A. GLOMERULONEFRITA MEMBRANOPROLIFERATIVA

Se mai numeste: GN mezangiocapilara, GN lobulara.

Etiologie. Exista forme primiti (idiopatice) si forme asociate (secundare) altor boli: hepatodistrofia, nefrita de sunt, hepatita B, abcesul visceral, GN poststreptococica, poliarterita.
Boala este mai frecnta la copilul mare. Acest substrat raorfopatologic este prezent la 6-l3% dintre copii cu S.N. idiopatic.
Anatomie patologica a) La microscopul optic se remarca proliferarea matricei mezangiale si a celulelor endocapilare. Dintre celulele endocapilare prolifereaza preponderent cele mezangiale si intr-o masura mai mica cele endoteliale. Cand proliferarea matricei mezangiale este foarte intensa, ghemul capilar are aspect lobular. Proliferarea matriceala si celulara oblitereaza lumenul capilarelor glomerulare. Peretele capilar este ingrosat. ingrosarea este neregulata. ingrosarea este realizata prin interpozitia de mezangiu intre endoteliu si membrana bazala. in aceste conditii materialul sintetizat pentru structura membranei bazale se va acumula intre endoteliu si mezangiul interpus. Din aceste moti la coloratia cu Ag-methenamina (colorant care se fixeaza doar in membrana bazala) peretele capilarelor va aa aspect de dublu contur. Acest aspect este realizat deoarece materialul mezangial interpus nu fixeaza colorantul.
b) La microscopul electronic se pun in evidenta depozite electronodense in mezangiu. in functie de distributia acestora se descriu 3 tipuri: (1) Tipul I - depozite localizate subendotelial cu MB intacta; (2) Tipul II - depozite dense in MB. Aceste depozite inlocuiesc lamina densa. Acelasi material este prezent si-n capsula Bowman si in MB tubulara; (3) Tipul III - depozite dense subendotelial si subepitelial, MB discontinua si "fenestrata".
c) Imunoflorescenta evidentiaza depozite de C, la periferia ansei capilare glomerulare.

Patogenie

Mecanismul de producere este diferit in cele trei tipuri de boala. Este foarte probabila interntia complementului si a complexelor imune. Implicarea complementului este sugerata de scaderea C3, de la debutul sau pe parcursul evolutiei, la 85% din cazuri. in serul bolnavilor cu Cg scazut s-a pus in evidenta o substanta anticomplement numita factorul nefritigen C, (C,NeF), care are capacitatea de a activa sistemul complement prin clivarea Ca. Nu se cunoaste cu exactitate daca C3NeF are vreun rol in patogeneza acestei nefropatii. Exista unele argumente care sugereaza activitatea complementului pe calea clasica in tipul I de boala si pe calea alterna in tipul II si III.
Tipul I de boala pare a fi un model de boala a complexelor imune. Leziunile renale se produc prin captarea complexelor imune circulante. Urmatoarele argumente sugereaza acest mecanism: 1)Prezenta complexelor imune circulante in serul acestor bolnavi; 2)Dispozitia granulara a depozitelor de IgG si C3 atat in mezangiu cat si de-a lungul anselor capilare; 3) Nilul scazut al Cxq si C4, fractiuni ale complementului care se actiaza precoce; 4)Apartenenta la acest tip de nefropatie a GN din infectia cu virusul hepatitei B, infectie care are reputatia de a produce leziuni renale prin intermediul complexelor imune circulante.
Interntia complexelor imune circulante in tipul II de boala este relevata de reaparitia depozitelor electronodense in MBG a rinichiului transtat.

