Epidemiologia LMNH
LMNH, ca neoplasme ale componentelor celulare (si ale precursorilor acestora) ale sistemului imun, reprezinta aproximativ 3-5% dintre cancerele aparute la adulti si copii. Acest procent este variabil in diferite regiuni ale lumii. Studii epidemiologice recente (14, 33) relateaza despre o crestere rapida a incidentei LMNH in ultimii ani, aspect care nu mai este constatat decat in privinta cancerului pulmonar la femei si a melanomului malign. Astfel, ativ cu anii 1970, incidenta LMNH a crescut cu aproape 60%, inregistrand o rata anuala de crestere de 3,3% (de la 8,5 in 1973 la 13,6/100000 persoane in 1987). Acest lucru este constatat atat la barbati cat si la femei, atat la varste tinere cat mai ales la persoanele in varsta de peste 65 de ani. Incidenta LMNH este relatata a fi mai mare pentru barbatii de rasa alba ativ cu cei de rasa neagra, desi in ultimul deceniu o crestere mai accentuata a incidentei acestor neoplasme pare a se inregistra la cea de-a doua categorie.
Comparate cu alte neoplasme hematologice, precum BH si leucemiile, LMNH au cea mai crescuta incidenta si rata anuala a acesteia este cea mai ridicata. Expunerea la anumite substante toxice (ierbicide, pesticide, dirsi coloranti sau substante organice), incidenta crescanda a unor stari de imunodeficienta dobandita, precum si incadrarea in contextul nosologic al LMNH a unor entitati interpretate mai inainte a fi de natura benigna (de ex. limfoamele MALT erau frecnt interpretate ca "pseudolimfoame"), pot reprezenta factori care sa explice, intr-o anumita masura, cresterea incidentei LMNH din ultimele decenii. Aceasta crestere cunoaste o rata alarmanta printre barbatii homosexuali; modificarile epidemiologice ale infectiei cu HIV, cu afectarea unui numar din ce in ce mai mare de persoane de varste si rase diferite si mai ales din randul femeilor, fac probabila cresterea incidentei LMNH, in viitorul apropiat, la aceste grupe de persoane . Riscul bolnavilor infectati cu HIV de a dezvolta un LMNH este mai mare de 100 de ori ativ cu persoanele neinfectate; se apreciaza ca, in viitor, 10-l5% dintre cazurile noi de LMNH vor fi reprezentate de cele aparute in contextul sindromului de imunodeficienta dobandita (SIDA) .
Rata cresterii incidentei LMNH in ultimele 2 decenii este constatata a fi mai mare la persoanele din mediul rural ativ cu cele din mediul urban, ducand la o reducere a raportului urban/rural de la 1,4 la 1,15 . Desi au fost implicati o serie de factori asociap conditiilor socio-economice pentru a explica comportarea diferita a ratei incidentei LMNH din ultimii ani, nu au putut fi silite corelatii precise si explicatii pertinente in aceasta directie . Cu atat mai mult cu cat acesti factori socio-economici nu au reprezentat un element de prim ordin nici in explicarea incidentei diferite a LMNH in anumite regiuni ale globului. in SUA si in tarile Europei Occidentale este descrisa o incidenta mult mai crescuta a LMNH ativ cu tari mai putin dezvoltate economic, din Europa rasariteana sau Asia. In mod caracteristic, in unele tari din Africa, incidenta limfomului Burkitt (legata de infectia cu VEB sau de infectia malarica) este mult crescuta ativ cu tarile europene si cu SUA. De asemenea, in Orientul Mijlociu este constatata o incidenta crescuta a limfomului mediteraneean intestinal (imunoblastic), indeosebi la persoane cu infectii parazitare in antecedente (factor cronic cu posibil rol stimulator de dezvoltare a acestui tip de LM). in Japonia si in tarile Caraibiene este descris, cu o incidenta crescuta, un tip de LM cu celule T asociat infectiei cu virusul HTLV-l ("human T cell lymphotropic virus") izolat in 1980. Pe de alta parte, in Japonia si alte tari asiatice, incidenta LM cu celule B (indeosebi a celor foliculare) este mult mai redusa decat in tarile industrializate din stul Europei, la fel ca si cea a mycosisului fungoid sau altor limfoame cutanate cu celule T. in privinta unor localizari primare extraganglionare a LMNH, in SUA si unele tari europene debutul in tractul gastro-intestinal este descris a fi mult mai frecnt decat in Japonia, unde localizarile primare intereseaza adesea regiunea nazala si inelul Waldeyer, frecnt fiind vorba despre LM cu celule NK . Trebuie remarcat si faptul ca in tarile asiatice (Japonia, China) este descrisa o frecnta scazuta a BH, in timp ce LMNH reprezinta peste 90% din totalul LM .In relatie cu varsta bolnavilor se constata o crestere a incidentei LMNH odata cu inaintarea in varsta, cu atingerea unui "peak" in jurul varstei de 75-80 de ani. Marea majoritate a LMNH apar dupa varsta de 50 de ani, dar limfoamele de malignitate crescuta sunt descrise indeosebi la varste tinere. Sub varsta de 40 de ani LM foliculare cu celule mici clivate apar doar exceptional (3). La copii LMNH sunt foarte rare sub varsta de 3 ani, incidenta maxima fiind inregistrata intre 9-l2 ani. Proportia diferitelor subtipuri histopatologice difera si ea in functie de varsta bolnavilor, indeosebi la copii fata de adulti fiind dependenta, si de structura de varsta a populatiei dintr-un teritoriu studiat. Limfoamele de inalta malignitate, asa dupa cum s-a amintit, apar in majoritatea cazurilor la varste tinere (sub 35 de ani) si numai 6-l0% din cazuri la persoane peste aceasta varsta. Limfoamele cu un grad redus de malignitate apar in 30-40% din cazuri la pacienti cu varste intre 35-65 de ani si numai in 10-l5% din cazuri la cei mai tineri de 35 de ani, fiind extrem de rare la copii.
