a) Anatomie
Aceasta glanda (ura 7-l) reprezinta cea mai mare parte din glanda suprarenala si este locul sintezei mai multor tipuri de hormoni steroizi. Corticosuprarenala fetala joaca un rol important in sinteza hormonilor steroizi placentari. In consecinta, glanda se formeaza relativ timpuriu, in dezvoltare si este implicata activ in steroidogeneza, pana in saptamana a 8-a de gestatie. In acest stadiu, zona fetala cuprinde cea mai mare parte a corticosuprarenalei. Cealalta regiune a cortico-suprarenalei se numeste zona definitiva. La nastere, corticosuprarenala este mare si pe masura ce zona fetala se pierde treptat dupa nastere, dimensiunea glandei scade. Zona definitiva se diferentiaza in trei straturi asociate cu corticosuprarenala non-fetala. Stratul cel mai exterior al corticalei este zona glomerulara. Ea este singurul strat din cele trei care contine enzimele necesare pentru a converti corticosteronul in hormonul mineralocorticoid aldosteronul. Acestei regiuni ii lipseste enzima 17 oc-hidroxilaza/17,20-liaza (CYP17) si, de aceea, nu poate produce cortizol sau steroizi sexuali. Aceasta regiune a cortexului adrenal este reglata, in principal, de angiotensina II. Angiotensina II stimuleaza atat cresterea zonei glomerulare cat si sinteza de aldosteron. Stratul mijlociu este zona fascicu-lata, iar cel dinspre interior este zona reticulara. Desi zona fasciculata este adesea asociata, in primul rand, cu productia de glucocorticoizi, iar zona reticulara cu cea de androgen, distinctia functionala dintre cele doua straturi este neclara si ele par sa functioneze ca o unitate. Aceste doua straturi interioare nu pot produce aldosteron, dar au enzima 17 a-hidroxilaza/17,20 liaza (CYP17), necesara pentru productia de glucocorticoizi si hormoni sexuali. Cele doua straturi interioare sunt reglate de catre hormonul hipofizar anterior, homonul adrenocorticotrop (ACTH), care stimuleaza cresterea celor doua straturi interioare si sinteza de steroizi.
Corticosuprarenala este esential pentru ata. Daca este distrusa sau inlaturata, este necesara administrarea continua de mineralocorticoizi si glucocorticoizi.

Trei grupe de steroizi sunt produsi in corticosuprarenala. Acesti compusi sunt clasificati in functie de actiunile lor majore:

mineralcorticoizii

glucocorticoizii

hormonii sexuali.

Mineralocorticoizii
Actiunea principala a mineralcorticoizilor este de a regla meolismul mineral. Prototipul acestui grup este aldosteronul. Acesta stimuleaza retentia renala a sodiului si promoveaza secretia de hidrogen si potasiu. Retentia crescuta de clorura sodica este insotita de reabsorbtia apei. Deoxicorticos-teronul (DOC) este urmatorul mineralocorticoid natural puternic. Mineralocorticoizii contin 21 de atomi de carbon ca si hormonii glucocorticoizii.
Glucocorticoizii
Sunt reglatori importanti ai glucozei sanguine (in realitate, realizeaza multe actiuni diferite). Cel mai puternic glucocorticoid natural este hormonul cortizol. Functiile celor doua grupe se suprapun. Cortizolul are o anumita actitate mineralocorticoida iar aldosteronul exercita, la randul sau, o actitate glucocoticoida (minima).
Steroizii sexuali
Steroizii sexuali predominanti produsi in corticosuprarenala sunt andro-genii: dihidroepiandrosteronul (DHEA) si androstenedionul. Acesti compusi pot fi convertiti in androgeni mai puternici, inclusiv testosteron si in estro-geni, in tesuturile periferice. Corticosuprarenala este in stare sa produca testosteron si chiar estrog'eni, insa productia acestor hormoni este minima in adrenala normala. Androgenii care apar pe cale naturala, au 19 atomi de carboni, iar estrogenii au 18 atomi de carbon. Progesteron (21 carboni) se gaseste in toate straturile corticosuprarenalei si serveste ca precursor al altor hormoni corticali biologic acti. Desi androgenii corticosuprarenalieni nu sunt adecvati pentru a inlocui androgenii testiculari, ei reprezinta principala sursa de androgeni la femei, determinand la acestea, cresterea parului pubian si axilar. Nivelele acestor androgeni corticosuprarenalieni pot deveni clinic semnificative in anumite tulburari.
Mineralocorticoizii si glucocorticoizii pot interactiona cu receptorii reciproci, ceea ce explica suprapunerea actitatiilor biologice. Schema 7-6 a puterea relativa a anumitor corticosteroizi sintetici in ceea ce priveste actitatea lor glucocorticoida si mineralocorticoida.

