Cadrul nosologic si clinica LM splenice primareIn mod obisnuit LM splenice sunt primare sau secundare. in formele splenice secundare adesea exista o coafectare a sangelui periferic si a maduvei osoase. LM splenice primare sunt definite ca avand punctul de plecare din splina, fara edentierea adenopatiilor periferice sau constatarea unor adenopatii in ahilul splenic, mezenterice sau lombo-aortice, fara atingerea sangelui periferic, ficatului sau maduvei osoase. LM splenice primare sunt rare, ele reprezentand doar 1% din LMNH, dar totodata cea mai frecventa tumoare primara a splinei (7,10).
LM primare splenice apar dupa varsta de 30 de ani (varsta medie 40-50 de ani), fiind mai frecvente la femei.
Tabloul clinic este dominat de constatarea unei splenomegalii izolate si a durerii la nivelul hipocondrului stang. Alterarea starii generale, fatigabilitatea, subfebrilitatile, tulburarile digestive precum perturbarile tranzitului sau intoleranta digestiva, drept urmare a unor aderente, apar adesea dar sunt inconstante. De la instalarea primelor manifestari clinice pana la confirmarea diagnosticului trec in medie 6-8 luni. .
Din punct de vedere hematologic poate fi constatata (70-80% din cazuri) o pancitopenie; frecvent este prezenta o anemie de origine inflamatorie, trombocitopenia este foarte rara, iar in cadrul seriei albe poate fi constatata o hiperleucocitoza sau o leucopenie fara anomalii ale formulei leucocitare.
Echografia splenica permite aprecierea volumului splenic constant marit precum si constatarea uneia sau mai multor imagini nodulare intraparenchimatoase cu structura heterogena, adesea centrate de o zona relativ hipoechogena.
Examenul tomodensitometric abdominal edentiaza splenomegalia cu una sau mai multe zone, adesea voluminoase, sau un aspect muitinodular hipodens intraparenchimatos.
Echografia si tomodensitometria abdominala permit efectuarea unui bilant al catatii abdominale in vederea eliminarii unei eventuale afectari hepatice si, mai ales, a edentierii unor posibile adenopatii ale hilului splenic, mezenterice sau lombo-aortice.In prezenta unor tulburari digestive, examenul gastrointestinal baritat si fibroscopia eso-gastrica pot fi utile in aprecierea unei posibile compresii extrinseci sau a unei invazii tumorafe prin contiguitate.
Arteriografia celio-mezenterica si limfografia bipedala pot aduce informatii utile preoperatorii, dar nu se recurge la ele decat in situatii foarte rare.
Diagnosticul LMNH splenic nu poate fi precizat decat dupa laparotomie cu efectuarea de examen histopatologic al piesei operatorii. Splenectomia (adesea dificila, din cauza aderentelor intre capsula splenica si organele vecine) trebuie sa fie urmata de biopsia-exefeza ganglionara lombo-aortica si de o biopsie hepatica, pentru a se putea preciza eventuala diseminare a bolii (1,7,10). Examinarea histopatologica edentiaza cel mai adesea un limfom de malignitate intermediara (cu celule mari) sau unul de malignitate crescuta (imunoblastic). Aceste aspecte anatomopatologice explica evolutitatea crescuta a acestor forme pe loco-regional, antrenand dureri frecvente si precoce in hipocondrul stang, cu riscul rupturii capsulare si de extindere a tumorii la organele vecine. Formele de malignitate redusa caracterizeaza aspectul omogen al invaziei tumorale splenice, uneori cu caracter muitinodular si cu tendinta de a conflua intr-o masa tumorala voluminoasa.
LMNH primare splenice afecteaza intr-un prim timp pulpa alba splenica, pulpa rosie fiind doar secundar interesata de procesul malign. Corpusculii Malpighi au un volum crescut avand ulterior tendinta de fuzionare si formand mase mai voluminoase.
Studiile imunologice edentiaza existenta unei proliferari monoclonale de origine celulara B, cu prezenta Ig monoclonale intracitoplasmatice de tip IgM sau IgG (8).In orientarea diagnostica a unui LM primar splenic trebuie tinut seama si eliminate alte cauze de splenomegalie:
a infectioase sau parazitare (septicemie, TBC, paludism, bilharzioza, kala-azar, hidatidoza, toxoplasmoza etc);
a alte sindroame limfoproliferative (LLC, HCL);
a anemii hemolitice congenitale (microsferocitoza, talasemia, hemoglobinopatiile etc);
a sarcoidoza;
a cauze foarte rare: BH splenica primara, alte tumori splenice (angiosarcomul, fibrosarcomul, hemangio-endoteliomul, chisturile epidermoide), metastazele tumorale splenice de origine carcinomatoasa.
Tratamentul LM primare splenice face apel in primul rand la splenectomia care are o valoare atat diagnostica cat si terapeutica, permitand totodata efectuarea unui bilant loco-regional (inclusiv prin biopsie hepatica sau a unor posibile adenopatii lombo-aortice). Dupa splenectomie se poate aplica radioterapia locala (interesand hilul splenic, patul tumoral, pediculul hepatic si ganglionii lombo-aortici, in doze de 40 Gy in 20 de sedinte si 26 de zile) si polichimioterapia citostatica (fie de tip CHOP, fie de tip PRO-MACE-MOPP), ceea ce va permite obtinerea unei supraetuiri prelungite (adesea peste 10 ani). in LM splenice cu celule mici 75% din cazuri supraetuiesc la 5 ani de zile, pe cand in cele cu celule mari numai 20% din cazuri.

