Definitia si importanta problemei
Termenul de erori innascute de meolism a fost introdus de Garrod in 1908. Sub aceasta denumire este reunita o patologie foarte diversa, consecuti unor abateri de la desfasurarea normala a diferitelor procese meolice ale numeroaselor substante din organism (aminoacizi, hidrocarbonate, lipide, pigmenti, saruri minerale, vitamine).
Erorile innascute de meolism sunt rare ca entitati individuale, dar impreuna realizeaza un grup riat de afectiuni recunoscute pana in prezent intr-un numar de peste 700 de boli si sindroame.
Aceste afectiuni au origine genetica, cu mod de transmitere in general autosomal-recesiv si, intr-un numar redus de cazuri, recesiv X-linkat.
Bolile meolice creditare sunt enzimopatii; ele sunt produse fie printr-un deficit al enzimelor catalizatoare, fie prin cel al enzimelor care asigura transportul substantelor biologice.
Deficitul enzimatic duce la acumularea in exces a unor precursori/ meoliti toxici pentru organism sau la insuficienta producerii unor substante necesare in meolismul normal.
Defectele de transport enzimatic afecteaza absorbtia intestinala a diferitelor componente ale dietei, filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara renala si prin aceasta altereaza dispozitia diferitilor constituenti biologici la nivelul macro- si microorganismului (celular).
Diagnosticul erorilor innascute de meolism este important din urmatoarele motive:
- Unele (fenilcetonuria, galactozemia) beneficiaza de tratament specific si deci copin cu aceste afectiuni au sanse crescute de supravietuire;
- Diagnosticul tardiv antreneaza sechele neurologice ireversibile;
- Pentru parinti si rude, diagnosticul este necesar in aplicarea sfatului genetic;
- Nasterea unui copil bolnav poate fi prevenita prin contraceptie. Astazi, screening-ul neonatal este universal acceptat pentru fenil-
cetonurile si hipotiroidism.In unele tari este perfectionat screening-ul pentru galactozemie, homocistinurie, boala urinilor cu miros de sirop de artar.In prezent, se discuta programe de screening pentru fibroza chis-tica si distrofia musculara progresi Duchenne.In tarile dezvoltate din punct de vedere economic este posibil diagnosticul prenatal in aproximativ 100 de boli meolice genetice prin demonstrarea defectului enzimatic primar in tesutul fetal, ca si prin evidentierea acumularii meolitilor sau produsilor de stocaj macromoleculari in lichidul amniotic sau in celulele fetale (exemplu: fenilcetonuria, galactozemia, boli de stocaj fizozomiale etc).
Tehnologiile ansate de studiu precoce al ADN-ului fetal (saptamana a 10-a) tind sa inlocuiasca diagnosticul prenatal al erorilor innascute de meolism prin amniocenteza.

Prezentare clinica

De regula, copilul purtator al unei erori innascute de meolism este nascut la termen, cu greutate normala si se prezinta bine in primele zile de viata. Aceasta perioada asimptomatica precoce se datoreaza urmatorilor factori:
- Fatul creste rapid, iar aminoacizii sunt folositi predominant pentru sinteza proteica; caile de degradare ale aminoacizilor si ciclul ureei joaca un rol putin important in viata inatrauterina;
- Placenta hemodializeaza fatul, oprind meolitii toxici care s-ar putea acumula in sange;
- Fatul nu este inca in contact cu substantele din dieta care ar putea fi toxice (exemplu: fructoza, in intoleranta ereditara la fruc-toza; lactoza, in intoleranta ereditara la lactoza).
Exista doi factori care conduc la instalarea semnelor clinice dupa o perioada initiala de bine:
- Distrugerea masi de proteine care caracterizeaza primele zile de viata, producand o mare cantitate de aminoacizi; un blocaj in calea de degradare a acestora poate deveni manifest in acest moment;
- inceperea alimentatiei, care expune copilul la diferiti constituenti ce pot fi toxici (lactoza, galactoza, fructoza etc).