Cresterea progresiva a incidentei LMNH de-a lungul vietii este descrisa in toate zonele lumii, dar varsta la care apare cel mai mare numar de cazuri este in functie de structura pe grupe de varste a populatiei respecti. in tarile mai putin dezvoltate economic, unde proportia persoanelor tinere este mai mare, incidenta maxima a LMNH este constatata la varste mai tinere decat in tarile mai dezvoltate. Cu toate acestea se poate aprecia ca exista diferente clare in privinta unei incidente diferite a LMNH in functie de varsta; aceasta este maxima la barbati intre 60-65 de ani si la femei intre 70-75 de ani, in tari ca SUA, Germania, Anglia, Japonia si intre 55-65 de ani in tara noastra.
Datele existente in privinta epidemiologiei LMNH, cu referire la persoane apartinand anumitor rase umane, reflecta o incidenta mai mare a acestor afectiuni la barbatii albi; femeile de culoare sunt mai frecnt afectate de LMNH in grupele de varsta tinere, diferenta disparand la femeile din grupa de varsta peste 65 de ani. in explicarea acestor diferente au fost luati in considerare anumiti factori tinand de conditiile socio-economice si de mediul inconjurator, dar si de posibilitatile de diagnosticare cat mai precoce a bolii si de aplicabilitatea unor studii populationale prenti.
Studiindu-se unele caracteristici epidemiologice ale LMNH in funcpe de aspectele anatomo-patologice ale acestora s-a constatat o crestere mai accentuata a incidentei LMNH care debuteaza extraganglionar (3-6,9%) ativ cu cea a incidentei formelor cu debut ganglionar (1,7-2,5%). Astfel incidenta formelor cu debut gastric a crescut cu 49%, a celor cu debut intestinal cu 56-60%, iar a LMNH cutanate cu 67%. O crestere deosebit de pronuntata o inregistreza incidenta LMNH cu debut in creier si alte zone ale sistemului nervos (240%) sau la nilul ochiului (140%). Aceste date, raportate de Weisenburger D. D. au ca referinta anii 1974 si 1988. Incidenta crescuta a LMNH cu debut gastric sau intestinal poate fi si urmarea reclasificarii unor "pseudolimfoame" ca LM (de tip MALT); acelasi lucru este valabil si pentru limfoame cu debut la nilul orbitei, unde in urma perfectionarii studiilor imunohistochimice ale celulelor corpului vitros anumite "pseudolimfoame" s-au dodit de fapt a fi LMNH cu grad redus de malignitate . O serie de diferente sunt observate intre barbati si femei; rata incidentei LMNH extraganglionare este mai mare la barbati ativ cu femeile pentru toate localizarile, cu exceptia tiroidei. La barbati cea mai intalnita localizare extraganglionara este reprezentata de piele (de doua ori mai frecnta decat la femei), pe cand la femei localizarea cea mai frecnta este stomacul, urmata de LM tiroidiene (asociate cu tiroiditele) si limfoamele sanului (14, 15).
