XENOBIOTICELE, SUBSTANTE STRAINE DE ORGANISMUL UMAN

Intre mediul inconjurator, cu substantele si elementele lui pronite din sol, aer si apa, exista in permanenta o interrelatie cu regnul getal, regnul animal si om.
La om, ca si la alte vietuitoare, aceste componente din mediul ambiant ajung, in mare parte, prin intermediul alimentatiei.
Multe din aceste elemente nutrimente sau nenutrimente care o compun reprezinta pentru toti cei ce le consuma un acelasi material necesar existentei.In cadrul necesitatii mentinerii vietii si a perpetuarii ei, unele a specii sunt, deseori, folosite ca hrana, de catre alte specii.
tele devin, astfel, element nutritiv al animalelor, iar acestea, alaturi de unele componente ale regnului getal, constituie produsele alimentare ale omului, alcatuite, in general, din materii folositoare, unele esentiale si chiar indispensabile, pe care organismul uman le utilizeaza pentru construirea, activitatea si continuitatea lui.In acest timp, in schimbul dintre natura si om (ca ti pentru celelalte specii), in afara substantelor necesare, exista si unele nefolositoare, din grupul substantelor nenutriti, uneori toxice, straine de compozitia organismului uman, acestea numindu-se substante xenobiotice.
Ajungand in contact, prin alimentatie, cu organismul uman si, apoi, in interiorul lui, acestea vor suferi acelasi filtru anatomo-fiziologic si meolic, la fel ca si produsele nutriti.

De-a lungul traseului lor, de la impactul cu structurile organismului, prin meolism si, apoi, pana la eliminare, ele vor exercita sau nu, la fel, efectul lor asupra celulelor, tesuturilor, sistemelor si organelor corpului uman.
Dintre aceste nenumarate xenobiotice fac parte si unii cancerigeni, dupa cum anumiti cancerigeni pot fi substante xenobiotice [69].
Actiunea xenobioticelor, in dirsitatea lor, este, deseori, toxica sau creeaza o intoleranta alterativa a organismului, mai ales intr-un consum indelungat.
Ele ajung in circulatia sanguina pe diferite cai naturale de penetrare (ex.: digestiva, cutanata, pulmonara) sau artificiala (ex.: injecila), in contextul unor relatii cu o scrie de procese fiziologice, fizice si biochimice ce le acompaniaza, de la contactul cu organismul sau absorbtia si transportul sanguin, pana la distributia lor la nilul tuturor tesuturilor si celulelor corpului omenesc.
Aici, sunt preluate de receptorii membranelor celulare, dupa aceea de cei intracelulari, ajungand la organitele citoplasmatice (reticulum endoplas-mic, mitochondrii), unde se produce meolizarea, modificarea si transformarea lor, uneori ramanind si sub forma initiala, ca, apoi, entual, sa depaseasca barierele intracitoplasmatice, pana la nucleu - sediul genomului ereditar (acest ultim releu nefiind obligatoriu)

si, in sfarsit, eliminate pe cale renala, sub forma conjugata sau nu.In cadrul xenobioticelor includem si grupa speciala a medicamentelor (cu unele exceptii), care, in afara actiunii terapeutice, pot aa si efecte secundare noci.
Toate aceste reactii dirse, de transformare, pe care le sufera majoritatea xenobioticelor, de la meolizare pana la excretia lor (unele din ele ramanind sub forma nemodificata), ca si efectul lor sau al meolitilor, adesea toxic, depind si de caracteristicele fiziologice si biologice proprii fiecarui individ.
Dintre acestea, o parte sunt legate de caracterul ereditar, incluzand, uneori, pe langa ele si asa-zisele sensibilitati (la care cauza genetica este numai suspectata).
Amintim cateva entitati clinice cunoscute: methemoglobinemia ereditara, hemofiliile, deficitul de enzima glucozo - G^PD, porfiriile, reactiile hemolitice dirse.

