Sindroamele talasemice sunt un grup de anemii hemolitice corpusculare, in care exista un defect de sinteza a unuia din cele doua lanturi globinice care alcatuiesc structura moleculei de hemoglobina (alaturi de hem).
Cea mai larga arie de raspandire a bolii este situata in tarile bazinului mediteraneean si tarile balcanice. Exista cazuri numeroase in: Africa Centrala, China, Vietnam, Iran, Irak. Se stie ca gena talasemica reprezinta un antaj biologic pentru infestarea cu malarie. in nordul Europei, tarile germanice si Peninsula Scandina, boala nu este intalnita la populatia autohtona.In Romania, frecventa genei talasemice in populatia generala este de 5%. Conform definitiei OMS, orice boala cu o frecventa mai mare de 0,1% este considerata relativ frecventa.
Molecula de Hb este alcatuita din hem si 4 lanturi polipeptidice care constituie globina. Exista doua lanturi a (a caror sinteza este guvernata de trei gene situate pe cromozomul 16) si doua lanturi non-a (a caror sinteza este guvernata de sase gene, situate toate pe bratul scurt al cromozomului 11). Exista 4 tipuri de lanturi non-a, care se sintetizeaza succesiv in cursul dezvoltarii ontogenice a individului. Acestea sunt lanturi e, y, 6 si p.
Astfel, in timpul primelor trei luni de viata intrauterina hemoglobina se numeste Hb Gower si este alcatuita din 2 lanturi a si 2 lanturi e. Din luna a treia a vietii intrauterine si pana la nastere, hemoglobina fatului este cunoscuta sub numele de HbF si este alcatuita din 2 lanturi a si 2 lanturi y. Imediat dupa nastere, sinteza lanturilor y este inlocuita cu cea a lanturilor p, caracteristica HbA] si, intr-un procent mai redus de lanturi 8, care conduc la sinteza de HbA2 (2 lanturi a/2 lanturi 6).
Trecerea de la sinteza de HbF la sinteza de HbA din viata postnatala este cunoscuta sub numele de comutare si este dirijata genetic. Din grupul de gene care comanda lanturile non-a, una singura este acti la un moment dat.
Fiziopatologie. Daca sinteza unuia din lanturile globinice non-a este deprimata (printr-un defect de gena reglatoare de debit) exista doua eventualitati:
- sinteza compensatorie a unui alt lant globinic comandata de o gena situata pe acelasi cromozom, (P, 5, y) astfel ca la final nu exista deficit de Hb;
- deficitul de sinteza al lanturilor P nu este compensat suficient si atunci apare un dezechilibru intre numarul de lanturi a (sintetizate normal) si numarul lanturilor non-a (cu sinteza redusa), rezultand un deficit global de hemoglobina. Este situatia reprodusa in sindroamele talasemice in care se sintetizeaza hemoglobine normale, dar in cantitate insuficienta. Aceasta situatie clinica a fost denumita hemoglobinoza, pentru a fi deosebita de bolile ereditare in care structura hemoglobinelor este anormala calitativ si care au fost denumite hemoglobinopatii. Tipul de descriere al anemiilor hemolitice congenitale cu Hb anormala este sicklemia sau anemia sickle-cell. HbS caracterizeaza afectiunea. Boala se transmite autosomal dominant si este exceptionala in tara noastra. Au fost descrise in Romania cate cazuri de dublu heterozigoti HbS/ gena talasemica.
Sindroamele talasemice sunt un grup larg de anemii ereditare in care se sintetizeaza o cantitate insuficienta de HbAi, datorita unui defect cantitativ de sinteza a lanturilor a (a-talasemie) sau a lanturilor p (P-talasemie). Rezulta o cantitate insuficienta de hemoglobina prin defect de sinteza. Continuandu-se sinteza normala a lanturilor neafectate, acestea se acumuleaza si precipita sub membrana eritrocitara, conducand la distrugerea prematura a hematiei (componenta hemolitica).
Hemoglobina are o structura normala, dar exista o sinteza dezechilibrata a celor doua tipuri de lanturi polipepidice. In mod normal, raportul de sinteza al celor doua lanturi a si non-a este 1/1. in p-talasemie raportul p/a este 0,1 -0,3, iar agregatele de lanturi a in exces se gasesc nu numai in hematiile adulte, ci si in precursorii eritroizi din madu. Rezulta eritropoieza ineficienta la care se adauga componenta hemolitica.
Patogenia sindroamelor talasemice este complexa, dar in mod traditional aceste anemii sunt incluse in grupul anemiilor hemolitice, desi exista o importanta componenta de eritropoieza ineficienta.