b) Sinteza de corticosteroizi
Colesterolul este precursorul steroizilor corticosuprarenalieni. Enzima care limiteaza ritmul formarii de steroizi este enzima (CYP11A1) de clivaj a lantului lateral (SCC), care catalizeaza inlaturarea celor 6 carboni din colesterol, pentru a produce pregnenolonul, steroid cu 21 atomi de carbon. Enzima SCC este indusa de ACTH in zona fasciculata si zona reticulara si de catre angiotensina II in zona glomerulara. O trecere in resta a cailor generale pentru sinteza hormonului steroid este prezentata in ura 7-6.
Multi steroizi biologic acti, ca si progesteronul, servesc ca precursori pentru alti steroizi biologic acti. in situatia unui blocaj enzimatic, in care precursorii formati inainte de blocaj se acumuleaza, natura hormonilor secretati de organul endocrin se poate schimba considerabil. Acest fenomen apare in sindromul adrenogenital. Sindromul adrenogenital surne cand capacitatea de a produce cortizol este afectata, rezultand de aici o productie excesiva de androgeni corticosuprarenalieni care masculinizeaza pacientul. Femeile pot prezenta simptome ale productiei excesive de androgeni, ca dezvoltarea anormala a parului sexual (hirsutism) chelie dupa modelul barbatesc si marirea clitorisului.

c) Aldosteronul
Aldosteronul este cel mai puternic mineralocorticoid care apare in mod natural la om. Exista si in acest caz, o anumita suprapunere a actitatii biologice a aldosteronului cu cea a glucocorticoizilor, fapt obisnuit pentru corticosteroizi.
Reglarea secretiei
Deoarece hormonii steroizi traverseaza liber membranele celulare, ei nu sunt depozitati in glanda endocrina. Astfel, reglarea sintezei duce la reglarea secretiei (Schema 7-7).
Angiotensina II este un stimul puternic al productiei de aldosteron. in arteriola aferenta renala, in regiunea aparatului juxtaglomerular exista receptoriai volumului sanguin. O scadere a volumului vascular (detectat ca o scadere a elasticitatii sau intinderii peretelui vascular), in aceasta regiune, determina eliberarea unei enzimei numita renina, produsa si depozitata in celulele juxtaglomerulare. Renina actioneaza asupra unei peptidei plasmatice cu 14 aminoacizi numita angiotensi-nogen pentru a o converti in angiotensina 1(10 aminoacizi). Angiotensina 1 este convertita apoi in angiotensina II (8 aminoacizi), in plamani, de catre o enzima numita angiotensin-convertoare (ACE).
Angiotensina II are actiuni multiple (schema 7-8). Dupa cum sugereaza numele, ea este un vasoconstrictor puternic si joaca un rol direct in compensatie pentru pierderea volumului vascular.

Angiotensina II actioneaza, de asemenea, pentru a stimula cresterea si vascu-larizarea regiunii si pentru a intensifica actitatea enzimei SSC, ceea ce atrage dupa sine, cresterea sintezei de aldosteron (ura 7-6).