Este cunoscut ca cea mai mare parte dintre numeroasele cauze ce produc sau favorizeaza cancerul se gasesc in mediul inconjurator (carcerogenii exogeni).
Nu trebuie uitati nici cei ce se produc in numar mai mic, spontan sau din diferite cauze in organismul uman (cancerigenii endogeni).
Se numeste cancerigen orice element sau substanta chimica, biologica sau unele produse naturale, ca si radiatiile electromagnetice ionizante, care, odata ajunse, pe diferite cai, din mediul inconjurator in contact cu organis-mul uman si/sau in interiorul lui (uneori produs de el insusi), poate provoca sau contribui la aparitia unei celule canceroase, prin modificarile moleculare ale unor structuri importante (ex.: gene ale ADN), substraturi biologice capitale ale activitatii celulei normale).

MECANISMUL ACTIUNII CANCERIGENILOR

Efectul bio-citopatologic minim implicat in procesul de aparitie a celulelor neoplazice, provocat de agentii cancerigeni, ce se desfasoara, in principal, pe langa celelalte modificari morfo-functionale acompaniatoare este cel care afecteaza controlul diviziunii si al multiplicarii, ca si cel al diferentierii si al maturarii celulare, prezentand un caracter irersibil si transmisibil.
Derularea mecanismului acestui efect este urmare a leziunilor si/sau a modificarilor functionale ale genelor implicate in aceste procese din lantul molecular al ADN celular ce detine acest control.
Mutap'a sau mutatiile sunt cele mai mai simple leziuni biochimice pe care le pot aa aceste gene si pe care le putem intalni, in mod obisnuit, intr-o celula modificata (ele putand corespunde pana la minima schimbare a structurii unui nuckotid sau a unui component al moleculei acestuia).
Nu orice substanta care produce aceasta mutatie poate fi, in final si substanta cancerigena, dar actiunea oricarei substante cancerigene este caracterizata prin producerea, cel putin, a acestui efect mutagen.
Sunt substante care produc mutatii in genele ADN, dar aceste gene pot fi altele decat cele legate de cancer, producand alte boli genetice, entual meolice.
Efectul mutagen al unei substante oarecare sau al unui cancerigen, care ar putea leza o gena din ADN celular, poate fi pus in evidenta pe sisteme bacteriene speciale (cx.: test "Ames", folosind cultura bacteriana de Salmonelld).

Efectul cancerigen, propriu-zjs, nu poate fi pus in evidenta decat ulterior, pe multiplele specii de animale de laborator, inclusiv primate (maimute).
Deci, daca testul Ames este pozitiv, el nu va fi hotarator si de luat in consideratie decat daca va fi dublat printr-un "screening" pe animale de laborator, inclusiv primatele amintite.
Sigur ca recurgerea la pre-screening prin testul Ames este o necesitate farmacologica (testul Ames fiind executat intr-un timp scurt), dar si financiara, fiind mai putin costisitor, existand zeci de mii de substante chimice noi care asteapta, astazi, "rdictul".
Screeningul pe animale de laborator poate dura, insa, cativa ani ti poate costa foarte mult (aproximativ, 150.000 - 200.000 dolari), caci, o singura substanta trece printr-un "filtru" de sute de animale.
Testul Ames (sau alte tipuri) demonstreaza prezenta entuala a unui potential mutagen al unei substante chimice cercetate.
El este realizat pe culturi de bacterii tip Salmonella, o susa care, avand lipsa genetic capacitatea de a sintetica aminoacidul histidina fi, deci, de a se multiplica (dar care devine apta de crestere prin mutatia provocata de substanta testata), puterea mutagena a substantei se va exprima prin numarul de colonii bacteriene ce se vor deq'olta.
Ca sa poata fi dodita si declarata necancerigena, o substanta trebuie, obligatoriu, sa fie studiata si printr-un screening pe animale de laborator, pe cel putin 5 specii diferite de animale, timp de ) generatii.
Dar, asta nu inseamna ca daca screeningul pe animale de laborator este negativ, iar testul Ames, de mutagenicitate, este pozitiv, acesta, totusi, reprezinta si ramane o suspiciune de luat in consideratie si care poate aa, in anumite circumstante, chiar un grad de decizie.
Obisnuit, testul este folosit ca o prima rificare in descoperirea unei entuale calitati cancerigene (mutagene) a unei substante chimice noi, pentru usurinta lui de executie si pentru costul lui mai accepil decat screeningul pe animale de laborator.
Se pare ca realizarea mecanismului de transformare a unei celule normale intr-una canceroasa se afla nu numai in "bagheta" unui singur cancerigen (uneori, suficient), fiind nevoie, adesea, sa apara, pe parcursul acestui proces de cancerizare, una sau mai multe cauze, ce desfasoara si aditioneaza efectul lor de completare si finalizare intr-un timp mai lung sau mai scurt.
De exemplu : din date epidemiologice, cancerul de ficat, hepatomul malign, atat de frecnt in Africa, in atie cu alte regiuni ale globului (SUA, Japonia, Europa) este datorai riscului crescut ce reprezinta consecinta modificarilor alterati ale hepatocitelorprovocate de virusul hepatitelor B fi C (cancerigeni vira/i), la care se adauga si cele datorate cancerigenului chimic Aflatoxina B1 (o micotoxina continuta in mucegaiul ce creste pe arahidele prost conservate - Aspergillus jlavus), ce se gaseste accidental in consumul alimentar cotidian al acestor populatii.

