in continuare, precizarea formei normale de celula limfoida corespunzatoare celulei neoplazice, recunoscandu-se ca acest lucru nu este totdeauna posibil. Se admite insa faptul ca din acest punct de vedere exista doua categorii principale de limfoame, unele cu celule "precursoare", nediferentiate, corespunzand limfoblastelor si altele cu celule periferice care cuprind restul limfoamelor. In continuare, se tine seama de gradul de diferentiere histologica exprimat prin dimensiunile celulelor, densitatea cromatinei, numarul mitozelor.
Denumirea diferitelor forme se face in functie de cea a corespondentei celulare normale, in functie de aspecte microscopice caracteristice,uneori in conformitate cu anumite traditii. Astfel, formele constituite din celule nediferentiarte sunt numite "limfoblastice", in timp ce stadiile ulterioare sunt denumite in functie de localizare, aspecte citologice sau presupusa lor functie in cadrul reactiei imune. Astfel conceputa, noua clasificare poate fi de cele mai multe ori echivalata cu clasificarile lui Lukes si Collins sau Kiel.
Clasificarea REAL permite o gradare microscopica a leziunilor in functie de dimensiunile celulelor si nucleilor, a densitatii cromatinei si a numarului mitozelor, permitand constituirea de grupuri cu prognostic sau agresivitate similara, desi exista si forme care nu pot fi incadrate cu certitudine in categoria de malignitate joasa sau agresiva. Astfel, limfoamele foliculare, limfoamele MALT, limfomul angiocentric sau cel cu celule de manta pot prezenta atat malignitate joasa, cat si ridicata. Autorii nu agreeaza conceptia conform careia toate limfoamele sunt inrudite si pot evolua dintr-o forma in alta, fiind considerate reprezentantele unei boli unice dar complexe, cu forme cu malignitate joasa sau ridicata.In sfarsit, meritul deosebit al noii clasificari este caracterizarea imunofenotipica si genetica a leziunilor, ceea ce ii confera o incontesila valoare stiintifica, dar produce si deosebite dificultati in aplicarea ei de catre laboratoarele obisnuite de anatomie patologica. Caracterizarea imunofenotipica consta in recunoasterea naturii si gradului de diferentiere al variatelor celule limfoide, cu ajutorul anticorpilor monoclonali. Caracterizarea genetica sau genotipica recunoaste, prin metode de biologie moleculara, existenta a diferite rearanjamente genetice, de asemenea caracteristice diferitelor tipuri si stadii de diferentiere a celulelor limfoide.
Autorii considera clasificarea REAL ca un efort preliminar de a pune o anumita ordine in haosul caracterizarii limfoamelor si o schema pentru studii ulterioare. Ei recunosc ca lista elaborata poate contine erori, omisiuni sau repetitii, prin excluderea unor leziuni care ar putea fi de fapt reale si includerea provizorie a altora lipsite de individualitate. Ea este susceptibila de continua modificare si ameliorare.
Astfel conceputa, Lista neoplasmelor limfoide recunoscute de Grupul International de Studiu al Limfoamelor (1994) se prezinta in modul urmator:In identificarea diferitelor forme au mare importanta urmatoarele determinari imunohistochimice si genetice: existenta unor rearanjari genetice de receptori ai celulelor T (TCR-R), rearanjarea genetica de lanturi grele sau usoare de imunoglobuline (IgH-R sau IgL-R), imunoglobulinele de suprafata (Slg) sau citoplasmatice (Clg) si in special complexele de diferentiere (CD). Acestea reprezinta structuri moleculare sau antigene de pe suprafata celulelor limfoide dar si a altor celule, care pot fi puse in evidenta, in mod specific, cu ajutorul anticorpilor monoclonali, pe sectiuni microscopice.

B. Discutii in legatura cu clasificarea REAL.

1. in sistemul REAL nu mai este mentionat limfomul histiocitar, cum denumise Rappaport, in 1956, vechiul reticulosarcom, fara sa se dea o explicatie motivului acestei omisiuni. De fapt, in clasificarile anterioare, Lukes-Collins sau Lennert, se mentionase faptul ca, in urma determinarilor imunologice, limfomul histiocitar este rar, ceea ce mai inainte fusese recunoscut ca atare, reprezentand forme putin diferentiate de limfoame limfocitare.
De fapt, Formularea de lucru, mentionand limfomul histiocitar in categoria formelor diverse de limfom, arata ca afirmarea existentei unui limfom constituit din adevarate histiocite si identificabil microscopic, este discuila. Un diagnostic sigur nu se poate face decat prin studii electronooptice ca si prin identificarea antigenelor proprii celulelor din histiocitoza maligna.
Recent, Rosai (1996) recunoaste ca limfoamele histiocitare sunt rare si discuile, dar ca totusi exista astfel de tumori. Aspectul microscopic este foarte variat, aparand de multe ori in afara nodulilor limfatici, tn splina, piele, oase sau intestin.
Microscopic, celulele tumorale sunt mari, cu nudei deforma neregulata si cu citoplasma abundenta, de obicei acidofila.
Imunofenotipic, sunt lipsite de antigenele caracteristice celulelor B si T si prezinta antigene caracteristice histiocitelor, CD63, CD11c, CD14, CD15, CD32, CD33, Mac-387 si lizozim.
Tn ce priveste aspectul genetic, unii specialisti pretind lipsa de rearanjari ale genelor de imunoglobuline si de receptori T pentru silirea diagnosticului de limfom histiocitar, in timp ce altii admit existenta lor.
2. De asemenea, nu este mentionat limfomul compus, termen propus de Rappaport in 1966 pentru a defini existenta concomitenta in acelasi tesut sau organ a doua forme distincte de LMNH sau asociatia mai rara dintre un astfel de limfom si LH. Recunoasterea acestei forme de limfom este importanta cand cele doua tipuri prezinta grade diferite de malignitate. in aceasta situatie prognosticul depinde de componenta mai agresiva chiar daca diseminarile, de exemplu in maduva hematogena, s-au facut pe seama componentei mai putin maligne. Cand doua tipuri diferite de limfom sunt recunoscute concomitent in doua tesuturi sau organe diferite conditia este numita limfom discordant. Majoritatea acestor forme reprezinta probabil expresia biologica si structurala diferita a actiunii unui factor malign, dupa cum exista si posibilitatea transformarii unei forme in alta.
Dupa Rosai (1996) cele mai frecvente forme de limfom compus sunt urmatoarele:
a iimfoamele limfocitare cu grad redus de malignitate (cu limfocite mici sau folicular cu celule mici sau mixt) care se transforma intr-un limfom cu celule mari
a limfoame T cu grad redus de malignitate, cum este micoza fungoida, care se transforma in limfom cu celule mari
a combinarea formei limfohistiocitare a LH cu LMNH, in special cu limfomul difuz cu celule mari
a combinarea formelor comune ale LH cu limfomul cu celule B mari, intalnita mai des in timus; LH poate coexista, precede sau succede unui LMNH in acest organ.
a combinarea formelor comune ale LH cu limfomul cu celule T periferice