Sinteza in exces a lanturilor a este partial compensata de lanturi p care se sintetizeaza insa, insuficient cantitativ, sau alte lanturi non-a, care se sintetizeaza sub actiunea unor gene situate tot pe cromozomul 11, la alte niveluri decat lanturile p
In forma homozigota de talasemie acesta este lantul y si rezulta o cantitate crescuta de HbF, iar in forma heterozigota se sintetizeaza lanturi 8 si rezulta o cantitate crescuta de HbA2. Cum insa sinteza de lanturi y este normala numai in timpul vietii fetale, gena intrata in actiune post-natal este insuficienta cantitativ, si deci ineficienta, cantitatea de HbF care rezulta, nu reuseste sa "blocheze" intreaga oferta de lanturi a. Cu cat cantitatea de HbF este mai mare, cu atat sunt blocate mai multe lanturi a si anemia este mai blanda. Homozigotul cu cantitate mare de HbF tolereaza boala mai usor. Severitatea bolii este direct proportionala cu cantitatea catenelor a ramase libere. in acest mod se- naste o situatie paradoxala caracteristica P-talasemiilor si anume: desi defectul principal este constituit de scaderea sintezei lanturilor P (printr-un defect de gena reglatoare, conditionat genetic), severitatea bolii este guvernata de acumularea lanturilor a a caror sinteza nu este afectata.
Sindroamele talasemice se transmit autosomal recesiv, homozigotii prezentand forme manifeste de boala. Heterozigotii nu sunt insa totdeauna fara manifestari clinice, ci prezinta o forma de boala mai blanda in 30% din cazuri, in timp ce 65% sunt asimptomatici. S-a convenit ca acest tip de transmitere sa fie denumit codominant, existand caracterele tipului de transmitere dominant (afectarea generatiilor succesive), dar si a celui recesiv (formele severe de manifestare se intalnesc la homozigoti). in tara noastra, cea mai frecventa forma de talasemie este P-talasemia, care se intalneste in forma homozigota (P-talasemie majora) sau forma heterozigota (P-talasemie minora).
Se discuta si despre talasemie intermediara ca diagnostic clinic, care se atribuie unor forme de P-talasemie heterozigota cu evolutie severa sau unor forme homozigote cu evolutie mai blanda.
Manifestari clinice in p-talasemia homozigota (boala Cooley). Primele manifestari clinice apar inainte de 6 luni, prin paloare cutaneo-mucoasa progresi si lenta (boala nu evolueaza cu crize acute de deglobulizare, ci deglobuliiarea este progresi si continua). Sugarul este anorexie, cu o curba ponderala deficitara, subicter conjunctil si hepato-spleno-megalie (sediul focarelor de eritropoieza extra-medulara).
Spre rsta de un an loul clasic al bolii este constituit si diagnosticul se pune "de la usa". Aspectul general al copilului este gracil si hipotrofic, cu membre subtiri (hipotrofie musculara) si abdomen mult marit de volum (hepato-splenomegalie, cu atat mai importanta cu cat copilul este mai neglijent tratat).
Faciesul caracteristic nu este innascut (desi ne aflam in fata unei boli ereditare), ci se constituie cu rsta, modificarile sugestive fiind secundare modificarilor osoase. Fenotipic toti homozigotii de P-talasemie seamana "ca fratii". Craniul este inalt (turiform), oasele malare sunt foarte proeminente, ca si gingiile. Dentitia este malimtata, baza nasului largita.
Hipotrofia musculara care confera aspectul gracil ar fi neuropatica, hipoxia cronica conducand la suferinta nervoasa periferica. Cresterea este sever afectata daca nu s-a practicat un regim de hiper-transfuzii si semnele de pubertate nu se instaleaza.
Dezvoltarea mentala este influentata, de asemenea, de hipoxia cronica anemica.
Cardiomegalia caracterizeaza bolnavii care evolueaza de mai multi ani si ea este tributara hemocromatozei si insuficientei cardiace energo-dinamice. Tahicardia exprima severitatea anemiei si se remite daca nivelul Hb este mentinut peste 9g/100ml.
Insuficienta cardiaca domina loul clinic, daca Hb scade sub 5g/100ml. Hepatosplenomegalia tine de focarele de eritropoieza extramedulara si hemo-cromatoza. in timp, se poate instala hipersplenism hematologic.
Dintre complicatiile bolii se pot cita hemoragiile cerebrale, diabetul zaharat (consecinta hemocromatozei) si aritmiile severe.
Dupa rsta de 10 ani hemosideroza miocardica este ineviila si disfunctia miocardica constituie cea mai frecventa cauza de deces a acestor bolnavi (aritmie severa).

Examene paraclinice. Hemoleucograma evidentiaza anemie severa (5-8g/100ml); uneori se intalnesc lori mai mici ale hemoglobinei (chiar Hb=2g/100ml).
De subliniat ca nu exista crize acute de deglobu-lizare (ca in microsferocitoza), ci deficitul de sinteza al Hb duce la o scadere progresi a lorilor Hb.
Frotiul de sange periferic este caracteristic, fiind evidente hematii hipocrome cu aspect de hematii in "tras la tinta" si poikilocitoza. Hematiile au forme bizare, cu riatie mare a taliei hematiilor, anulocite. Numaratoarea leucocitelor arata lori pseudo-leucemice (30.000-35.000/mm3).
De fapt, in aceste cifre sunt incluse pe langa numarul de leucocite si numarul crescut de eritroblasti. Eritroblastii din sangele periferic au intotdeauna la origine focare de eritropoieza extramedulara.