Urmarirea incidentei LMNH dupa formele histologice ale clasificarii Working Formulation, a permis constatarea cresterii acestei incidente in aproape toate tipurile histopatologice; cea mai pronuntata crestere a incidentei o inregistreaza subtipurile difuze de LMNH, indeosebi limfomul cu celule mari si subtipul imunoblastic (110%) . Cu referire la unele aspecte epidemiologice ale LMNH de diferite grade de malignitate sunt de remarcat cateva elemente :
a LMNH cu grad redus de malignitate: limfomul limfocitic cu celule mici nu a prezentat in ultimele decenii modificari semnificati ale incidentei sale, rata cresterii acestei forme fiind in jurul a 1,2 la 100000 persoane, indeosebi dupa varsta de 40 de ani (maxim al incidentei in jurul varstei de 80 de ani). Limfoamele foliculare sunt mai frecnte la rasa alba, inregistreaza o crestere a incidentei de 20-40% in ultimii 15 ani, fara o deosebire semnificativa intre sexe. Frecnta cea mai crescuta a acestor subtipuri histologice este inregistrata la grupa de varsta intre 55-65 de ani.
a LMNH de malignitate intermediara: recunosc o crestere'a incidentei de 25-45% in ultimele decenii; unul din subtipurile histologice - limfomul difuz cu celule mari - reprezinta cel mai frecnt LMNH la toate grupele de varsta, cu exceptia persoanelor sub 15 ani; peste 50% din aceste cazuri sunt inregistrate la persoane mai in varsta de 65 de ani, incidenta bolii la barbati fiind de 2 ori mai crescuta decat la femei.
a LMNH cu grad inalt de malignitate: limfomul imunoblastic este observat frecnt in asociere cu starile de imunodeficienta, asa cum este cazul infectiei cu HIV. Incidenta sa a crescut in ultimii 15-20 de ani cu 250% (de la 0,2 la 0,7 la 100000 persoane), indeosebi printre barbati, cu o incidenta maxima la grupul de varsta cuprinsa intre 35-45 de ani (coincizand cu incidenta maxima la aceasta varsta a infectiei cu HIV); un alt "peak" al incidentei limfomului imunoblastic este remarcat intre 65-70 de ani. Limfomul limfoblastic este rar intalnit, cu o frecnta de 3 ori mai mare la barbati fata de femei si cu incidenta care s-a dublat in ultimele decenii; este cea mai frecnta forma de limfom la copii sub varsta de 5 ani. inregistreaza o distributie bimodala a frecntei, la grupul de varsta 15-25 de ani (cu aparitia limfomului limfoblastic mediastinal cu celule T) si la grupul de varsta 60-70 de ani (forma cu celule B). Limfomul cu celule mici neclivate apare (cel putin o parte din cazuri) in stransa legatura cu infectia cu HIV, fiind caracterizat de o incidenta in continua crestere.' Tipul Burkitt apare indeosebi la varsta de 5-l5 ani, pe cand tipul non-Burkitt este intalnit, cel mai adesea, la adulti si persoane in varsta, constatarea prezentei acestui tip de LM, in 20% din cazuri, la grupul de varsta intre 20-40 de ani, este apreciata ca fiind efectul infectiei cu HIV la aceasta varsta.
Alte date privind unele aspecte epidemiologice ale LMNH (mai ales ale formelor cu debut extraganglionar) sunt prezentate in modulele urmatoare.
Trebuie remarcat ca modificari importante s-au produs in ultimii 15-20 de ani in caracteristicile epidemiologice ale LMNH. Factorii patogenetici care joaca un rol important in aceste schimbari, in influentarea incidentei si evolutiei clinice a LMNH trebuie precizati si interpretati cu discernamant. O parte dintre ei sunt trecuti in revista ia prezentarea posibililor factori etiologici ai acestor limfoproliferari; altii urmeaza a fi precizati in anii urmatori, odata cu aplicarea tehnicilor imunologice si moleculare, precum si prin studii epidemiologice multifactoriale asupra factorilor de mediu si a comunitatilor din diferite zone ale globului (cu caracteristicile individuale si populationale specifice).

Factori etiologici si factori de risc ai LMNH
Etiologia LMNH nu este complet elucidata. De-a lungul anilor au fost incriminati mai multi factori, considerati a se corela pozitiv cu aparitia LMNH si apreciati a aa astfel o valoare de "conditii de risc"; importanta lor ca agenti oncogeni reali nu a putut fi dodita, in mod direct, decat in cazul unor virusuri. Desi nu se poate vorbi despre un factor etiologic comun, este unanim recunoscuta existenta unor factori genetici, imunologici si legati de mediul inconjurator cu rol in producerea LMNH (9). in prezent se considera ca existenta unor perturbari ale sistemului imun reprezinta cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea unor limfoproliferari maligne, in special a LMNH (4, 12, 23, 33). Aceste aberatii pot apare in circumstante diferite.
Tabelul nr. 3.2.1. prezinta cei mai importanti factori de risc (si agenti oncogeni posibili) asociati cu dezvoltarea, indeosebi in contextul unei susceptibilitati genetice crescute, a unor LMNH.