a combinarea LH cu LLC

3. I se poate reprosa, de asemenea, sistemului REAL faptul ca fiind mai degraba o lista decat o clasificare, nu exista o apreciere a importantei diferitelor tipuri de limfom in functie de frecventa lor, acordandu-se aceeasi importanta unor tipuri rare, chiar exceptionale, ca si tipurilor frecvente de limfom.
4. Poate cea mai evidenta deficienta, resimtita si de clinicieni, este lipsa de caracterizare a diferitelor tipuri de limfom, in funcpe de evolutie, in forme cu malignitate redusa, intermediara sau ridicata, ceea ce a explicat succesul Formularii de lucru. Aceasta deficienta poate fi remediata prin faptul ca aproape toate tipurile de leziuni isi au corespondenta in formularea de lucru si pot fi incadrate in functie de evolutie. in ce priveste noile forme, REAL face de fapt o scurta caracterizare clinica.In cei doi ani care au trecut de la publicarea REAL-ului, au aparut de fapt mai multe comentarii care, subliniind meritele sistemului, amintesc si deficientele, in special aceasta insuficienta caracterizare clinica a diferitelor tipuri de leziuni (Lennert, 1995; Mason si Gatten , 1995; Longo, 1995; loachim, 1996).

Schema clinica pentru bolile maligne ale sistemului limfoid.
La sfarsitul anului 1996 a aparut o interesanta lucrare, rezultat al concluziilor celei de-a sasea conferinte internationale asupra LM de la Lugano care tocmai incearca sa inchida lacuna dintre biologia si clinica LM existenta in clasificare REAL (Hiddermann et al., 1996). Pe baza discutiilor avute in cadrul mentionatei conferinte, in care s-au prezentat mai multe rapoarte cu privire la semnificatia clinica a tipurilor de leziuni din sistemul REAL, s-a elaborat o schema clinica a bolilor maligne ale sistemului limfoid (elul nr. 3.3.3.). Aceasta schema, respectand cele doua grupuri principale, B si T, de limfoame maligne ale clasificarii REAL, le imparte pe fiecare, asemenea Formularii de lucru, in trei categorii: I. limfoame indolente (cu risc scazut), II. limfoame agresive (cu risc intermediar) si III. limfoame foarte agresive (cu risc ridicat) La acestea se adauga LH.
buie sa serveasca ca o orientare generala, fara sa duca la schematizarea excesiva a tratamentului.
Autorii clasificarii insista asupra trasaturilor comune care au determinat includerea diferitelor leziuni in cele trei categorii. Astfel, limfoamele indolente sunt de cele mai multe ori recunoscute intr-un stadiu avansat, 3 sau 4 si se caracterizeaza prin evolutia progresiva, lenta, in cursul careia se pot observa remisiuni spontane. Sensibilitatea la chimioterapie este moderata iar vindecarea definitiva este rara cu posibilitatile terapeutice actuale. Pe de alta parte, limfoamele agresive se caracterizeaza prin evolutia rapida, o reactie moderata la terapie, desi din ce in ce mai multi bolnavi prezinta remisiuni durabile si chiar aparente vindecari. Limfoamele foarte agresive evolueaza mai rapid, amenintand de multe ori viata bolnavului, dar de multe ori si in aceste cazuri, terapia disponibila poate produce ameliorari, existand si perspective de vindecare.
Autorii schemei clinice insista, ca si cei ai REAL-ului, ca desi cele mai multe tipuri de limfoame prezinta caractere microscopice bine definite care corespund unei evolutii clinice particulare, unele dintre formele recent descrise trebuie mai bine definite printr-o atenta urmarire clinica.
Pentru faza actuala a cunostiintelor in problema biologiei si clinicii limfoamelor, este foarte importanta insusirea conceptiilor care au dus la aceasta incercare de sistematizare clinica a bolilor maligne ale sistemului limfoid. intr-adevar, gruparea diferitelor tipuri de limfoame in mai multe grupuri definite de aspectul microscopic si comportarea lor clinica ofera o baza importanta atat anatomopatologilor cat si clinicienilor pentru studiul si cunoasterea mai aprofundata a biologiei si clinicii limfoamelor, plomband lacuna care exista intre ultima clasificare REAL a acestor boli si evolutia lor clinica.