Aceste actiuni ale angiotensinei II asupra zonei glomerulare sunt mediate prin stimularea turnoverului fosfatidilinozitolului si activarea in consecinta a prote-inkinazei C. Stimularea sistemului nervos central poate elibera, de asemenea, renina din aparatul juxtaglomerular atat direct cat si indirect (prin stimularea constrictiei arteriolei aferente).
Pe langa actiunea angiotensinei II asupra secretiei de aldosteron, este stimulata si sinteza de aldosteron printr-o crestere a nivelelor de potasiu seric. Cresterea nivelelor de potasiu seric depolarizeaza membrana celulara glomerulara, stimuland, astfel, deschiderea canalelor de calciu voltaj-dependente. Influxul de calciu care rezulta stimuleaza productia de aldosteron.

Transportul in sange
Aldosteronul se leaga cu afinitate scazuta la o albumina plasmatica numita transcortina si la o globulina specifica fixatoare de aldosteron. Afinitatea pentru aceste proteine este scazuta si, de aceea, doar 50% pana la 70% din aldosteronul circulant este legat. Prin urmare, timpul de injumatatire circulant al aldostero-nului, de aproximativ 20 de minute, este relativ scazut pentru un steroid. in mod obisnuit, aldosteronul este meolizat si conjugat in primul rand in ficat si excretat in urina.
Actiuni
Actiunea principala a aldosteronului este de a mentine volumul extracelular prin promovarea retentiei de sodiu (schema 7-9).
Aldosteronul actioneaza asupra nefronului distal (ultima portiune a tubului confort distal si in duetului colector cortical) pentru a creste reabsorbtia de sodiu. El creste numarul de canale sodiu-permeabile ale membranei luminale, marind, astfel, nivelele de sodiu intracelular. Aldosteronul creste, de asemenea, actitatea pompei Na -K -dependente la nivel latero-bazal. Stimuland reabsorbtia de sodiu, stimuleaza si secretia de potasiu si hidrogen, astfel incat hiperaldosteronismul duce la alcaloza hipokalemica.
Aldosteronul scade sodiul din secretia sudorala, salivara si din sucurile gastrice si stimuleaza pompa sodiu-potasiu in muschi. Desi majoritatea reabsorbtiei de sodiu are loc in nefronul distal (locul actiunii aldosteronului), aldosteronul joaca un rol crucial in reglarea balantei de sodiu.
Administrarea continua de aldosteron determina scaparea" de sub influenta aldosteronului in 2 pana la 3 zile. Initial, va avea loc o retentie de sodiu si o crestere a volumului care va continua pe timp nedeterminat. Pentru ca volumul celular si, deci, si cel vascular se maresc, ritmul filtrarii glomerulare creste. Acesta creste teza transportului de sodiu in nefron si, in consecinta,-si ritmul de excretie renala a sodiului, ceea ce limiteaza capacitatea aldosteronului de a continua expansiunea volumului extracelular. Mai mult, cresterea volumului vascular va stimula eliberarea unei peptidei atriale natriuretice (ANP), care favorizeaza excretia renala. Cu toata acesta, scaparea" de sub efectele aldos-teronului secretia ionica de potasiu si hidrogen nu este influentata si alcaloza meolica pot persista.