1. Virusurile si LMNH. Infectiile virale ale celulelor limfatice sunt raspunzatoare de procesul limfoproliferativ intr-un important procent al LMNH. Exprimarea genelor virale poate influenta expresia genelor celulare implicate in proliferare, in cazul a cel putin 3 virusuri: VEB, HTLV-l si HIV; HHV-8 cu tropism pe limfocitele B (izolat in 1986) a fost si el asociat cu incidenta crescuta a unor forme de LMNH.In ultimii ani, in determinismul LMNH au mai fost incriminate si alte virusuri, precum citomegalovirusurile, virusurile hepatitice B si C, papilomavirusul etc. (1, 5). Aceste virusuri contribuie la aparitia LMNH in conditiile existentei unei imunodeficiente pronuntate sau pot induce procesul neoplazic prin introducerea unor oncogene virale, ori prin insertia unui genom proviral in cinatatea unei protooncogene celulare (stimuland activarea si transcriptia oncogenei, in cadrul mutagenezei insertionale). Provirusul poate ramane latent pentru o lunga perioada de timp, permitand diseminarea silentioasa a genomului viral. Modificarea genomului organismului gazda poate duce, uneori, la cresterea necontrolata a celulelor gazda si aparitia unor LM. Acestea apar fie prin cis-activarea unei oncogene adiacente (insertia oncogenei virale), fie prin trans-activarea genelor care inlatura controlul cresterii celulare. Aceste mecanisme sunt responsabile' de constituirea unei varietati de LM, inclusiv a celor produse de virusurile cu limfotropism celular T .
Asocierea VEB cu limfomul Burkitt este un fapt cunoscut de mai multa vreme. Fenotipul viral poate fi depistat pe limfocitele B infectate cu VEB (aceste celule poseda pe suprafata lor receptori specifici pentru VEB). Acest aspect este constatat pe tipul endemic de limfom Burkitt, in timp ce formele neendemice nu prezinta, in general, fenotipul VEB (7). Dodirea prezentei genomului viral (prin tehnici de hibridizare a acizilor nucleici) si a antigeriului nuclear (prin imunofluorescenta) in celulele maligne din limfomul Burkitt confirma infectia cu VEB. in afara de limfomul Burkitt, VEB este un important cofactor pentru aparitia LMNH dupa transtul anumitor organe sau maduva osoasa, la pacientii cu imunodeficiente congenitale si la cei infectati cu HIV (2, 3). Rolul transformam si oncogen al VEB isi are substratul in proteinele membranare latente ale acestuia. VEB modifica expresia moleculelor 'ade adeziune leucocitara si realizarea raspunsului imun primar prin contacte intercelulare. Limfoamele in etiologia carora este suspectat a participa VEB au un grad crescut de malignitate si adesea se prezinta cu determinari extraganglionare (14,15).
Dintre retrovirusuri, HTLV-l este raspunzator de apritia unor limfoame si leucemii cu celule T ("adult T-cell leukemia/lymphoma" - ATLL), in ultimii ani fiindu-i dodit un rol si in aparitia anumitor cazuri de micozis fungoid. Infectia cu HTLV-l este descrisa in anumite zone geografice (indeosebi in sudul Japoniei, sud-estul SUA si Caraibe, dar si in unele regiuni din Africa) chiar cu caracter endemic; cazuri izolate ale infectiei sunt evidentiate si in Italia, Noua-Guinee, Taiwan etc. (6, 23). Studii sero-epidemiologice extensi arata o distributie geografica identica a HTLV-l si a unor LMNH cu celule T; integritatea monoclonala a virusului in celulele limfomatoase dodeste rolul etiologic al acestuia. Faptul ca persoanele infectate prezinta o integrare policlonala a HTLV-l in limfocitele T, 1ar la bolnavii care dezvolta ATLL aceasta integrare are un aspect monoclonal, pledeaza pentru transformarea limfomatoasa in mai multe trepte (12, 19). Seropozitivitatea creste odata cu varsta, fapt explicat prin expunerea la virus de-a lungul anilor si prin reactivarea tardiva a unei infectii latente a limfocitelor T (6). Raspandirea virusului la persoane care folosesc droguri prin administrare intranoasa pledeaza pentru o modalitate de transmitere similara celei a HIV. HTLV-l mai poate fi raspandit fie congenital (placenta, lapte), fie sexual sau prin transfuzii de sange infectat (6).
Sursa primara a HTLV-l o reprezinta o specie de maimute africane (purtatoare ale unui virus prezentand 95% homologie cu HTLV-l), de la care virusul s-a raspandit in alte zone ale lumii. Nu s-a putut insa dodi cu certitudine o transmisie a virusului la om, desi printre persoanele avand profesia de terinar incidenta LMNH este usor mai crescuta ativ cu restul populatiei (17,23). A fost sugerata, in acest sens, si posibila implicare a unor virusuri zoonotice in determinismul LMNH. Infectia cu HTLV-l recunoaste o distributie geografica paralela cu cea a malariei. intrucat malaria este recunoscuta a stimula limfocitele T, se presupune ca infectia malarica si cea cu HTLV-l interactioneaza in determinarea si evolutia ATLL .