LIMFOMUL CU CELULE DE MANTA
(limfomul cu celule clivate mici, mixt cu celule clivate mici si mari sau mari) Corespondenta normala: celula B CD5+/- CD23- a portiunii interioare a coroanei limfocitare a foliculului limfatic.
Este o forma nou descrisa de limfom, numele provenind de la faptul ca proliferarea limfomatoasa se face sub forma unei mantale largi in juful unor centri germinali reziduali netumorali ai foliculilor limfatici (Weisenburger et al., 1982). Este constituit din celule limfoide cu diferentiere intermediara, care pot produce si forme difuze.
Microscopic, tumoarea este constituita din limfocite de dimensiuni mici sau medii, usor mai mari decat limfocitele normale, cu cromatina mai fina, citoplasma putina si palida, si nucleoli putin evidenti. De cele mai multe ori nucleii au forma neregulata, aparand clivati, alteori sunt rotunzi. Se intalnesc si celule cu aspect de limfocite mici. Celulele mari, cu citoplasma bazofila, sunt de obicei rare sau absente; cand sunt mai numeroase se vorbeste de varianta blastica sau blastoida, ceea ce implica un prognostic mai sever. Proliferarea neoplazica are un caracter vag nodular sau difuz; noduli neoplazici bine evidenti se intalnesc rar. Este caracteristica insa persistenta unor centri germinali reactivi, netumorali, in masa limfomatoasa. Se pot observa si histiocite epiteloide, realizand aspectul de cer instelat. Este caracteristica si prezenta unei retele dezordonate de celule dendritice (. nr. 3.3.6.).
Imunofenotip: celulele tumorale sunt SlgM si IgD pozitive si contin antigenele caracteristice celulelor B, CD5+, CD10-/+, CD43+, fiind insa CD23- si CD11c- negative (CD23 negativ permite diferntierea de limfomul cu limfocite mici, in timp ce CD5 pozitiv separa acest limfom de cele ale centrului folicular sau ale zonei marginale.
Genetic, o translocatie 11:14 permite supraexpresia genei PRAD1 care produce ciclina D1, proteina care nu se intalneste in mod normal in celulele limfoide.

LIMFOMUL NODULAR AL CENTRULUI FOLICULAR

Grade citologice provizorii:

a Gradul I (predominant cu celule mici)

a Gradul II (mixt, cu celule mici si mari)
a Gradul III (predominant cu celule mari) (nodular, cu celule mici clivate, mixt sau cu celule mari).
Sunt limfoamele nodulare sau foliculare formate pe seama proliferarii celulelor centrului folicular, denumite celule clivate mici si mari si celule neclivate mici si mari de catre Lukes si Collins sau centrocite si centroblaste de catre Lennert.
Microscopic, se recunoaste, cel putin partial, un caracter nodular sau folicular al leziunii, putand exista si zone difuze. In functie de tipul celular predominant, se clasifica in trei grade de malignitate:
Gradul I, predominant cu celule clivate mici, se caracterizeaza prin noduli neoplazici de dimensiuni si forme relativ similare, lipsiti la periferie de coroana limfocitara caracteristica, comprimand zonele netumorale ale nodulului limfatic. Sunt constituite predominant din celule mici cu citoplasma redusa, ceva mai mari decat limfocitele normale, caracterizate prin forma neregulata a nucleilor, care de cele mai multe ori prezinta contur dintat si linii de clivaj. Cromatina este densa iar nucleolii mici si putin evidenti. Mitozele sunt rare. Se intalnesc si rare celule cu nudei rotunzi, neclivati, unele chiar de dimensiuni mari cu citoplasma bazofila (. 3.3.7).
Gradul II, mixt, cu celule clivate mici si celule mari, in care celulele clivate mici descrise, se regasesc in proportii variabile alaturi de celule mari, fara sa existze predominanta unui tip celular. Celulele mari pot avea nucleu clivat sau neclivat si un diametru de 2-3 ori mai mare decat al limfocitelor normale. Nucleul devine culos, cromatina mai fina, iar in formele neclivate se observa 2-3 nucleoli, adesea dispusi pe membrana nucleolara. Mitozele sunt mai numeroase (. 3.3.8.).
Gradul III - predominant cu celule mari. Nodulii sunt constituiti din celule mari, clivate si neclivate, identice cu cele descrise anterior, dar predomina celulele mari neclivate, cu nucleu rotund, nucleolat. Mitozele sunt numeroase. Se intalneste mai frecvent decat la gradele anterioare stergerea, pe anumite portiuni, a dispozitiei nodulare a proliferarii, cu aparitie de zone difuze (. 3.3.9.).In formularea de lucru, leziunile de grad I si II erau incluse intre limfoamele cu grad redus de malignitate, alaturi de limfomul cu limfocite mici, cele de grad III intre limfoamele cu grad intermediar de malignitate, alaturi de formele difuze ale celor nodulare mentionate in aceasta grupa.
Sistemul REAL adauga, sub forma provizorie, acestui grup de leziuni nodulare, limfomul de centru folicular difuz (predominant cu celule mici). Acesta corespunde limfomului difuz cu celule clivate mici al formularii de lucru, reprezentand, mai ales in conditii de identitate fenotipica, forma difuza a limfomului nodular predominant cu celule mici. Se si sugereaza posibilitatea punerii in evidenta a unor zone nodulare, in conditiile efectuarii a multiple sectiuni.
Imunofenotipic, aceste celule sunt caracterizate de prezenta Ig superficiale (IgM si IgD, mai rar IgG sau IgA) si a antigenelor de limfocit B, in special CD10+/- si CD23-/+, dar nu CD5-, CD43- sau CD11c-. Ele contin proteina BCL-2 care permite diferentierea celor mai multe limfoame nodulare de hiperplaziile foliculare reactive, lipsite de aceasta structura. Lipsa antigenelor CD5 si CD43 permite diferentierea de limfomul cu celule de manta, dupa cum prezenta antigenului CD10 permite diferentierea de limfomul cu celule ale zonei marginale.
Genetic, este caracteristica prezenta translocatiei 14:18 in 70-95% din cazuri, ca si a proteinei BCL-2.