Cand suspectam o boala meolica ? Anamneza are un rol decisiv.Intrebarile adresate mamei/familiei unui copil suspectat de o eroare innascuta de meolism trebuie sa se refere la:
1. Exista istoric familial de boala meolica, copil nascut mort sau eonsanguinitate ?
2. A exislat un interl liber intre momentul nasterii si aparitia primelor semne de boala ?

3. Ce lip de alimentatie a primit initial copilul?

Aparitia unei diarei cronice cu debut de la nastere la un copil alimentat natural aduce suspiciunea unei intolerante ereditare la lactoza; aparitia mai tardi a simptomatologiei la un copil la care s-a trecut de la alimentatia naturala la cea artificiala sau mixta (exemplu: introducerea zaharului in alimentatie) sau dupa administrarea unor medicamente ce contin zahar, fac probabila intoleranta ereditara la fructoza sau zaharoza;
4. S-a produs vreo modificare in alimentatie, in ceea ce priveste continutul in proteine, grasimi sau hidrocarbonate?
5. A intervenit ce care ar putea precipita declansarea unei boli meolice: infectie, post prelungit, interventie chirurgicala (toate reprezentand stresuri caolice) ?
6. A beneficiat copilul de aportul PO sau IV de glucoza, cu reaparitia simptomatologiei dupa reluarea meselor lactate?Imbunatatirea conditiei clinice a unui copil dupa administrarea de solutii glucozate PO sau IV, cu recurenta simptomelor la reintroducerea laptelui integral in alimentatie sugereaza posibilitatea uium eredopatii meolice.
O data suspectata o eroare innascuta de meolism sau in cazul in care copilul este grav bolnav, se impune (acolo unde exista) transferul acestuia intr-un centru medical specializat in diagnosticul si urmarirea bolilor meolice.

Semne clinice si tulburari biochimice sugestive pentru o boala meolica
1. Varsaturi persistente sau intermitente, in special in asociere cu schimbarile de alimentatie.
2. Falimentul cresterii.
3. Anomalii neurologice: deprimarea senzoriului, convulsii, anomalii ale tonusului muscular, absenta sau pierderea rapida a reflexelor arhaice.
4. Anomalii functionale hepatice, inclusiv insuficienta hepatica acuta.

5. Acidoza (meolica).

6. Miros anormal al sudorii si urinii (exemplu: de picioare transpirate in acidemia izolerica sau miros de sirop de artar in leuci-noza etc.).

7. Hipoglicemie.

8. Neutropenie si/sau trombocitopenie (exemplu: in acidemia pro-pionica si metilmalonica).
9. Deshidratare hiponatremica, cu sau fara ambiguitati genitale.
10. Semne mai putin obisnuite: diaree, hipotermie, par anormal, cardiomegalie si insuficienta cardiaca, cataracta.
Testele de laborator ce trebuie efectuate cand se suspecteaza o boala meolica: Urina:
- pH, cetone, cetoacizi;
- substante reducatoare non-glucoza, folosind clinistix si clinitest; reactia cu perclorura ferica folosind phenistix;
- electroforeza/cromotografia aminoacizilor. Sange:

- hemograma;

- glicemic, proteinemie, electroforeza proteinelor, uree, creatinina, acid uric, transaminaze, bilirubinemie, ionograma;

- Astrup;

- amoniemie;

- aminoacizi plasmatici;

- lactat si pirut (daca acidoza e prezenta).

Erori innascute de meolism la nou-nascut
Fenilcetonuria (oligofrenia fenilpiruvica, boala Folling) este o tulburare meolica ereditara a fenilalaninei determinata de absenta sau de lipsa de activitate a fenilalaninhidroxilazei, enzima care transforma fenilalanina in tirozina.
Boala se transmite autosomal-recesiv si are o incidenta de 1/10.000 de nasteri vii.
Clinic, copilul este normal la nastere, uneori si in primele saptamani sau luni de viata, dar tratamentul instituit cat mai precoce dupa nastere este absolut necesar pentru prevenirea retardului mental.
O data manifesta, boala se caracaterizeaza prin:

- retard mintal (QI < 50%) progresiv;

- tulburari neurologice: rigiditate, hipertonie, convulsii;

- falimentul cresterii;

- par blond, depigmentat, ochi albastri-deschis;

- piele uscata, aspra, cu tendinta la eczema;

- rsaturi persistente/recurente;
- urini si sudoare cu miros caracteristic (de soarece). Diagnosticul pozitiv se sileste prin testul Guthrie (test de inhibitie
bacteriana). Acesta se practica ca test-screening pentru depistarea nou-nascutilor cu nivel crescut de fenilalanina serica. Se recolteaza cate picaturi de sange capilar care se absorb pe o hartie de filtru.Intr-un mediu de cultura in care se afla Bacillus subtilis si o substanta inhibitoare a dezvoltarii sale, se pune rondela de hartie de filtru impregnata cu sangele nou-nascutului; daca B. subtilis se dezvolta, inseamna ca nou-nascutul respectiv are o concentratie serica crescuta de fenilalanina; cresterea microbiana este direct proportionala cu concentratia fenilalaninei din picatura de sange.
Pentru evitarea rezultatelor fals-negative, recoltarea sangelui se face dupa rsta de 3 zile la nou-nascutul la termen si pana la 14 zile la prematur (la nastere nivelul seric al fenilalaninei este normal si creste lent in urmatoarele zile); este de preferat ca recoltarea sa se faca dupa administrarea unei mese lactate (care contine si proteine).
Daca testul Guthrie este pozitiv, se vor face determinarile cantitative ale fenilalaninei si ale tirozinei plasmatice pentru confirmarea diagnosticului.

Criteriile clasice de diagnostic ale fenilcetonuriei sunt:

- nivel seric crescut de fenilalanina >20 mg/dL (normal = 1 mg/dL);
- nivel plasmatic normal sau scazut de lirozina (normal = 1 mg/dL);
- prezenta in urina a meolitilor fenilalaninei (acidul fenilpiruvic si O-hidroxifenilacetic); se face reactia cu perclorura ferica (lestul Folling); testul nu are loare de precocitate (devine pozitiv dupa 14 zile) si nu are specificitate absoluta pentru fenilcetonurie (este pozitiv si in alte aminoacidopatii: alcaptonurie, leucinoza, tirozinoza).
Tmtamentul fenilcetonuriei consta in instituirea unui regim dietetic restrictiv in fenilalanina; eficacitatea sa depinde de precocitatea aplicarii restrictiei dietetice (din primele saptamani de viata). Durata tratamentului era estimata pana la rsta de 6-l0 ani, dar studii recente arata necesitatea continuarii dietei restrictive timp indelungat, pentru mentinerea potentialului intelectual la un nivel cat mai apropiat de normal. Exemple de preparate de lapte cu continut scazut in fenilalanina: Ix>fenakic, Minafen, Aponti.
Femeile cu fenilcetonurie au un risc crescut de a da nastere unor copii cu retard mental, microcefalie si malformatii cardiace. Controlul nivelului serie al fenilalaninei inainte de conceptie si in timpul sarcinii, precum si silirea unui regim alimentar sarac in fenilalanina par sa previna aparitia bolii la nou-nascuti.