d) Cortizolul si glucocorticoizii
Cortizolul este produs in zona fasciculata si zona reticulara. Zona glomerulara nu poate produce cortizol deoarece ii lipseste enzima 17 cc-hidroxilaza, care este necesara pentru hidroxilarea pregnenolonului sau progesteronului. Zona glomerulara produce compusii DOC si corticosteronul. Desi DOC si corticoste-ronul au actitate mineralcorticoida semnificativa, ei prezinta, de asemenea, si o anumita actitate glucocorticoida. Steroidogenezele din zona fasciculata si zona reticulara sunt reglate de ACTH care stimuleaza cresterea si vascularizarea acestor regiuni ale cortexului corticosuprarenalian. Dupa hipofizectomie, pierderea de ACTH duce la atrofia zonei fasciculate si a zonei reticulare. Cortizolul exercita un feedback negativ asupra ACTH-ului si asupra secretiei hormonului eliberator de corticotropina (CRH).
Reglarea secretiei de cortizol
Cortizolul este unul dintre "hormonii de stres" fiind un component esential al raspunsului la stres (schema 7-l0).
Raspunsul la stres este mediat prin sistemul nervos central. Stresul creste secretia de CRH iar aceasta stimuleaza sistemul activator ascendent (SAA) si secretia hipofizara de ACTH. Stresul stimuleaza, de asemenea, productia hipotalamica a hormonului antidiuretic (ADH), care poate potenta efectul CRH asupra secretiei de ACTH, amplificand astfel semnalul. Raspunsul la anumite forme de stres intens este atat de puternic incat ACTH-ul este stimulat chiar in prezenta nivelelor ridicate de cortizol. Alti stimuli ai secretiei de cortizol sunt hipoglicemia si hemoragia.
Secretia ACTH-ului si prin urmare si cea de cortizol prezinta variatii diurne semnificative. Aceasta variatie este o functie a secretiei diurne de CRH. Secretia ACTH creste progresiv in timpul noptii, cu un varf care apare, in general, dimineata devreme, exact inaintea trezirii. Nivelele de ACTH scad apoi progresiv in timpul zilei pana la o valoare scazuta, in timpul serii (ura 7-7).
Spre deosebire de secretia hormonului de crestere, marirea secretiei de ACTH, care surne noaptea nu este un raspuns direct la somn, iar cresterea va avea loc si in lipsa somnului, timp de mai multe zile. Ritmul pare sa fie autentic diurn, intretinut 24 de ore, de catre influentele mai multor factori inclusiv stimulul lumina-intuneric, somn-veghe sau alimentare. Cand persoana schimba fusul orar, este nevoie de aproximativ 2 saptamani pentru ca ritmul sa-i fie cuprins intr-o noua schema temporala.

Mecanismul de actiune al hormonului adrenocorticotrop
ACTH-ul actioneaza asupra receptorilor membranari in zona fasciculata si zona reticulara pentru a le creste nivelele de AMPc. Aceast lucru este in contradictie cu mecanismul de actiune asupra receptorilor angiotensinei II asupra zonei glomerulare, care actioneaza prin receptori Gq-asociati si care stimuleaza turn-over-ul fosfatidilinozitolului.

Mecanismul de actiune al corticosteriozilor

Steroizii corticosuprarenalieni, ca si alti hormoni steroizi, difuzeaza in celulele tinta si interactioneaza cu receptori intracelulari. Glucocorticoizii se leaga cu afinitate mare de receptori glucocorticoizi specifici. Acest tip de receptor este legat la alte proteine, inclusiv la o proteina a socului caloric (HSP). Hormonul se leaga la complexul receptor-HSP, care apoi disociaza si elibereaza HSP. Complexul hormon-receptor activat dobandeste astfel o afinitate mai mare pentru elementul care reactioneaza la ADN. Prelungirile cu zinc, expuse, ale receptorului se leaga de elementul care reactioneaza cu steroidul si promoveaza ADN-ul. Odata legat la ADN, complexul hormon-receptor actioneaza ca un factor de transcriptie pentru a regla expresia genica si, de aici, formarea ARN-urilor mesageri specifici.

Transportul si inactivarea cortizolului
Cortizolul este transportat in sange legat, in special de proteine. Proteina fixa-toare se numeste transcortina, numita si globulina corticosteroid-fixatoare (CBG). Ea leaga aproximativ 75% din cortizolul circulant. Albumina leaga aproximativ 15% din hormonul circulant. Ficatul este locul predominant al inactivarii steroide. El nu activeaza doar hormonii ci si ii conjuga cu glucuronid-ul sau sulfatul astfel incat acestia pot fi excretati mai usor de catre rinichi. Timpul de injumatatire circulant al cortizolului este de aproximativ 70 de minute.

e) Actiunile cortizolului

Actiuni meolice Cortizolul este un hormon proteolitic si gluconeogenetic puternic (schema 7-l1).
Schema 7-l1 Actiunile biologice ale cortizolului
Meolice:

hiperglicemice

reduce utilizarea glucozei in celule

gluconeogeneza

lipoliza

caolism proteic

antagonist al insulinei in muschi si in tesutul adipos
tInhiba formarea osoasa, stimuleaza rezorbtia osoasa Este necesar pentru raspunsul vascular la catecolamine
- Antiinflamator