Talasemia homozigota este un exemplu de anemie hipocroma hipersideremica. Desi anemia are o componenta hemolitica, ea este in principal hiporegenerati, astfel ca numarul de reticulocite nu depaseste 2-8%.
Numarul de trombocite nu este modificat, dar la bolnavii splenectomizati se gaseste trombocitoza si numar crescut de eritroblasti (300-500/100 leucocite). Madu osoasa este intens hiperplazica, cu predominenta neta a seriei eriiroblastice. Datorita deficitului relativ de acid folie, unii eritroblasti au aspect megaloblastic. Diagnosticul se sustine prin electroforeza hemoglobinei, care evidentiaza lori crescute ale HbF (30-60% pentru formele homo-zigote) sau ale HbA2 (3,6% pentru formele hetero-zigote). Daca se pune diagnosticul de homozigot de talasemie, se obisnuieste sa se testeze ambii parinti (care sunt totdeauna heterozigoti). Desi supravegherea hematologica ar trebui .sa preda testarea popula-tionala, pentru depistarea tuturor heterozigotilor si un sfat genetic eficient, costul unei astfel de actiuni nu este inca asumat de nici o tara din lume, chiar si acolo unde gena talasemica este mai frecventa decat in Romania. Se poate face un diagnostic prenatal, prin recoltarea de sange fetal, dar metoda nu este inca in uz in tara noastra.
Alte examene de laborator au doar rol adjunt. Acestea sunt: radiografia de craniu, care evidentiaza o ingrosare marcata a diploiei si spiculi radiali (craniu in perie), echocardiografie, care evidentiaza caracterele unei cardiomiopatii secundare, ECG necesara pentru identificarea tulburarilor de ritm.
Diagnosticul de p-talasemie majora se sustine fara dificultati, daca exista date de anamneza familiala poziti, anemie cronica hipocroma hipersideremica, lori crescute ale HbF determinate prin electroforeza Hb si un lou clinic sugestiv.
Talasemia minora (heterozigota) poate fi asimptomatica sau loul clinic se reduce la anemie hipocroma cronica, de obicei nediagnosticata si considerata feripri. Electroforeza Hb transeaza diagnosticul. Recunoasterea cazurilor de talasemie minora permite un sfat genetic si reducerea probabila a cazurilor de talasemie majora.

Tratamentul p-talasemiei majore. Anemia Cooley este determinata genetic si deocamdata tratamentul este suportiv.
Terapia genetica pare sa fie o eventualitate terapeutica in urmatorul deceniu, pentru ca eficienta tuturor terapiilor incercate pana acum este deceptionanta.
Fiind o anemie hiporegenerati si hemolitica cronica, singura solutie terapeutica o constituie transfuziile repetate de masa eritrocitara, care sa permita mentinerea lorii de Hb peste 9g/100ml.
S-a vorbit de tehnica hipertransfuziilor, care au drept scop mentinerea unor lori de hemoglobina care sa depaseasca 1 Ig/lOOml.In felul acesta se evita insuficienta cardiaca, tulburarile de crestere, hepatosplenomegalia tumorala prin focare de eritropoieza extramedulara, hiper-splenismul. Copilul primi transfuzii la interl de maximum 4 saptamani, doza medie anuala recomandata fiind de 250 ml/kg/an. Hb nu trebuie sa scada sub lOg/lOOml. Bolnavul primeste insa si un exces de fier transfuzional, ceea ce se depune in tesuturi, alaturi de fierul rezultat din hemoliza si eritropoieza ineficienta. Regimul de hipertransfuzii trebui cuplat cu o terapie permanenta cu medicamente chelatoare de fier, Desferioxamina B (Desferal) in doza zilnica de 0,5-l g. Se poate administra intravenos, subcutanat sau intramuscular. Recent, au fost introduse produse orale de chelatori de fier, care simplifica mult administrarea indelungata a produsului.
Splenomegalia marcata creste necesitatea transfuziilor prin distructia hematiilor transfuzate si sechestrarea lor. Splina mare genereaza hipersplenism. Desi nu aduce beneficiul din microsferocitoza ereditara, splenectomia din talasemia majora reduce necesitatea transfuziilor (si deci, aportul crescut de fier transfuzional). Ea devine oportuna dupa rsta de 5-6 ani, iar masurile de prevenire a infectiilor sunt comune oricarui bolnav splenectomizat in copilarie. Indicatia de splenectomie se face atunci cand necesarul de transfuzii depaseste 250 ml/kg/an, pentru mentinerea unei lori a Hb peste 1 Ig/lOOml.
Transfuzia de hematii tinere este o alta metoda de rarire a necesarului de transfuzii. Se incearca cu rezultate incerte transtul de madu osoasa, modalitate terapeutica extrem de scumpa, dar se pare ca doar terapia genetica aduce rezolrea eficienta a cazurilor.
Prognosticul bolnavilor este grav, supravietuirile peste rsta adolescentei notandu-se numai in cazurile de hipertransfuzii asociate cu chelatori de fier. Pretul ingrijirii acestor cazuri este greu suportat de familie si societate, de aceea diagnosticul prenatal este de extrema eficacitate.