Galactozemla este o enzimopatie ereditara cu transmitere autoso-mal-recesi ce apare cu o incidenta de 1/60.000 de nasteri vii; este determinata de deficitul in galactoza-l-fosfat-uridil-transferaza, enzima care transforma in mod normal galactoza-l -fosfatul in glucoza-l -fosfat. Deficitul enzimatic conduce la acumularea de galactoza-l-fosfat cu producerea de leziuni la nivelul celulelor parenchimatoase din ficat, rinichi si creier.
Semnele clinice apar la cate zile de la inceperea alimentatiei lactate: anorexie, rsaturi, icter, acidoza, hepatomegalie, insuficienta hepatica acuta, cataracta, falimentul cresterii, retard mental; poate mima" loul clinic al unei septicemii neonatale.
Biologic, se caracterizeaza prin hipoglicemie, hipergalactozemie cu galactozurie (clinitest pozitiv, clinistix negativ), acidoza hipercloremica si aminoacidurie (prin disfunctie tubulara renala), hiperbilirubinemie directa.
Diagnosticul este confirmat rapid printr-un test care demonstreaza absenta enzimei in eritrocite (Galactoscreen).
Tratamentul consta in eliminarea din dieta a galacfozei. Instituirea precoce a dietei fara galactoza previne retardul mental, iar semnele bolii regreseaza (icterul dispare, cataracta regreseaza, dispar pro-teinuria, aminoaciduria, galactozuria). Dieta fara galactoza trebuie mentinuta toata viata. De asemenea, femeile care au dat nastere unui copil cu galactozemie trebuie sa urmeze tratament dietetic fara galactoza in cursul unor sarcini ulterioare, deoarece galactoza traverseaza bariera fetoplaeentara si prin aceasta agraveaza efectele intrauterine ale bolii.
Intoleranta ereditara la fructoza este o eredopatie meolica rara, cu transmitere autososomal-recesi, determinata de deficitul in fructoza-l-fosfat aldolaza, enzima care catalizeaza conversia fructoza-l-fosfatului la D-gliceraldehida si dihidroxi-acetona-fosfat. Deficitul enzimatic conduce la acumularea intracelulara (predominant in ficat, dar si in intestin, rinichi) de fructoza-l-fosfat.
Simptomatologia se caracterizeaza prin: rsaturi recurente, icter, hepatomegalie, insuficienta hepatica acuta, falimentul cresterii.
Biologic, acesti copii au hipoglicemie, acidoza, fructozurie si aminoacidurie. Fructozuria este pusa in evidenta cu ajutorul testului pentru decelarea substantelor reducatoare in urina (clinitest pozitiv); confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea absentei enzimei in celula hepatica (biopsie hepatica/histochimie).
Tratamentul consta in dieta fara fructoza, toata viata. Acest regim permite copiilor o dezvoltare somatica si neuropsihica normala, cu revenirea la normal a functiei hepatice.

Defectele din ciclul ureei (hiperamoniemiile)
Sunt entitati rare. Au fost descrise defecte enzimatice congenitale pentru fiecare etapa din sinteza ureei (ura 26.1).
Toate defectele din ciclul ureei se transmit autosomal-recesiv cu exceptia deficitului de ormitin-transcarbamilaza care se transmite recesiv X-linkat.
Tabloul clinic la nou-nascut se caracterizeaza prin: rsaturi, convulsii, hipotonie, tahipnee, coma. La sugar, se adauga falimentul cresterii si retardul mental.
Biologic, diagnosticul se bazeaza, pe evidentierea unor nivele serice crescute de amoniac si pe identificarea in urina a diversilor meoliti in exces, rezultati prin blocajul enzimatic.
Tratamentul consta in principal in reducerea aportului proteic din dieta.

Acidozele organice sunt un grup de afectiuni foarte rare, cu transmitere autosomal-recesi, care produc acidoza.
Ele cuprind: boala urinilor cu miros de sirop de artar, acidemia izolerica, acidemia propionica, acidemia metilmalonica, deficitul in acetil-CoA dehidrogenaza, acidozele lactice.
Diagnosticul prezumtiv se sileste pe evidentierea in urina a meta-bolitilor acizi (aminoacizi si acizi organici).
Diagnosticul de certitudine se face prin confirmarea deficitului enzi-matic pe culturi de fibroblasti.
Convulsiile piridoxino-dependente reprezinta o conditie res ponsabila de producerea convulsiilor intraile la nou-nascut,/ie obicei, cu debut in primele ore de viata.
Modul de transmitere este autosomal-recesiv.
Diagnosticul se bazeaza pe raspunsul favorabil la piridoxina.
Diagnosticul precoce si tratamentul cu piridoxina toata viata previn retardul mental.