- Suprima sistemul imun

- Stimuleaza secretia acida gastrica:
Necesar pentru integritatea si functia tractului gastrointestinal
- Stimuleaza eritropoieza

- Modifica dispozitia si comportamentul

- Permisiv pentru efectele lipolitice, calorigenice ale catecolaminelor
Ca si hormonul de crestere, adrenalina si glucagonul, el creste glicemia. Aceasta se realizeaza prin doua mecanisme:
1. antagonizeaza actiunea insulinei asupra intrarii si utilizarii de glucoza in muschiului si tesutul adipos, economisind astfel glucoza pentru creier. Cresterea initiala rapida a glucozei serice, in urma administrarii de cortizol, prone din preluarea scazuta a glucozei in limfocit.
2. creste intrarea glucozei in ficat. Glucoza generata de ficat nu prone din glicogenoliza. De fapt, cand glicemia creste, se intensifica glicogeno-geneza. Glucoza este produsa prin gluconeogeneza, sursa principala de carbon fiind aminoacizii.
Cortizolul este permisiv la actiunea lipolitica a catecolaminelor care activeaza enzima lipolitica, Iipaza hormon-sensibila (HSL). Efectul lipolitic al cortizolului este atat de minor incat daca sunt prezente nivele mari de insulina, va predomina lipogeneza si nu lipoliza. Cand exista cortizol in exces, lipidele totale ale corpului vor creste. Cresterea lipidelor corporale rezulta din doi factori:
1. cortizolul stimuleaza apetitul (un efect CNS), astfel incat obezitatea este consecinta consumului caloric
2. cortizolul creste nivelul glucozei sanguine, care la randul sau, intensifica secretia de insulina.
Insulina este un hormon lipogenetic puternic, in timp ce cortizolul este un hormon lipolitic slab. Insulina, joaca probabil, un rol important in masa crescuta a tesutului adipos, fenomen observat in hipercorticism. Din motive neelucidate pana in prezent, hipercorticismul este asociat cu un model specific de depunere a lipidelor, numit distributie centripeta, deoarece grasimea se depune mai cu seama pe trunchi si mai putin pe brate si picioare. Ea tinde sa se acumuleze in peretele abdominal si regiunile subclaculare. Ultima varianta produce cocoasa de bizon caracteristica hipercorticismului (schema 7-l2).
Deoarece exista multi hormoni hiperglicemianti, o deficienta de cortizol nu are sanse sa apara decat in cazul unei retineri sau restrictii de la alimentatie, sau in situatii de stres. Totusi, cortizolul este esential in mobilizarea adecvata a proteinelor, pentru productia de glucoza. Modificarile plasmatice, dupa administrarea de cortizol includ o crestere a azotului, a ureei sanguine, scaderea alaninei serice (deoarece este utilizata in gluconeogeneza), o crestere a leucinei (aminoacizilor cu lant ramificat), a izoleucinei si valinei si, uneori, o crestere a nivelelor acizilor grasi serici. Modificarea nivelelor aminoacizilor cu lant ramificat este un indiciu al sintezei scazute de proteine musculare si al proteolizei crescute, iar cresterea acizilor grasi reflecta lipoliza tesutului adipos.

Actiuni asupra osului
Glucocorticoizii maresc rezorbtia osoasa. Ei realizeaza actiuni multiple care modifica meolismul osos. Glucocorticoizii scad absorptia calciului intestinal si reabsorbtia calciului renal. Ambele mecanisme realizeaza concentratii mai scazute de calciu plasmatic. Cand nivelul de calciu seric scade, secretia hormonului paratiroid (PTH) creste, iar PTH mobilizeaza calciul din os atat prin stimularea rezorbtiei osoase cat si prin stimularea demineralizarii osoase (osteo-liza osteocitica). Pe langa aceasta actiune, se crede ca, glucocorticoizii actioneaza direct asupra osteoblastelor, unde inhiba formarea osoasa si suprima formarea de colagen. Desi glucocorticoizii sunt utili in tratarea inflamatiei asociate cu artrita, folosirea lor excesiva duce la pierdere osoasa (osteoporoza).