Limfomul splenic cu celule loaseIn ultimii ani a fost descris un tip special de LM splenic denumit limfom splenic cu limfocite loase circulante ("splenic lymphoma with circulating llous lymphocytes"; SLVL). Este vorba despre o entitate clinico-patologica in care splina este primar afectata dar neoplazia este raspandita de asemenea si in sangele periferic si in maduva osoasa, fara existenta unor adenopatii semnificative (9). Acest aspect il incadreaza mai putin strict intr-un LM primar splenic (sunt afectate sangele periferic si maduva osoasa), dar tot la fel de putin strict intr-un LM secundar (ganglionii limfatici nu sunt afectati initial).
De la adoptarea de catre grupul FAB (franco-american-britanic) in 1989 a terminologiei acestui tip de limfom cu grad redus de malignitate si evolutie clinica blanda, au fost descrise un numar redus de cazuri. SLVL are o incidenta similara cu cea a HCL si de 10 ori mai redusa decat a LLC; este mai frecvent intalnit in Africa de Vest si zonele afectate de malarie.
Diagnosticul SLVL se pune pe urmatoarele criterii:

a. splenomegalie pronuntata, avand intre 1-4 kg;

b. limfadenopatie absenta sau nesemnificativa;
c. limfocitoza fara leucopenie (numar leucocitar intre 3 si 35 x 109/L);
d. prezenta de limfocite circulante cu lozitati; este vorba despre celule de talie mica sau medie, cu citoplasma bazofila, prezentand lozitati subtiri si scurte edentiate prin microscopia electronica. Ele reprezinta 35-99% din toate limfocitele prezente in sangele periferic.
e. senine citologice si histologice caracteristice; in SLVL pulpa alba splenica este infiltrata de limfocite cu lozitati citoplasmatice, iar in maduva osoasa (afectata in peste 50% din cazuri) este intalnita o infiltrare difuza sau nodulara cu astfel de celule.
f. fenotip specific: prezenta Ig de suprafata (slg+), markeri prezenti pentru seria B (pan B+), CD5-; citochimic reactie pozitiva pentru fosfataza acida.
SLVL trebuie diferentiat de HCL si de alte limfoproliferari (LLC). Absenta fibrozei reticulare in maduva osoasa ca si prezenta pancitopeniei sunt utile in diferentierea de HCL. in diagnosticul diferential al acestor afectiuni are un rol important (in cazurile in care aspectul clinic si hematologic nu o pot face) studiul markerilor imunologici.
Tratamentul SLVL face referire la splenectomie; in unele cazuri chimioterapia nu are efect edent, desi leukeranul poate produce adesea ameliorari semnificative ale cifrei leucocitare. In cazul prezentei hemolizei corticoterapia este benefica. in unele cazuri SLVL evolueaza spre un LM de inalta malignitate.

LM primare splenice aparute in cursul evolutiei unor colagenoze
Astfel de limfoame au fost descrise in mai multe studii, cu referire indeosebi la LES si sclerodermia difuza (2,6). De regula, aceste limfoame debuteaza in ganglionii limfatici periferici. Debutul splenic al LMNH este mai putin obisnuit. Modificarile sistemului imun in cadrul bolilor de colagen sunt intalnite in toate cazurile, constituind de fapt si un element patogenetic al acestora. Aceste tulburari sunt accentuate de tratamentul cortizonic sau imunosupresiv aplicat, toate acestea contribuind la scaderea capacitatii de aparare a organismului. Este si fondul pe care apar LM in cazul unor colagenoze. Aparitia unei splenomegalii ce se dezvolta progresiv la un bolnav cu aclerodermie, LES (sau orice alta colagenoza) trebuie sa ridice suspiciunea aparitiei unui LM primar splenic.
Splenectomia are un interes diagnostic, terapeutic si permite un bilant precis al extensiei loco-regionale. Polichimioterapia sistemica, asociata redioterapiei locale, duce la o ameliorare constanta a prognosticului.In majoritatea colagenozelor se produce o hiperplazie limfoida splenica cu marirea foliculilor limfoizi din pulpa alba si cresterea numarului de plasmocite si macrofage in jurul arteriolelor pulpei rosii si capere" class="text">rosii (1). Aparitia unui LM splenic pe fondul unei colagenoze este sugerata de dezvoltarea unei splenomegalii, fara constatarea de adenopatii paraaortice si mezenterice.In cazuistica timentului de hematologie al Clinicii Medicale I din Tg. Mures ureaza un caz de LM primar splenic aparut in evolutia unei sclerodermii difuze (a se vedea prezentarea de caz expusa mai jos) (6).