Acelasi fenomen se poate intalni si in alte tari, unde o serie de cereale sunt pastrate necorespunzator, ca si unele nutreturi preparate pentru animale.
Ca o consecinta de cauza mulufactoriala de aparitie, necesara si altor tumori, este data ca exemplu si asocierea efectului patogen al factorului viral (virusul "Epstein-Barr" - VEB), cu cel al factorilor chimici si genetici in cancerele limfoepiteliale, atat de frecnte in Asia de sud-est si China de sud.
Acelasi aspect il putem intalni si la limfomul Burkitt, unde consecinta interferarii efectelor aceluiasi virus (VEB) cu cele ale paludismului este pusa curent ca ipoteza etiopatogena pentru frecnta aparitiei lui in Africa tropicala.
Posibilele asociatii de cauze cu efectul lor intricat sunt subliniate, de asemenea, si prin experiente de laborator sau observatii clinice, ce ar putea explica mecanismul prin care respectivul cancerigen poate ajunge, mai rapid si mai usor, la nilul lantului molecular al ADN din nucleu (genomul ereditar).
De exemplu : mai vulnerabile la efectul unui cancerigen sunt celulele aliate in fazele perioadei ciclului de diviziune (multiplicarile celulare rapide si mitozele numeroase de regenerare, consecinte ale distrugerii celulelor hepatice, atat in cazul hepatitei, cat si in cel al paludismului), in acest context, produ-candu-se o facilitare a aepunii factorului chimic pe acest teren astfel pregatit.
O alta ipoteza, la fel de fiabila si sustinuta, reiese si din observatiile care subliniaza frecnta crescuta a tumorilor constatata in cazul deficientei puterii de aparare a organismului, atat a sistemului meolic (de filtru si meolizare), cat si, in special, a celui imunologic (ex.: experimentarile facute pe animalele imunodepresate sau observarea cresterii frecntei de tumori maligne la om, la imunodepresati, cum este si in cazul virusului HIV-SIDA, ce provoaca o imunodeficienta progresiva), toate atestand aceste afirmatii.

Pe astfel de terenuri, efectul cancerigenilor de tot felul, este cu mult mai usor de instalat.
Aceste cauze asociate, ce sprijina respectile ipoteze, pot, ori sa preceada, ori sa urmeze actiunii cancerigenului.
Uneori, prezenta concomitenta a activitatii altor substante necancerigene, fac in asa fel ca efectul cancerigenului sa Ge potentat, aceasta traducandu-se prin marimea vitezei si frecntei de aparitie a tumorilor pe care le provoaca.
Aceste substante, prezente sau administrate concomitent cu cancerigenul si care ii maresc efectul se numesc co-cancerigeni.