Structura HTLV-l poate oferi cateva date in spijinul descifrarii mecanismului de transformare limfomatoasa. Genomul viral codifica doua proteine importante in acest proces: tex, regulator transcriptional si rex, regulator posttranscriptional; aceste proteine sunt capabile de trans-activare celulara la fel ca genele virale.
Rolul HTLV-2 in producerea LM, desi dodit, este mai putin studiat si in curs de evaluare.
Virusul imunodeficientei umane (HIV) este implicat in aparitia LMNH la bolnavii cu SIDA diagnosticat, acestea aparand in aproximativ 3% dintre cazuri. Incidenta LMNH creste paralel cu supravietuirea bolnavilor, la pacientii la care aceasta este prelungita, incidenta ajungand la 5-l0%. Cel mai adesea, limfoamele care se dezvolta sunt de malignitate crescuta (cu celule mici neclivate si imunoblastice, forme aparand mai rar la populatia HlV-negativa). Aceste implicatii ale HIV in determinismul LMNH sunt prezentate la modulul referitor la LMNH si infectia cu HIV.

2. Starile de imunodeficienta (congenitala si dobandita) reprezinta premise importante ale dezvoltarii unor LMNH. Limfoproliferarile induse de virusuri sunt in mod normal controlate de mecanisme reglatorii ale organismului gazda si nu se ajunge la manifestarea de boala. in prezenta imunodeficientei limfoproliferarea poate fi, prin ea insasi, fatala, sau poate predispune la constituirea unor modificari genetice, cu dezvoltarea unui LM.
Aberatiile sistemului imun intalnite in anumite sindroame congenitale evoluand cu imunodeficienta sau in imunodeficientele dobandite (iatrogen, dupa transt de organe etc.) precum si cele din bolile autoimune, stau la baza aparitiei LMNH cu o frecnta de 30-50 de ori mai mare decat la populatia normala. in unele din aceste cazuri se constata (serologic) semne de reactivitate a unei infectii latente cu VEB. La pacientii cu enteropatie glutenica si dermatita herpetiforma, LM apar tipic ca limfoame primare intestinale (ileonul distal si colonul proximal).
Imunosupresia iatrogenica produsa prin utilizarea de medicamente precum agentii alkilanti sau alte citostatice in tratamentul variatelor neoplasme (mai ales in BH), ca si radioterapia sau tratamentele cu Ciclosporina (actiune selectiva asupra limfocitelor T pentru prenirea fenomenului de respingere a grefei) este raspunzatoare de o crestere de 3-l0 ori a incidentei LMNH la bolnavii in cauza. Iradierea terapeutica pentru spondilita ankilozanta ca si urmarirea in timp a persoanelor supravietuitoare ale unor accidente sau bombardamente atomice s-au dodit a reprezenta conditii etiologice pentru aparitia in timp a unor hemopatii maligne, inclusiv a unor LMNH . Perioada de latenta pentru apritia LMNH variaza de la 2 la 15 ani; expunerea de scurta durata, dar la doze crescute de citostatice va face ca aceasta perioada de latenta sa fie scurta, pe cand la o expunere prelungita, dar cu doze reduse, aparitia unor LMNH va fi inregistrata dupa un interval de timp mai de durata .

3. in ultimele decenii au fost adunate date in sprijinul contributiei unor factori toxici la producerea LMNH. Cei mai multi dintre acestia sunt reprezentati de substante toxice contactate in contextul specific al unor profesii. Astfel, este constatat un risc crescut de dezvoltare a LMNH pentru persoane lucrand in agricultura si printre anumite profesii industriale. Cea mai stransa corelatie a fost dodita la persoane avand contact profesional cu solnti organici (indeosebi benzen), cu ierbicide sau cu pesticide, precum si la muncitorii din industria substantelor plastice si sintetice. Este constatata o relatie liniara cu starea socio-economica precara a persoanelor afectate de LMNH, iar interesarea predominanta a barbatilor fata de femei poate fi explicata prin raportul, in favoarea primilor, referitor la forta de munca utilizata .