LIMFOMUL CU CELULE ALE ZONEI MARGINALE

Include o categorie de limfoame cu malignitate redusa, care au fost recunoscute in ultimul timp (Isaacson et al., 1989; Consor et al., 1987; Ashton-Rey et al., 1995) si nu sunt cuprinse in formula de lucru. Provin din celulele limfoide situate la periferia foliculilor limfatici, in zona perifoliculara, care au tendinta de a prolifera sub forma de limfocite cu aspect monocitoid, dar si de plasmocite, in zonele interfoliculare si in sinusuri. Sunt forme mai rare de limfom, intalnite de multe ori in alte organe, in special in mucoasa tubului digestiv, putand diferentiate, pe baza determinarilor imunohistochimice, de limfomul cu limfocite mici, cu celule clivate mici, mixte sau neclasificabile de catre formularea de lucru. Se prezinta sub trei forme:
(1) Extralimfonodulara, limfomul cu malignitate joasa al tesuturilor limfoide mucoase (limfom MALT sau maltom).
Microscopic, este constituit din celule mici, limfocite monocitoide (caracterizate prin nudei usor neregulati si citoplasma mai abundenta), plasmocite si celule plasmocitoide; mai rar se pot intalni si celule mai mari. Aceste leziuni se intalnesc mai ales in mucoase sau in structuri glandulare, cu precadere in tractul gastrointestinal, glandele salivare sau lacrimale, plaman, tiroida, conjunctiva, ca urinara, dar si in piele, celule neoplazice, infiltrand epiteliul si constituind leziuni limfoepiteliale. Ele raman mult timp localizate dar prezinta tendinta de recidiva in structura de origine sau in alte structuri limfoepiteliale. Se crede ca multe dintre leziunile extralimfonodulare descrise anterior ca pseudolimfoame ale plamanului, stomacului, pielii sau altor organe, erau astfel de limfoame. Uneori ele pot apare in legatura cu boli autoimune, in special cu boala Sjogren sau Hashimoto. Uneori se pot transforma in limfoame cu celule mici (Chan et al., 1990).
(2) Limfonodulara, limfomul cu celule monocitoide (forma provizorie). Microscopic, este constituit din limfocite cu dimensiuni medii, cu nudei
rotunzi sau usor dintati si citoplasma mai abundenta si mai clara. Aceste celule sunt considerate corespondentele limfocitelor B monocitoide, observate in nodulii limfatici in toxoplasmoza sau in alte adenite reactive (Sheibani et al., 1988). Proliferarea se face predominant interfolicular si in sinusuri, dar poate infiltra si foliculii, producand asa-numita "colonizare foliculara". Boala este mai frecventa la femei si se recunoaste de obicei intr-o forma localizata. Poate apare la persoane suferind de boli autoimune, in special de boala Sjogren sau sa reprezinte extensia limfonodulara a unui maltom (. 3.3.10. si 3.3.11).
Imunofenotipic, celulele neoplazice prezinta Slg (M mai mult decat G sau A), dar sunt lipsite de IgD, peste 40% din ele sunt Clg+; contin de asemenea antigenele caracteristice limfocitelor B (CD19, 20, 22, 79a) dar sunt lipsite de CD5 (spre deosebire de limfomul cu limfocite mici si cu celule de manta) si de CD10 (spre deosebire de limfoamele de centru folicular).
Genetic, in unele cazuri s-au observat trisomie 3 sau translocatie 11:18.
6. LIMFOMUL ZONEI MARGINALE SPLENICE (uneori cu celule viloase) (entitate provizorie)
(3) A treia forma de limfom cu celule ale zonei marginale a fost descrisa, ca o entitate provizorie, pe baza observatiei unor cazuri de limfom splenic, interesand atat pulpa alba cat si pulpa rosie si format, aparent, pe seama proliferarii celulelor zonei marginale sau a celulelor de manta (van Kricken et al., 1989; Schmid et al., 1992), prezentand insa unele diferente microscopice si clinice fata de cele doua forme anterioare. Uneori este asociat cu o forma rara de leucemie cu celule viloase, diferita dar confundata cu leucemia cu celule paroase. Limfocitele sangvine prezinta scurte prelungiri viloase, uneori cu distributie polara si uneori cu nucleol distinct.

7. LEUCEMIA CU CELULE PAROASE
REAL include intre limfoame aceasta boala consecutiva proliferarii unor limfocite B, al caror stadiu de diferentiere nu este inca precizat, continand nudei ovali sau reniformi, cu cromatina mai putin densa decat a limfocitelor normale si citoplasma abundenta. Pe frotiurile sangvine, aceste celule prezinta prelungiri viliforme sau paroase. Maduva hematogena este totdeauna interesata si aspectul este caracteristic: gramezi de celule relativ mari, cu citoplasma abundenta, bine delimitata si nudei mici fara nucleoli, conferind leziunii aspect de fagure; mitozele sunt rare. Reteaua de reticulina apare condensata. Acest aspect contrasteaza cu ingramadirea de nudei caracteristica infiltratiei medulare de catre celelalte limfoame cu celule mici si malignitate redusa. In splina, acelasi tip de celule infiltreaza preferential pulpa rosie, in timp ce pulpa alba este atrofica. In nodulii limfatici, mai rar interesati, persistenta unor foliculi limfatici poate conferi un aspect similar limfomului cu celule ale zonei marginale. Celulele contin fosfataza acida tartrat-rezistenta.
Imunohistochimic, pe langa antigenul L26, confirmand natura B a celulelor neoplazice, ele contin SlgM+, precum si CD19, 20, 22, 79a; sunt puternic pozitive antigenele CD11c+, CD25+ si mai ales CD103+, care permite in ultima instanta diagnosticul diferential cu alte limfoame B.
Genetic, s-au pus in evidenta rearanjari ale genelor care prescriu lanturile grele si usoare de Ig.
8. PLASMOCITOMUL SAU MIELOMUL PLASMOCITAR (plasmocitom extramedular)

Corespondenta celulara normala: plasmocitul

Microscopic, leziunea este constituita din celule similare plasmocitelor mature sau imature (plasmoblaste), de obicei fara celule limfoide. Se pot intalni uneori celule cu nucleu clivat sau cu aspect de imunoblasti. Densitatea celulara mare este asociata cu prognostic infaust si o proliferare cu celule mari poate apare in faza terminala, in unele cazuri (. 3.3.12).
Imunohistochimic, celulele sunt Slg-, Clg+ (G,A, rar D,E), dar numai lanturi usoare. Cele mai multe antigene caracteristice celulelor B sunt negative (CD19, 20, 22) dar pot fi puse in evidenta CD79a+/-, CD45-/+, CD38+, CD43+/-, CD56+/-.
Genetic, genele IgH si L sunt rearanjate sau disparute.