LM primare splenice asociate infectiei cu rusuri hepatitice.
Virusurile hepatitice HBV si HCV sunt frecvent asociate aparitiei cancerului hepatocelular. Studii recente (3, 5) referitoare la biologia moleculara a acestor rusuri au identificat ADN, ARN si proteine rale atat in hepatocite cat si in alte tesuturi extrahepatice precum celulele limfoblastoide, nodulii limfatici, caile biliare si componentele vasculare hepatice si splenice. Asemenea localizari extrahepatice pot juca un rol important in infectia cu HBV si HCV si pot duce la proliferarea clonala a limfocitelor B (cu aparitia de LM), prin intermediul activarii unor citokine sau a unor factori de crestere hamatopoietica. in ultimii ani au fost raportate LM primare splenice (5) la pacienti cu infectii cronice hepatice cu rusurile HBV si HCV. Mecanismele moleculare presupuse a interveni in aparitia acestor limfoproliferari sunt multiple si se refera la (9):
a integrarea HBV-DNA sau HCV-DNA in genomul limfocitelor (sau altor celule hematopoietice) cu producerea unei desilizari genomice sau interferand reglarea ciclului celular prin integrarea HBV/HCV-DNA in gena ciclinei A;
a acumularea proteinelor rale de invelis in limfocite, cu injurie secundara, inflamatie si stimulare a limfoproliferarii;
a efectul direct al proteinelor rale cu stimularea unor expresii genice, amplificarea transductiei unor semnale celulare, produsii genelor celulare accentuand sinteza unor factori de crestere hematopoietica; rarea inspre clonalitate a limfoproliferarii va fi raspunzatoare de constituirea unui LM (eventual primar splenic).
Antigenele rusurilor hepatitice implicate sunt identificate in celulele endoteliale splenice, acestea din urma avand un rol important in hematopoieza (4); rusurile HBV si HCV vor stimula producera% factorilor de crestere hematopoietica si prin efecte autocrine sau paracrine vor duce la proliferarea tumorala maligna Hmfomatoasa.
Evolutia clinica a LM splenice aparute in asociere cu o infectie cu rus hepatitic este similara celei a altor limfoame primare splenice aparute in alte conditii, dar descarcarea leucemica (uneori transformarea intr-o LA) se pare ca este mai frecventa.

LM hepato-splenic cu celule Ty8
Descris dupa anul 1990 cu un numar mic de cazuri raportate in literatura, st tip rar de LM este acceptat in prezent ca o entitate distincta, cu caracteristici clinice, histologice si citogenetice particulare (2a). Limfoamele/ cu celule 1$ sunt, cel mai adesea, proliferari neoplazice ale populatiei de limfocite T care exprima TCR-yo din tesutul limfoid normal. Limfocitele T^ (reprezentand 1-l0% din limfocitele circulante in sangele periferic) manifesta predilectie pentru localizare ("homing") in sinusoidele pulpei rosii splenice si in stratul epitelial al mucoasei intestinale.
Proliferarea neoplazica initial splenica a acestor celule este responsabila de constituirea unui LMNH cu evolutie agresiva, ce apare indeosebi la persoane tinere (20-35 de ani) si foarte rar la varsta de peste 50 de ani. in majoritatea cazurilor, boala apare la barbati. Clinic se manifesta cu splenomegalie marcata, hepatomegalie, lipsa adenopatiilor si absenta limfocitozei din sangele periferic. Pe langa hepato-splenomegalie, bolnai prezinta anemie, febra, dureri abdominale si astenie. in unele cazuri, acest tip de limfom poate evolua cu determinari cutanate sau subcutanate. Pancitopenia este o caracteristica a bolii; cel mai adesea este. intalnita o trombocitopenie severa, explicata prin functia splenica crescuta si prin actiunea IFN-y produs de celulele tumorale (cauzand supresia hematopoiezei, in lipsa infiltrarii tumorale a maduvei osoase).
Celulele proliferante prezinta markeri imunofenotipici specifici celulelor NK (CD-56 si CD-l6), facand ca acest tip de limfom sa fie considerat LMNH cu limfocite T citotoxice "NK-like". Studii recente au raportat prezenta unor anomalii genetice sistematizate, asa cum este existenta izocromosomului 7q. Nu a fost edentiata, in nici un caz, asocierea cu VEB.
Din punctul de vedere histopatologic, LM hepato-splenic cu celule TyS prezinta caracteristici neuniforme; celulele tumorale sunt prezente in sinusurile din pulpa rosie splenica si din ficat, precum si in sinusoidele maduvei osoase, sub forma unui infiltrat celular monomorf.
LM hepato-splenic cu celule Ty5 pune dificile probleme de diagnostic diferential cu LM agresive cu celule NK (care nu exprima TCR si CD-3) si cu limfoproliferarile de celule T (cu fenotip ap, CD8* si CD-56*).
Evolutia acestui tip de LM este agresiva si prognosticul nefavorabil. in ciuda recurgerii la scheme intensive de polichimioterapie citostatica, supraetuirea medie este de 6-l2 luni (rareori 24 de luni).