Ei pot fi substante iritante sau dizolvante, emulsionante ale cancerigenului insusi, care, prin inflamatia sau puterea lor de dizolvare, ori de emulsionare, favorizeaza penetrarea si, deci, actiunea mai rapida a cancerigenului.
Din numeroasele exemple, am pe cea a alcoolului, care poate congestiona mucoasele sau cea a tutunului, prin actiunea iritanta (pe langa cea a componentelor sale cancerigene), condimentele picante, afumaturile, saraturile .
Este important ca acesti cancerigeni gasesc, in afara actiunilor de facilitare, si alte terenuri favorabile, cum ar fi cel de sensibilitate ereditara, personala, frecnta in unele localizari ale cancerului sau, cum am mai amintit, pe cel de slaba aparare a organismului.
Putem studia aparitia tumorilor maligne la om, prin reproducerea lor cu ajutorul substantelor cancerigene amintite, pe modele experimentale, mai cunoscute fiind cele pe animale de laborator.
S-a studiat, atfel, producerea cancerului de piele (soarece, iepure), prin badijonarea pielii cu un cancerigen [benzo(a)pirenul) dizolvat in ulei de croton sau a hepatomului (cancer de ficat) la sobolani, prin gavarea lor cu cancerigenul respectiv, cum ar fi asa-zisul "galbenul de unt" (dimetil-azo-benzenul).
Se cunosc o serie de multe alte experiente cu cancerigeni care produc cancerul plamanului, al stomacului, al cii urinare, al glandei mamare, leucemii, limfoame etc.
Obtinerea unei tumori experimentale cu ajutorul unui cancerigen, ca si frecnta de aparitie a ei este legata si de relatia farmacologica bine cunoscuta, "doza-efect" ("doza critica", fiind imperativ necesara in finalizarea cancerogenezei), acelasi fenomen farmaco-biologic fiind valabil si in cancerogeneza la om.

De asemenea, problema timpului de testare a unei substante suspectate a aa un potential cancerigen la animale, uneori, la om, nu i se poate formula un raspuns, datorita timpului indelungat necesar pentru observare.
Adesea, tumorile maligne, evaluate si demonstrate morfologic (microscopic sau macroscopic), trec prin anumite stadii de transformari benigne (hiperplazii, displazii, papiloame, polipi etc.) care, in diferite modele de experimentare, uneori, pot regresa la incetarea administrarii fractionate a cancerigenului, intr-un anumit moment de evolutie a leziunii.
Aceasta "regresie" este posibila, dar, de cele mai multe ori, ea nu va putea fi completa, privind stergerea alterarilor intime biologic produse si renirea la situatia abila starii anterioare, pentru intrega populatie celulara respectiva, deoarece aceste celule vor purta o leziune biochimica remanenta "undeva" , pe parcursul procesului de cancerogeneza.
Astfel, celulele vor ramane, uneori

legata de acest proces

cu o stare modificata biologic

"in latenta".
In caz ca doza de cancerigen folosita este asa de mica incat nu putem obtine aparitia tumorii pe durata de viata a animalului, asta nu inseamna ca leziunea de initiere a transformarii irersibile, de cancerizare, nu a avut loc, aspect ce este valabil si la om (posibila initiere se reduce poate numai la cateva celule a caror diviziune nu ajunge sa continue, pe aceasta perioada de timp, o formatie microscopica).
Putem, totusi, accelera aparitia experimentala a tumorii la animale, prin folosirea administrarii altor substante numite promotori tumorali, asa cum, la om, acest fenomen se poate intalni accidental sau nu, pe parcursul vietii.
Cancerigenii, acesti agenti agresori de natura Gzica, chimica sau bio-logica, indiferent care este originea lor, vor contribui la modificarea, alterarea irersibila, a uneia sau a unor gene din ADN unei celule ce isi vor exprima efectul lor prin declansarea si desfasurarea unor etape evolud (conndonal imparate), ce par distincte pe parcursul procesului de transformare maligna a celulei (initierea, promovarea, conrsia si progresia neoplazica)