9. LIMFOMUL CU CELULE MARI DIFUZ

(limfomul cu celule mari clivate, neclivate sau imunoblastic, difuz, uneori

mixt, cu celule mici si mari)

Corespondenta celulara normala: celula B din centrii germinali)
Microscopic, aceste limfoame sunt constituite din celule mari al caror nucleu este de cel putin de doua ori mai mare decat la limfocitul normal si de obicei mai mare decat nucleul macrofagelor. Nucleii au un aspect culos si nucleoli evidenti, iar citoplasma este bazofila. De cele mai multe ori se intalneste un amestec de celule cu aspect de celule mari cu nucleu neclivat si imunoblasti, dar se pot intalni si celule mari cu nucleu clivat sau multilobat sau celule nediferentiate
caracteristice limfoamelor nediferentiate cu celule T sau nule. Unele cazuri contin pana la 40% limfocite T sau histiocite, semanand cu limfoamele cu celule T sau chiar cu LH.
Autorii clasificarii REAL, bazati pe experienta zilnica a dificultatii subclasificarii limfoamelor cu celule mari pe preparate histologice obisnuite si pe faptul ca tratamentul tuturor tipurilor este in general similar, recomanda, in aceste conditii, limitarea la diagnosticul de limfom cu celule mari, pana cand se vor pune la punct metode mai accesibile de clasificare in diferite subgrupuri. Aceasta recomandare se refera si la limfoamele cu celule neclivate mici non-Burkitt (. nr. 3.3.13. si 3.3.14.).
Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt Slg+/-, Clg-/+ si contin antigenele caracteristice celulelor B (CD19, CD20, CD22, CD79a) ca si CD45+/-, CD5-/+, CD10-/+.
Genetic, s-au pus in evidenta rearanjari ale genei BCL-2 in peste 30% din cazuri, uneori si a structurii C-myc.
Subtip: Limfomul cu celule mari mediastinal sau timic (nu este inclus
!in formularea de lucru) Corespondenta normala: o celula B din medulara timusului
Microscopic, tumoarea este compusa din celule mari cu aspecte variabile, celule mari cu nucleu neclivat, clivat sau multilobulat, cu citoplasma de multe ori palida, mai rar din celule asemanatoare imunoblastilor. Se intalnesc si elemente amintind de celulele RS. In unele cazuri se observa un proces fin de scleroza. De obicei tumoarea intereseaza si timusul sau pleaca din timus.
Imunofenotipic, celulele tumorale sunt adesea lg~, dar contin antigenele celulelor B (CD19, CD20, CD22, CD79a) dar si CD45+/- si CD30-/+.
Genetic, genele Ig grele si usoare sunt rearanjate; nu se descriu anomalii specifice.
110. LIMFOMUL BURKITT (limfomul cu celule neclivate mici Burkitt) Corespondenta normala: celula B intr-un stadiu de diferentiere necunoscut) Limfomul Burkitt se recunoaste cu usurinta prin aspectul microscopic caracteristic: proliferare monomorfa de celule de dimensiuni medii, cu nudei rotunzi continand multipli nucleoli bine evidenti si citoplasma relativ abundenta, bazofila. In frotiuri, citoplasma contine vacuole lipidice. Mitozele sunt numeroase exprimand marea capacitate proliferativa a tumorii. Prezenta unui numar mare de histiocite hipertrofiate continand material fagocitat din celulele necrozate confera leziunii aspectul de cer instelat (. nr. 3.3.15. si 3.3.16.).
Imunohistochimic, celulele tumorale contin SlgM+, antigene B-caracteristice (CD19, 20, 22, 79a) dar si CD10+, in timp ce-sunt CD5 si CD20 negative.
Genetic, este caracteristica translocatia 8:14, mai rar 2:8 sau 8:22. In zonele endemice africane, tipul fracturii pe cromozomul 14 arata ca translocatia s-a produs timpuriu in diferentierea celulelor B, inainte de o rearanjare completa a genelor Ig. In zonele neendemice se pare ca translocatia s-a produs intr-un stadiu mai tardiv de difrerentiere. La majoritatea bolnavilor africani, la 20-45% din bolnavii cu SIDA si mai rar la ceilalti bolnavi se pun in evidenta structuri din genomul B.
11. LIMFOM CU MALIGNITATE RIDICATA SIMILAR BURKITT (entitate provizorie) (limfom cu celule neclivate mici non-Burkitt) Corespondenta normala: celula B in proliferare
Este un tip de limfom constituit microscopic din celule cu dimensiuni intermediare intre cele din limfomul Burkitt si cele din limfomul cu celule mari, cu mitoze numeroase, cu sau fara aspect de cer instelat. intrucat s-ar putea sa reprezinte mai multe variante, este considerat o entitate provizorie (. nr. 3.3.17.).
Imunohistochimic, celulele tumorale sunt sau nu Slg+, putand contine si Clg, prezinta antigenele caracteristice B (CD19.20 22, 79a) sunt CD5- si deobicei CD10-.
Genetic, in 30% din cazuri, gena BCL-2 este rearanjata, rar se intalneste rearanjarea c-myc.
B. NEOPLASME CU CELULE T Sl PROBABIL CU CELULE NK

I. NEOPLASME CU CELULE T PRECURSOARE

LIMFOMUL Sl LEUCEMIA CU LIMFOBLASTE T

(limfomul limfoblastic cu celule rasucite si nerasucite)

Corespondenta celulara normala: celula precursoare T, protimocit, timocit

timpuriu, timocit comun.