Erori innascute de meolism la sugar si copil
Ele rezulta fie din riantele cu gravitate moderata ale erorilor innascute de meolism cu debut neonatal, fie debuteaza mai tardiv, de exemplu: bolile determinate de deficitele unor enzime lizozomiale (mucopolizaharidozele, gangliozidozele GM] si GM3, fucozidozele, manozidozele) si bolile neuro-degenerative.
Principalele manifestari clinice ale acestor afectiuni sunt prezentate in elul 26.1.

Manifestari clinice Exemple

1. Simptome episodice (dureaza ore, zile)

Varsaturi - Intoleranta ereditara la Iructoza - Defecte in ticlui ureei

Alterarea starii de constienta - Defecte in ciclul ureei

Ataxie - Defecte in ciclul ureei - Boala urinilor cu miros de sirop de artar - Acidoza lactica

Acidoza - Acidoze organice

Sindrom Reye-like - Deficitul in carnitina - Aciduria dicarboxilica

2. Simptome cronice

Falimentul cresterii acidoza - Galactozemie - Acidoze organice - Boala Wolman
Retard mental - Acidemia arginin-succinica - Galactozemia - Variante usoare ale acidozelor lactice - Boala Menkes - Homocistinuria
Insuficienta cardiaca - Glicogenoza tip II - Deficitul sistemic in carnitina
Hipotonie - Glicogenoza tip II - Deficitul sistemic in carnitina - Sindromul Lesch-Nyhan
Trasaturi grotesti, hepatosplenome-galie, anomalii osteoarticulare, anomalii corneene - Mucopolizaharidoze; sindromul Hunter, Hurler, Sari Filippo - Lipidoze:

Gangliozidoza GM, GM3

Boala Niemann-Pick

Boala Gaucher - Boli de stocaje ale glicoproteinelor: fucozi-doza, manozidoza ..

Diagnosticul prezumtiv al acestor afectiuni se bazeaza in principal pe:
- examinarea sangelui periferic si medular (incluzii specifice);
- eliminarea in urina a mucopolizaharidelor acide (testul cu albastru de toluidina);

- radiografii de schelet.

Confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea deficitului enzimatic in diferite organe si tesuturi (ficat, madu osoasa, ganglioni).

Principii generale de tratament
1. Componenta majora a tratamentului este cea suporti si consta in combaterea semnelor amenintatoare pentru viata:
- corectarea acidozei, a hipoglicemiei, a hipocalcemiei;

- corectarea hipotensiunii arteriale;

- anticonvulsinte, respiratie asistata;

- vitamina K (in caz de sangerare);

- antibiotice (in caz de infectie).
2. Suprimarea alimentatiei orale si administrarea de solutii de glucoza IV; prin aceasta se suprima acele componente din dieta care nu pot fi meolizate (exemplu: galactoza in galactozemie, proteinele in caz de defecte ale ciclului ureei).
3. Masuri eroice" - meolitii toxici sunt eliminati prin:

- exsanguinotransfuzie (insuficienta hepatica acuta);

- dializa peritoneala (hiperamoniemie).
4. Tendinte noi in tratamentul erorilor innascute de meolism: -Transtul hepatic - in deficitul de oc-l-antitripsina, tipurile I-a,
l-bis si IV de glicogenoze, tirozinemia, boala Wilson, hemofilia A, proto-

porftriaetc;

- Transtul medular - in bolile de stocaj lizozomiale (mucopo-lizaharidoze, lipidoze, unele gangliozidoze);

- Terapia prin gene somatice.

Progresele recente in genetica moleculara ofera o alternati complet noua de abordare a tratamentului defectelor meolice: terapia prin gene somatice, in care o copie normala a genei deficitare este introdusa in celulele somatice pentru a inlocui functia celei deficiente. Modele experimentale au fost initiate in tratamentul unor afectiuni meolice ca: aminoacidopatii, acidemiile organice, defectele din ciclul ureei, mucopolizaharidoze, bolile Tay-Sach, Lesch-Nyhan, Gaucher, boli de stocaj ale glicogenului, galactozemie.