a. Cresterea semnificativa a incidentei LMNH in anumite zone predominant agricole a ridicat problema rolului unor substante pesticide si ierbicide (din ce in ce mai frecnt utilizate) in aparitia LMNH. Riscul dezvoltarii acestora este de 2-2,5 ori mai crescut la persoanele care lucreaza cu asemenea produse, iar in cazul in care timpul de contact cu aceste substante este mai prelungit de 21 de zile pe an, acest risc este de 3-7 ori mai mare (mai ales la persoanele pare nu folosesc un echipament de protectie adecvat). Cel mai crescut risc este asociat cu utilizarea insecticidelor organofosforice si ierbicidelor (indeosebi acidul fenoacetic). Este dodit fenomenul expunerii cumulati sau al latentei in dezvoltarea multor LMNH, atat pentru pesticide, ierbicide, cat si pentru actiunea virusurilor zoonotice, a solntilor si stimularii antigenice cronice a prafului (lemn, bumbac) din mediul agricol. Acesti factori actioneaza asupra persoanelor cu dirse profesiuni: muncitori forestieri, terinari, macelari etc. Sherr si colab. (citati de 33) descriu o cestere de 8 ori a riscului de dezvoltare a LMNH difuze cu celule mari la muncitorii expusi la praf sau alte microparticule ocupationale. Pesticidele, insecticidele si fungicidele reprezinta importanti factori de risc pentru aparitia rearanjarilor cromosomiale. Studiindu-se tipul histologic cel mai frecnt constatat la persoanele care dezvolta LMNH, in relatie cu intrebuintarea pesticidelor, s-a dodit o incidenta crescuta pentru toate subtipurile histologice, cu precadere a celor cu celule mari (malignitate intermediara) .
b. Legatura intre expunerea la solnti organici sau alte substante chimice si aparitia de LMNH este in prezent sustinuta si confirmata de majoritatea studiilor efectuate. Cel mai adesea sunt incriminati benzenul, stirenul, tricloretilena, percloretilena, formaldehida, coloranti folositi in pictura, uleiuri etc, mai ales in situatia utilizarii prelungite a acestora. Au fost descrise unele corelatii cu anumite subtipuri histologice de LMNH; astfel benzenul ar fi implicat in aparitia atat a formelor foliculare cat si a celor difuze, formaldehida in aparitia formelor difuze, iar uleiurile ar fi raspunzatoare de constituirea formelor foliculare de LMNH. Aberatiile cromosomiale produse in urma actiunii acestor solnti si substante chimice sunt complexe, intotdeauna cu caracter clonal si cu interesarea cromosomului 14 (q32) (18, 33).
c. in ultimii ani a fost constatata o incidenta de 2-4 ori mai crescuta a LMNH la persoanele care folosesc dirse vopsele de par; acest risc crescut este descris in cazul utilizarii prelungite in timp, inca de la varste tinere a acestor coloranti care contin numeroase componente mutagenice si carcinogenice. Studii efectuate in SUA (Zahn Sh. si colab., citati de 33) evidentiaza, la 20% dintre cazurile de LMNH aparute la femei, utilizarea prelungita a vopselelor de par (indeosebi a celor de culoare inchisa), sau a unor spray-uri cu efect similar.
d. Studii recente sugereaza posibilitatea unui risc crescut (1,5-2 ori) pentru aparitia de LMNH in legatura cu fumatul. Riscul creste in relatie directa cu intensitatea consumului de ac. La copii, aparitia mai frecnta a LMNH a fost pusa (in studii recente) in legatura cu rolul pasiv al expunerii la fumatul parintilor. Riscul este mai crescut pentru dezvoltarea LMNH de grad inalt de malignitate.

4. Rolul infectiei cu H. pylori in aparitia unor LMNH primare gastrice a fost evidentiat in ultimul deceniu. Studii recente raporteaza o incidenta semnificativ crescuta a acestor LM in zonele in care infectia cu H. pylori este frecnta. Infectia cu H. pylori a fost descrisa in peste 90% din cazurile cu LMNH cu debut gastric si sugereaza ca gastrita indusa de H. pylori intereseaza tesutul limfoid din care se dezvolta aceste limfoame. La persoanele infectate cu H. pylori, incidenta LMNH este de 6 ori mai crescuta, ceea ce face ca acestui germen sa I se atribuie un important rol in dezvoltarea LMNH gastrice. Foarte rosimil, scaderea rezistentei locale a mucoasei gastrice si afectarea in cadrul unui proces inflamator cronic a structurilor limfoide de la acest nil, reprezinta conditii care favorizeaza aparitia LM gastrice. Rolul de factor favorizant al lui H. pylori pentru constituirea acestora, este sustinut si prin influenta favorabila a tratamentului infectiei cu H. pylori asupra procesului limfoproliferativ, unii autori vorbind chiar de vindecarea acestor limfoame prin eradicarea infectiei.
5. Rolul alimentatiei in favorizarea aparitiei LMNH a fost studiat, de asemenea in ultimii ani. Incidenta crescuta a acestor neoplazii este descrisa in zonele in care apa de baut este contaminata cu nitrati. Desi nitratii ca atare nu sunt cancerigeni, nitritii in care se transforma, in urma reactiei cu alimentele in stomac, vor da nastere unor compusi azotici (N-nitroso) cunoscuti ca potentiali carcinogeni . De aceea, consumul apei contaminate cu nitrati poate reprezenta un factor de risc pentru dezvoltarea limfoamelor gastrice sau a altor forme de LMNH.