Microscopic, celulele neoplazice sunt identice cu cele din limfomul limfoblastic cu celule B: limfoblaste, cu nudei rotunzi sau rasuciti, cu cromatina fin dispersata, nucleoli putin evidenti si citoplasma redusa.
Tumoarea poate fi diferentiata numai imunohistochimic de acest limfom limfoblastic cu celule B si uneori chiar de unele limfoame cu celule B sau T periferice sau de sarcomul granulocitar. Cele mai multe cazuri sunt CD7+ si CD3+ (aceasta structura este evidenta in citoplasma, chiar cand lipseste la suprafata). CD2 sau CD5 apar inconstant, ca si structurile TCRap" sau y6. Este tipica prezenta de TdT+ si absenta structurilor caracteristice limfocitelor B. Uneori se intalnesc antigenele celulelor NK, CD16 si CD57.
Genetic, rearanjarea genelor TCR este variabila, se poate intalni rearanjarea IgH si uneori anomalii citogenetice.

II NEOPLASME CU CELULE T Sl NK PERIFERICE
1. LEUCEMIA LIMFOCITARA CRONICA CU CELULE T LEUCEMIA PROLIMFOCITARA CU CELULE T (leucemia limfocitara cronica) Corespondent normal: celula T periferica circulanta
Microscopic, cele mai multe leucemii cronice cu celule T se caracterizeaza prin celule cu nucleoli proeminenti, prezentand unele neregularitati ale conturului si citoplasma mai abundenta decat celulele leucemiei cronice B, incadrandu-se in categoria leucemiilor prolimfocitare; exista insa si forme similare leucemiei B. Celulele nu contin de obicei granulatii, in coloratii obisnuite, dar prezinta granulatii paranucleare pozitive pentru fosfataza acida si esteraza nespecifica. Interesarea limfonodulara este difuza, predominant paracorticala, uneori cu respectarea foliculilor si fara formare de pseudofoliculi. Vase mici cu endoteliul proeminent, de tipul venulelor postcapilare, continand limfocite atipice, pot fi numeroase. Celulele neoplazice infiltreaza de obicei pulpa rosie splenica, lobulii hepatici si maduva hematogena, in care reteaua de reticulina este inmultita.
Imunohistochimic, in contrast cu alte leucemii cu celule T CD4+ (leucemia cu celule T a adultului, sindromul Sezary), celulele neoplazice sunt CD7+, continand si alte antigene caractertistice T (CD2, CD3, CD5); 65% din cazuri sunt CD4+; 21% sunt CD8+ si CD25+
Genetic, se intalneste rearanjarea genelor TCR, inversiune pe cromozomul 14 in 14% din cazuri, uneori trisomie 8.
2. LEUCEMIA CU LIMFOCITE CU GRANULATII MARI (limfom sau leucemie cu limfocite mici)
Corespondente normale: limfocit T periferic CD8+ cu functie supresoare dar nu citotoxica, celula NK)
Microscopic, boala corespunde limfocitozei T8 cu neutropenie, bolii limfoproliferative cu celule CD8 sau T sau leucemiei limfatice cronice T CD8. In sangele periferic se gasesc celule cu nudei ovali sau rotunzi, cu cromatina moderat condensata si rari nucleoli, dispusi excentric intr-o citoplasma abundenta, albastra-palida, continand granulatii azurofile. Fosfataza acida este pozitiva in timp ce esteraza nespecifica este slab pozitiva sau negativa. Maduva hematogena este discret infiltrata, putandu-se observa un blocaj al maturatiei mieloide si hipoplazia seriei rosii.
Imunofenotipic, celulele T sunt CD2+, CD3+, CD5-, CD7-, TCR +, CD4-, CD8-, CD16+, CD56-, CD57+/-, CD25-. Celulele NK suntCD2+, CD3-, TCRaB-, CD4-, CD8+/-.
Genetic, se constata rearanjari ale genelor TCR. in unele cazuri observate in Asia si caracterizate printr-o evolutie agresiva s-au pus in evidenta structuri ale B.

3. MICOZA FUNGOIDA Sl SINDROMUL SEZARY (micoza fungoida)

Corespondenta celulara normala: celula T CD4+ epidermotropa
Microscopic, proliferarea neoplazica se face cu celule limfoide atipice, cu nucleu rasucit,cerebriform, de dimensiuni mici (celule micotice mici), mai rar mai mari (celule micotice mari), care infiltreaza portiunea superficiala a dermului, cu patrundere in sange si interesare a zonelor paracorticale ale nodulilor limfatici.In piele, dermul papilar apare infiltrat, cu interesarea structurilor parabazale ale epidermului si formare de mici gramezi celulare, abcesele lui Pautrier. Infiltrarea predominant epidermica,rareori intalnita, constituie boala Woringer-Kolopp sau reticuloza etoida; reprezinta o forma localizata de micoza cu evolutie blanda. Infiltratul celular, atat in piele cat si in celelalte organe are un caracter polimorf, fiind constituit din celule micotice mici si mari amestecate cu eozinofile, alte tipuri de limfocite, plasmocite si histiocite melanofage; ultimele reprezinta o hiperplazie reactiva de celule Langerhans si celule interdigitante. In stadiile mai avansate apar din ce in ce mai multe celule cu nudei mari, rotunzi, cu nucleoli proeminenti si citoplasma redusa, rezultat al unei transformari blastice a celulelor neoplazice, care isi pot pierde antigenele caracteristice dar isi pastreaza epidermotropismul.
Nodulii limfatici afectati prezinta inlocuirea partiala sau totala a structurii printr-un infiltrat de celule micotice mici si mari. Importanta infiltratiei limfonodulare conditioneaza evolutia bolii.In forma leucemica a bolii, sindromul Sezary sau eritrodermia pruriginoasa generalizata, in conditiile unei leucocitoze normale sau crescute se intalnesc constant celule caracteristice, celule Sezary, cu nucleu cerebriform si vacuole perinucleare PAS-pozitive, de dimensiuni variate. Interesarea rnaduvei hematogene este neobisnuita, dar se pot intalni uneori mici gramezi de celule Sazary (. nr. 3.3.18. si 3.3.19.).
Imunohistochimic, de cele mai multe ori, celulele neoplazice sunt CD4+, mai rar CD8+. Sunt prezente si alte antigene T (CD2+, CD3+, CD5+), intr-o treime din cazuri si CDE7+. CD25 este de obicei negativ. Celulele Langerhans si interdigitante sunt S-l00+ si CD1a+.
Genetic, genele TCR prezinta rearanjari.