Tablou clinic
Debutul bolii este uneori insidios, situatie in care nu poate fi precizat cu exactitate. Alteori debutul este precedat de o infectie respiratorie acuta, situatie in care boala se preteaza la confuzia cu GNA poststreptococica sau cu nefropatia IgA.
Spectrul de manifestare al bolii este foarte variabil: a)sindrom nefritic, b) sindrom nefrotic, c) GN rapid progresiva, d)hematurie macroscopica recenta, e) proteinurie persistenta, f) hematurie microscopica descoperita cu ocazia unui examen de rutina.
La 1/3 din cazuri in primele saptamani de evolutie a bolii este prezenta retentia azotata produsa prin proliferare celulara, cu reducerea perfuziei glomerulare. in evolutie, retentia azotata se remite la majoritatea cazurilor.
Fractiunea C, a complementului este scazuta in ser, de la debut sau in evolutie, la 85% din cazuri. Totusi valoarea normala a C, nu exclude diagnosticul.
Diagnostic diferential. in formele de GN membranoproliferativa care realizeaza loul clinic de s. nefrotic, diagnosticul diferential se impune cu s. nefrotic idiopatic cu leziuni minime glomerulare. Urmatoarele argumente se inscriu in favoarea diagnosticului de GN membranoproliferativa: debut dupa varsta de 5 ani, lou bioumoral de s. nefrotic impur (asociaza hematuria , HTA si/sau retentia azotata), valoarea scazuta a C,.
Terapie. Nu exista un acord unanim asupra eficientei diferitelor scheme terapeutice.
a) Corticoterapia. Unele observatii mentioneaza agravarea evolutiei si amplificarea HTA in conditiile utilizarii unor doze mari de cortizon, administrate zilnic. Totusi, "Studiul international asupra bolilor renale ale copilului", studiu efectuat dupa metoda dublu orb, constata rezultate multumitoare in conditiile utilizarii unor doze medii de prednison (0,5-l mg/kg sau 20 mg/zi) in cura alternativa si de durata (8-l0 ani).
b) Dipiridamolul asociat cu aspirina, terapie administrata 1 an, a dat rezultate bune.
c) in formele in care exista si leziuni de tip proliferare epiteliala (semilune) se recomanda plasmafereza, metilprednisolon in bolus si prednison de durata.
Prognostic. Evolutia naturala, fara tratament, este lent progredienta spre insuficienta renala terminala. Pentru formele tratate, dupa 10 ani supravietuiesc 50%. Prezenta urmatorilor factori au semnificatie de prognostic rezervat: lou clinicoumoral de sindrom nefrotic, asocierea leziunilor de proliferare epiteliala (semilune).

B. GLOMERULONEFRITA RAPID PROGRESIVA
Este o entitate anatomoclinica care se caracterizeaza prin deteriorarea rapida a functiei renale si prin proliferare epiteliala cu formare de semilune la nilul glomerulului.

Clasificare

1.in functie de modificarile imunohistochimice: a) Tipul I cu depozite imune dispuse linear de-a lungul membranei bazale glomerulare; b) Tipul II, cu depozite imune dispuse granular de-a lungul membranei bazale glomerulare; c) Tipul III, fara depozite imune.
2. Dupa criteriul etiologic: a) Forma idiopatica, cu leziuni glomerulare primiti; b) Forme secundare sau cu o alta patologie asociata: (1) Infectie: GN poststreptococica, endocardita bacteriana, hepatita virusala B etc.; (2) Boli sistemice: sindromul Henoch-Schonlein, LES, sindromul Goodpasture etc.
Anatomie patologica
a) La microscopul optic. La nilul rinichiului se constata prezenta semilunelor realizate prin proliferarea celulelor epiteliale. Serailunele umplu spatiul Bowman si inconjoara partial sau total ghemul glomerular comprimand pana la inchidere lumenul capilar, in afara celulelor epiteliale viscerale si parietale, semilunele contin si macrofage. in stadii mai avansate semilunele sufera un proces de fibroza si hialinizare. in sindromul Goodpasture, la nilul plamanului, sunt prezente in spatiile alolare macrofage incarcate cu hematii si fier.
b) Imunofluorescenta evidentiaza depozite de fibrina in interiorul si in jurul celulelor care formeaza semilune precum si in peretele capilar.
(1) in tipul I, produs prin anticorpi antimembrana bazala glomerulara, se constata depozite de IgA si uneori de C,, dispuse linear de-a lungul membranei bazale glomerulare precum si de-a lungul membranei bazale tubulare. La cei cu s. Goodpasture aceleasi depozite sunt evidente si de-a lungul membranei bazale alolare. La majoritatea acestor bolnavi, in ser, se pun in evidenta anticorpi antimembrana bazala.
(2) in tipul II, mediat de complexe imune, sunt prezente de-a lungul anselor capilare si in mezangiu depozite de IgA si C3 dispuse granular.