Studii recente asupra alimentatiei sugereaza un risc pentru aparitia LMNH in cazul consumului crescut de lapte, unt, uleiuri polinesaturate sau bauturi cu continut de metilxantine (cafea, ceai, cola); consumul crescut de paine integrala, fructe citrice, getale si morcovi se coreleaza, in schimb, cu un efect protectiv si un risc scazut de aparitie a LMNH (8, 14, 33). Se apreciaza ca vitamina C si carotenul pot reprezenta agenti importanti chemoprentivi pentru LMNH (ca si pentru alte neoplasme) .

Aspecte patogenetice si diseminarea LMNH

1. Limfomogeneza in etape ("multistep") Este un concept care a fost dodit si acceptat in ultimii ani, confirmand o ipoteza lansata inca in urma cu aproape 40 de ani de catre Fouids (citat de 19). Conform acesteia, progresia tumorala este rezultatul selectiei secntiale a variatelor subpopulatii din dona neoplazica. Tn acest concept al evolutiei clonale, mutantii cu un avantaj aditional de crestere se dezvolta si devin subpopulatii predominante responsabile pentru progresia tumorala.In LM se considera ca dezvoltarea neoplazica nu este rezultatul unei singure modificari genetice (translocatii), ci al unui proces evolutiv in etape ("multistep"), in care se produc mai multe asemenea perturbari genetice.In ura nr. 3.2.1 este prezentat un model al limfomogenezei, dupa Ludwig Ch.U. .
Proliferarea celulara policlonala crescuta datorita infectiilor (VEB, HTLV-l, malarie, H. pylori) si / sau stimularea antigenica (sensibilizarea glutenica) multiplica posibilitatile de alterare genetica. O parte dintre acestea va duce la expansiunea clonala a unei singure celule cu prezenta mutatiilor. in final, selectia clonala va fi raspunzatoare de aparitia unei "limfoproliferari monoclonale de semnificatie nedeterminata" (nu toate cazurile evolueaza inspre o forma maligna). Daca apar mutatii sau deletii aditionale ale oncogenelor sau genelor supresoare, boala va progresa inspre un limfom cu grad redus sau grad crescut de malignitate.
Date recente indica faptul ca pentru progresia inspre un LM este importanta aparitia inactivarii aditionale a genelor supresoare tumorale. intelegerea corecta a implicarii genelor in limfomogeneza va permite dezvoltarea de noi agenti chemoterapeutici care sa inactize selectiv produsii genelor cu mutatii (oncogene) sau sa resileasca actiunea biologica normala a genelor supresoare tumorale (7, 12, 19).
2. Patogeneza moleculara a LMNH este caracterizata prin leziuni genetice distincte care se asociaza, in mod selectiv, cu tipuri specifice ale acestor afectiuni. Aceste leziuni genetice includ :
a. interesarea proto-oncogenelor; in conditii normale proto-oncogenele actioneaza ca reglatori pozitivi ai cresterii celulare, exprimarea lor fiind modulata de fazele ciclului celular si de stimuli pronind din micromediul celular. Conrsia proto-oncogenelor in oncogene, in urma leziunilor genetice, va determina perturbari in cresterea celulara si va conduce la procesul cancerigen. in LMNH sunt interesate proto-oncogene reglatoare ale ciclului celular (BCL-l/Ciclin D1), inhibitoare ale apoptosisului (BCL-2) sau reglatoare ale transcriptiei nucleare (C-MYC, BCL-6, PAX-5). Cel mai adesea, activarea proto-oncogenelor in LMNH este urmarea unor translocatii cromosomiale, frecnt interesand locusuri ale receptorilor pentru antigen situate pe unul dintre cromosomii pereche.

b. afectarea genelor supresoare tumorale; aceste gene, in mod normal, inhiba cresterea celulara si blocheaza ciclul celular. Cel mai adesea, afectarea lor in LMNH este caracterizata prin aparitia de deletii ale unei alele si de mutatii ale celei de-a doua alele. Inactivarea structurala a genelor supresoare contribuie la dereglarea ciclului celular. Gena p este cea mai frecnta gena supresoare afectata in LMNH.
c. infectia virala a clonei tumorale; asa dupa cum s-a amintit mai sus, virusurile cu roi in limfomogeneza includ virusurile ADN (VEB si HHV-8) si retrovirusurile (indeosebi HTLV-l). intrucat infectia virala in LMNH isi exercita efectul prin alterarea genomului celular, aceasta infectie este indusa in leziunile genetice din LMNH.