4. LIMFOMUL PERIFERIC CU CELULE T

(categorii citologice provizorii: cu celule medii; mixt, cu celule medii si mari; cu celule mari) (limfom difuz cu celule clivate mici; mixt, cu celule mici si mari; cu celule mari, imunoblastic polimorf sau cu celule clare) Corespondenta celulara normala: limfocitul T periferic in diferite stadii de transformare.
Microscopic, in descrierea clasificarii REAL, limfoamele T periferice se prezinta sub forma unei prolifereari neoplazice difuze, uneori interfoliculare, de celule atipice de dimensiuni mici, mijlocii si mari, adesea existand importante variatii de dimensiuni. Se pot intalni numeroase eozinofile si histiocite epiteloide, ca in cazul limfomului cu celule limfoepiteloide Lennert. Celulele neoplazice prezinta des nudei de forma neregulata, cu importante variatii de forma si dimensiuni si pot semana cu celulele RS. Adevarate celule RS sunt insa rare. Se recomanda denumirea lor, in functie de proportia celulelor mari, in tipuri cu celule medii, tipuri mixte cu celule medii si mari si tipuri cu celule mari. In cadrul lor se individualizeaza insa, pe baza particularitatilor clinice, microscopice si imunohistochimice: limfomul cu celule T hepatosplenic si limfomul cu celule T paniculitic subcutanat.
Imunohistochimic, antigenele asociate celulelor T prezinta o exprimare variabila (CD3+/-, CD2+/-, CD5+/-, CD7+/-). CD4 este mai frecvent decat CD8, intalnindu-se cazuri lipsite de ambele aceste antigene. Lipsesc antigenele caracteristice celulelor B (s-au intalnit insa uneori cazuri CD20+).
Genetic, genele TCR, de obicei, dar nu totdeauna, prezinta rearanjari.
VARIANTELE SPECIFICE DE LIMFOAME T PERIFERICE
5. LIMFOMUL CU CELULE T ANGIOIMUNOBLASTIC (nu este inclus in formumlarea de lucru)
Corespondenta celulara normala: celula T periferica de tip necunoscut in diferite grade de transformare.
Initial descrisa ca o reactie imuna anormala cu potential de transformare limfomatoasa (limfadenopatia angioimunoblastica), boala este insa astazi considerata un limfom cu celule T, intrucat cele mai multe cazuri prezinta rearanjari ale receptorilor de celule T.
Microscopic, structura nodulului limfatic este stearsa, sinusurile periferice sunt deschise si chiar dilatate, iar proliferarea celulara depaseste adesea capsula, in tesutul adipos. Proliferarea de celule limfoide nu este cea mai densa ativ cu alte limfoame si este constituita dintr-un amestec de limfocite mici si celule blastice, precum si celule atipice, clare, cu nudei rotunzi sau usor dintati si citoplasma abundenta, palida sau clara. Aceste celule sunt dispuse izolat sau in mici gramezi. Se observa si histiocite, uneori cu un caracter epiteloid, plasmocite sau eozinofile. Este caracteristica si proliferarea de vase mici ramificate, cu pereti ingrosati si hialinizati, PAS-pozitivi. Aceste vase sunt inconjurate de celule reactionand imunohistochimic pentru celule dendritice si producand uneori aspectul de folicul atrofie (. nr. 3.3.20. si 3.3.21.).
Imunohistochimicceljlele neoplazice exprima antigenele T, in special CD4. Determinarea imunohistochimica a gramezilor de celule dendritice permite diferentierea de alte limfoame T.
' Genetic, in 75% din cazuri genele TCR apar rearanjate. In multe cazuri se pun in evidenta structuri din genomul B. Uneori se intalneste trisomie 3 sau 5.
16. LIMFOMUL ANGIOCENTRIC (neinclus in formularea de lucru) Corespondenta celulara normala: celula NK?, populatia de celule T periferice necunoscute Sunt incluse in aceasta categorie de limfom leziuni asemanatoare descrise anterior ca leziune imunoproliferativa angiocentrica, reticuloza polimorfa, granulom mediofacial letal, reticuloza maligna mediofaciala, limfom cu celule T nazal, granulomatoza limfomatoida.
Microscopic, leziunile se caracterizeaza prin infiltrate celulare angiocentrice (dispuse in jurul unor structuri vasculare) si angioinvazive (infiltrand peretele acestor structuri), constituite dintr-un amestec de limfocite mici, aparent normale si un numar variabil de celule limfoide atipice si imunoblaste, pe langa care se observa un numar de plasmocite si histiocite, uneori si eozinofile. Este caracteristica infiltrarea de catre aceste celule a peretilor vasculari si, de obicei, ocluzia lumenului de catre celulele prezentand diferite grade de atipie citologica. Aceasta ocluzie este asociata cu necroza ischemica atat a tesuturilor cat si a infiltratului. Uneori forme de granulomatoza limfomatoida pulmonara sunt considerate expresia acestei boli desi in unele dintre ele rearanjamentul genelor Ig si prezenta de structuri genomice ale B indica natura B a celulelor respective (. nr. 3.3.22. si 3.3. 23.).
17. LIMFOMUL CU CELULE T INTESTINAL CU SAU FARA ENTEROPATIE (neinclus in formularea de lucru) Denumita initial histiocitoza maligna intestinala, s-a demonstrat ulterior ca fiind un limfom cu celule T.
Corespondenta celulara normala este limfocitul T intestinal intraepitelial in diferite faze de diferentiere. Asupra leziunii atrage atentia prezenta de ulceratii multiple ale mucoasei jejunale ducand uneori la perforatii. Prezenta unei infiltratii tumorale poate fi evidenta sau sa lipseasca.
Microscopic, se constata o populatie polimorfa de celule limfoide de dimensiuni mici, medii sau mari, anaplazice, in proportii diferite. Este caracteristica prezenta celulelor limfoide in mucoasa intestinala adiacenta. Leziunile timpurii se caracterizeaza prin ulceratia mucoasei cu prezenta de rare celule atipice si numeroase histiocite reactive, fara infiltrate abundente.
Imunohistochimic,ceiulele neoplazice sunt CD3+, CD7+, CD8+/-. CD4-, CD103.