(3) in tipul III imunofluorescenta este negativa.

c) Microscopia electronica pune in evidenta localizarea mezangiala, subendoteliala sau subepiteliala a depozitelor imune. in plus la nilul membranei bazale glomerulare se constata rupturi sau hiatusuri.

Patogeneza. intr-o prima etapa se produc leziuni la nilul peretelui capilarului glomerular cu pierderi de plasma si elemente urate in spatiul Bowman. Prezenta acestora in spatiu] Bowman stimuleaza formarea semilunelor. Leziunile peretelui capilar sunt produse prin intermediul unuia sau mai multora dintre urmatoarele mecanisme: 1) anticorpi antimembrana bazala; 2) complexul de atac al membranei (Csb_,); 3) eliberarea unor proteaze din neutrofile; 4) eliberarea de radicali ai oxigenului; 5) generarea unor factori procoagulanti de catre macrofage si celulele T. La microscopul electronic se pun in evidenta discontinuitati ("sparturi") la nilul membranei bazale glomerulare prin care va trece spre spatiul Bowman, plasma (inclusiv fibrinogen) si unele elemente urate (in special macrofage). Depozitele de fibrina (care iau nastere prin polimerizarea fibrinogenului) si factorul de crestere (eliberat de macrofage) vor stimula proliferarea celulelor epitaliale cu formare de semilune. in timp, semilunele se fibrozeaza datorita invaziei fibroblastelor si productiei de colagen tip III.
Tablou clinicIn patologia infantila boala se semnalizeaza mai frecnt la copilul mare si adolescent. Uneori debutul este precedat de o infectie acuta de cai respiratprii superioare. Manifestarile renale sunt cel mai adesea de tipul sindromului nefrotic impur, cu hematurie si hipertensiune arteriala. Uneori aspectul este de sindrom nefrotic. in ambele situatii se constata deteriorarea progresiva a functiei renale cu retentie azotata.In s. Goodpasture sunt prezente manifestarile pulmonare: hemoptizie, tuse, dispnee. Simptomatologia pulmonara devine evidenta inaintea, concomitent sau dupa debutul manifestarilor renale. Examenul radiologie pulmonar pune in evidenta leziuni alolointerstitiale. Dupa accidentele hemoptoice modificarile de tip infiltrativ sunt evidente in special perihilar. Dupa repetate hemoptizii se constata un infiltrat reticulonodular permanent, cu aspect de hemosideroza pulmonara idiopatica. Datorita scaderii compliantei pulmonare se realizeaza aspectul de boala pulmonara restrictiva. intrucat se pierd cantitati mari de sange in parenchimul pulmonar, chiar in absenta hemoptiziilor exteriorizate, boala se complica cu anemie hipocroma, microcitara, prin deficit de fier.
Prognosticul este in general rezervat dar este dependent de etiologie. in formele secundare GN poststreptocor.ioe prognosticul este favorabil. in s. Goodpasture daca decesul nu s-a produs prin hemoptizie fatala, evolutia este progresiva instalandu-se insuficienta renala terminala in decurs de 3-6 luni este de 50-90%.