Patogeneza LMNH este caracterizata prin prezenta unor cai moleculare distincte care duc la transformarea celulelor limfoide in tipuri specifice de LMNH, in functie de calea moleculara activata. Aceste modificari moleculare sunt mult mai bine cunoscute si precizate in LMNH de tip B ativ cu cele de tip T. in ura 3.2.2 sunt prezentate caile moleculare dodite in patogeneza LMNH cu origine in limfocitele B.
Alte aspecte ale modificarilor genetice din LMNH sunt prezentate in modulul referitor la citogenetica acestor limfoproliferari maligne.
3. Diseminarea LMNH recunoaste un mecanism legat intim de exprimarea receptorilor "homing" al limfocitelor. Interactiunile celulare si moleculare interesate in procesul de metastazare sunt complexe, un rol cheie in acest proces jucandu-l proprietatile adezi ale celulelor tumorale. Aceste proprietati au fost dodite si pentru limfocite; adeziunea intercelulara este implicata in aproape fiecare etapa a raspunsului imun, iar faptul ca limfocitele pot recircula in sange si limfa este rezultatul abilitatii lor de a-si regla (modela) proprietatile adezi, inclusiv prin exprimarea continua a receptorilor LHR flymphocyte homing receptor") . Etapa centrala a fiziologiei recirculatiei limfocitelor este reprezentata de migrarea limfocitelor din sange in tesuturile inconjuratoare prin peretele nulelor cu endoteliu inalt. Aceste nule specializate au o morfologie endoteliala cubica si sunt prezente in ariile T-dependente ale ganglionilor limfatici si in tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT="mucosa-associated lymphoid tissue"). Ele se pot dezvolta, de asemenea, in diferite inflamatii cronice (tiroidita autoimuna, poliartrita reumatoida, boli inflamatorii cronice intestinale).
Migrarea limfocitelor prin endoteliul nulelor implica recunoasterea lui specifica si adeziunea limfocitelor la acesta prin receptorii LHR exprimati pe suprafata celulelor limfocitare. Capacitatea variatelor populatii limfocitare de a adera la endoteliul nular si de a-l strabate depinde de starea lor de maturare si activare. Limfocitele B si T mature apartinatoare timentului recirculant limfocitar exprima valori crescute ale LHR, spre deosebire de timocitele corticale si de celulele B ale centrilor germinativi care sunt sesile si nu exprima deloc sau numai intr-o foarte mica masura LHR.
Un exemplu elocnt referitor la rolul receptorilor limfocitelor in migrarea acestora il reprezinta comportarea lor in mucoasa intestinala (studiata in contextul definirii patogenierlimfoamelor MALT) (2). Placile Peyer contin precursori imaturi ai plasmocitelor (blasti B pre-diferentiati inspre sinteza de IgA) si ai limfocitelor T (blasti T), prezenti in mucoasa intestinala. Acesti precursori urmeaza un ciclu hemolimfatic (ura 3.2.3) in cursul caruia sufera un proces de maturatie, iar apoi se reintorc in mucoasa digestiva ("homing"), unde se diferentiaza in piasmocite mature sintetizatoare de IgA, sau in limfocite T care se distribuie fie in corion, fie in epiteliu.

Migrarea limfocitelor in intestin este rezultatul interactiunii intre receptorii membranari ai limfocitelor si cei ai endoteliului vaselor mucoasei intestinale. Limfocitele periferice poseda doua tipuri de receptori, unul permitand adeziunea la nulele postcapilare ale ganglionilor periferici, altul la nulele postcapilare din placile Peyer. Aceste nule exprima receptori endoteliali diferiti. Este posibil ca precursorii limfocitari din mucoasa pierd receptorii pentru ganglionii periferici si in pastreza doar pe cei pentru endoteliul placilor Peyer si pentru corion, denind astfel capabili de a se intoarce in mucoasa intestinala.
Plecand de la conceptul ca LMNH reprezinta timentul malign al limfocitelor normale "inghetate" la un anumit stadiu de maturatie sau activare, este de presupus ca acelasi mecanism reglator opereaza si in contextul limfoproliferarii maligne. Astfel, exprimarea LHR este acceptata in prezent ca mecanismul de diseminare a LMNH. Heterogenitatea marcata in exprimarea LHR in cadrul LMNH reflecta aceste procese reglatorii care evolueaza in paralel cu expresia dependenta de maturarea si activarea timentelor sistemului limfoid normal. Modelul de distribuire al antigenului LHR printre LMNH variaza in functie de subtipurile histologice si imunofenotipice, unii autori demonstrand existenta unor corelatii semnificati intre exprimarea LHR si stadiul clinic al bolii; corelandu-se cu o larga diseminare a LMNH, exprimarea LHR reprezinta un important factor in aprecierea extinderii acestor limfoproliferari maligne .