Genetic, se constata rearanjari clonale ale genelor TCR|3.
8. LIMFOMUL Sl LEUCEMIA CU CELULE T A ADULTULUI (neincluse in formularea de lucru)
Corespondenta celulara normala: celula TCD4+ periferica in diferite stadii de transformare.
Boala este produsa de infectia cu virusul limfomului si leucemiei umane 1 (HTLV1). Prezinta aspecte microscopice variate. Nodulii limfatici sunt interesati in mod difuz, de obicei, de o proliferare de celule limfoide atipice mici si mari cu pronuntat polimorfism nucleocitoplasmatic; prezenta de celule multinucleate gigante asemanatoare celulelor RS confera leziunilor, uneori, asemanare cu LH. In sangele periferic se intalnesc frecvent celule cu nudei hiperlobati, in forma de floare sau de trifoi. Maduva hematogena poate fi infiltrata discret sau difuz.
Imunohistochimic, celulele neoplazice sunt CD2, 3, 5+, unele CD4+ si CD25+, rar CD8+ dar CD7-.
Genetic, genele TCR sun rearanjate donai si se pun in evidenta constant structuri din genomul HTLV1.
9. LIMFOMUL ANAPLAZIC CU CELULE MARI (CD30+) T Sl NULE (limfom imunoblastic)
Tumoarea a fost individualizata in urma demonstrarii prezentei structurii Ki-l sau CD30, care implica o leziune ou capacitate proliferativa mare. Desi si alte limfoame B si T pot prezenta acest antigen, exista particularitati anatomo-clinice care permit incadrarea acestei forme de limfom intr-o entitate separata.
Corespondenta citologica normala: celula blastica CD30 extrafoliculara
Microscopic, tumoarea este compusa din celule blastice mari, pleomorfe, cu nudei in forma de potcoava sau multipli, cu nucleoli, de obicei multipli, dar si cu un singur nucleu proeminent, imitand celulele RS. De multe ori aceste celule sunt mult mai mari decat celulele caracteristice limfoamelor obisnuite cu celule mari si au o citoplasma mai abundenta. In general, se observa o proliferare celulara densa, mai ales in sinusurile nodulilor limfatici, dar pot fi interesate si tesuturile moi, oasele si pielea. Se intalneste intotdeauna o cantitate variabila de granulocite si macrofage. Exista si o varianta limfohistiocitara in care histiocitele reactive predomina, iar celulele neoplazice, mai rare, sunt mai mici decat in formele obisniuite; uneori predomina celulele mici. Multe cazuri de astfel de limfom au fost considerate anterior tumori histiocitare, histiocitoza atipica regresiva, carcinom metastatic.melanom, sarcom sau BH.
Majoritatea tumorilor cu aspectele microscopice descrise sunt constituite din celule purtatoare a unuia sau mai multor antigene T, unele nu prezinta nici antigene T, nici B, unele prezinta antigene B. Aceste ultime cazuri au fost incluse printre limfoamele B cu celule mari. In ciuda acestor probleme complexe, se pare insa ca formele T sau nule reprezinta variatiile aceleiasi boli, dar aceasta concluzie nu este definitiva (. nr. 3.3.24.).
Imunohistochimic, celulele neoplazice sunt de cele mai multe ori CD30+, CD45+/-, CD25+/-, EMA+/-, CD15-/+, CD3-/+, ca si CD43-/+, CD45RO-/+; Peste 50% din cazuri reprezinta antigene de grup sangvin H si Y. Cazurile cu debut cutanat sunt lipsite de EMA dar pozitive pentru antigenul limfocitelor cutanate HECA-452
Genetic, intr-un numar mic de cazuri studiate, s-a pus in evidenta translocatia 2:5. 50-60% din cazuri prezinta rearanjari ale genelor TCR, in timp ce 40-60% nu prezinta rearanjari TCR sau Ig.
110. ENTITATE PROVIZORIE. LIMFOMUL ANAPLASTIC CU CELULE MARI SIMILAR HODGKIN (nu este inclus in formularea de lucru) Corespondenta celulara normala nu este cunoscuta. Microscopic, tumoarea este compusa din gramezi dense de celule anaplazice, adesea cu dispozitie sinusala, ca si in forma precedenta, dar dispozitia arhitecturala o aminteste pe cea a tipului de scleroza nodulara a LH, prin scleroza capsulara, dispozitia nodulara a celulelor tumorale si benzile de scleroza. Astfel de cazuri au fost probabil de multe ori diagnosticate ca tipuri de scleroza nodulara sau depletie limfocitara de LH (. nr. 3.3.25.).
Profilul imunohistochimic este identic limfomului anaplastic cu celule mari.

Genetic, de obicei nu se pun in evidenta structuri ale B.