Tratanent
Terapia este controrsata. Au dat rezultate plasmafereza si pulsterapia cu metilprednisolon, instituirii precoce a terapiei.
Plasmafereza vizeaza reducerea titrului de anticorpi, complexe imune, mediatori ai leziunilor glomerulare. Se efectueaza zilnic timp de 2 saptamani monitorizand nilul seric al anticorpilor antimembrana bazala glomerulara.
Pulsterapia se efectueaza cu metilprednisolon 15 mg/kg i.v., in 30-60 minute, zilnic, timp de 3-6 zile, asociat cu prednison 1-2 mg/kg/zi, reducand ulterior doza.
Se recomanda urmatoarele scheme: 1) in GN rapid progresiva idiopatica se recomanda pulsterapia cu metilprednisolon la care se asociaza prednison 1-2 mg/kg/zi + imunosupresi (ciclofosfamida 1-2 mg/kg/zi sau azatioprina lmg/kg/zi). Prednisolon asociat cu imunosupresi se administreaza 8 saptamani. 2) La bolnavii cu s. Goodpasture se recomanda plasmafereza, pulsterapie cu metilprednisolon + imunosupresi si prednison.

C. GLOMERULONEFRITE MEMBRANOASE
Este cauza cea mai frecnta de s. nefrotic la adult. La copil reprezinta 2-6% din totalitatea cazurilor de s. nefrotic idiopatic. Anatomie patologica
a) Microscopie optica. La coloratia hematoxilina-eozina se constata ingrosarea membranei bazale glomerulare sub forma unor benzi omogene care marginesc ansele capilare. La coloratia Ag-methenamina din membrana bazala colorata in negru proemina niste prelungiri, sub forma unor spiculi, care separa depozitele imune subepiteliale (depozite care nu fixeaza colorantul). Acesti spiculi ar reprezenta raspunsul MB la depozitele imune subepiteliale. Ceea ce caracterizeaza aceasta nefropatie glomerulara este lipsa proliferarii celulare (mezangiala sau endoteliala) si absenta infiltratului cu celule inflamatorii.
b) Imunofluorescenta releva de-a lundul anselor capilare depozite imune de IgA si C,, dispuse granular.
c) Microscopia electronica localizeaza depozitele imune de IgG si C3, subepitelial. in functie de seritatea si stadiul evolutiv al bolii, microscopia electronica identifica mai multe stadii. in primele stadii depozitele imune sunt separate intre ele de proiectii prelungiri ale MB care corespund spiculilor evidentiati prin coloratia Ag-methenamina la microscopul optic. in stadii mai avansate aceste proiectii-prelungiri ale MB inconjoara si incorporeaza depozitele imune (. 18). Prin incorporare, depozitele imune sunt deplasate spre profunzimea MB.
Patogeneza. Patogeneza bolii este incerta. Se presupune ca depozitele subendoteliale dispuse granular ar reprezenta complexe imune. Aceste complexe imune s-ar forma "in situ" prin combinarea autoanticorpilor cu antigeni locali (celule epiteliale glomerulare) sau cu antigeni tati pe cale circulatorie pe suprafata peretelui capilarului glomerular. Secundar formarii acestor complexe imune se actiaza complementul, ceea ce determina asamblarea factorului de atac al membranei (C^,), care ar fi un mediator important al proteinuriei.
Btiologie. Exista forme primiti (idiopatice) de boala si forme secundare (asociate): infectiei (hepatita B, luesul congenital, malarie), unor boli multisistemice (LES), unor boli maligne sau medicatiei (penicilamina, captopril, saruri de aur).
Tablou clinic. Varsta medie a debutului este 10-l2 ani. Proteinuria este prezenta la toti bolnavii, deseori este masiva, realizand loul de sindrom nefrotic (la 80-95%) la care se poate asocia hematuria (50-60%) si/sau HTA (30%). Uneori nefropatia se manifesta sub forma de proteinurie asimptomatica, HTA sau hematurie. in stadiile initiale de evolutie functia renala este nemodificata.
Tratament si evolutie. Diferitele scheme terapeutice utilizate nu au dat satisfactii. Evolutia este mai favorabila la copil ativ cu adultul. Exista diferite posibilitati evoluti, cu sau fara tratament: a) remisie completa, b) sindrom nefrotic persistent, c) insuficienta renala. La cazurile cu remisie se pot inregistra recidi.