Actiuni cardiovasculare

Cortizolul este permisiv (faciliteaza) pentru actiunile vasoconstrictive ale cateco-laminelor. in absenta cortizolului, rezistenta periferica scade. Apare o hipoten-siune ortostatica (imposibilitatea de a mentine o tensiune arteriala normala, cand trece in pozitie sezanda) datorita unei vasoconstrictii reduse baroreceptor-mediate. Cortizolul stimuleaza sinteza de eritropoietina marind astfel productia de eritrocite. Anemia surne cand cortizolul este deficitar iar policitemia, cand nivelele de cortizol sunt crescute.

Actiuni asupra tesutului conjunctiv
Cortizoiul inhiba proliferarea fibroblastica si formarea de colagen. in prezenta unor cantitati excesive de cortizol, pielea se subtiaza si poate fi traumatizata mai usor. Apararea capilarelor de catre tesutul conjunctiv este redusa si incidenta afectarii lor creste.

Actiuni asupra rinichiului

Cortizoiul inhiba secretia si actiunea ADH-ului, fiind, deci, un antagonist al acestuia. in absenta cortizolului, actiunea ADH este potentata, facand dificil procesul de indepartare a apei libere, ca raspuns la incarcarea cu apa, ceea ce mareste riscul intoxicarii si retinerii de apa. Cortizoiul are, de asemenea, o actitate mineralcorticoida slaba si poate stimula reabsorbtia de sodiu si apa. Cortizoiul mareste ritmul filtrarii glomerulare prin intensificarea debitului cardiac si prin actiunea directa asupra rinichiului.

Actiuni asupra muschiului
Actiunile cortizolului asupra muschiului sunt complexe. Cand nivelele de cortizol sunt excesive, apare ca semn tipic, fatigabilitatea. Aceasta are mai multe cauze, fiind fie rezultatul proteolizei excesive produse de cortizol, fie determinate de o hipokalemie capabila sa produca o hiperpolarizeaza si silizare a membranei celulei musculare, facand mai dificila stimularea acesteia.

Actiuni gastrointestinale

Cortizoiul exercita un efect trofic asupra mucoasei gastrointestinale. in absenta cortizolului, motilitatea gastrointestinala scade, mucoasa acesteia degenereaza, iar productia de acizi si enzime se reduce. Deoarece cortizoiul stimuleaza apetitul, hipercorticismul este frecvent asociat cu cresterea in greutate. Stimularea corti-zol-mediata a acidului clorhidric si a secretiei de pepsina creste riscul dezvoltarii ulcerului.

Actiuni antiinfalinatorii si imunosupresoare
Analogii glucocorticoizilor sunt utilizati farmacologic frecvent, datorita proprietatilor lor antiinflamatorii. Raspunsul antiinflamator consta in dilatarea locala a capilarelor si in marirea permeabilitatii capilare, urmate de edem local si acumularea de leucocite. Aceste actiuni sunt mediate de prostaglandine, tromboxani si leucotriene. Cortizoiul inhiba fosfolipaza A2, o enzima cheie in sinteza de prostaglandina, leucotriene si tromboxani si silizeaza membranele lizozomale, micsorand astfel, eliberarea de enzime proteolitice care cresc inflamarea locala. in mod normal, ca raspuns la aceasta actiune, leucocitele migreaza spre locul afectat si parasesc sistemul vascular. Aceste modificari sunt inhibate de cortizol, ca si actitatea f agocitica a neutrofililor, desi eliberarea de neutrofile de catre maduva osoasa este stimulata. Cortizolul scade numarul de eozinofile circulante, iar proliferarea fibroblastica implicata in inflamatie este si ea inhibata. Acest ultim raspuns este important in formarea de bariere impotriva extinderii agentilor infectiosi. Cand nivelele de cortizol sunt mari, multe din mecanismele de aparare ale organismului impotriva infectiei sunt inhibate. Din acest motiv, terapia glucocorticoida, ca medicatie unica, este contraindicata in tratamentul infectiilor, ea fiind asociata cu antibioterapia.
Cortizolul inhiba raspunsul imun si din acest motiv analogii glucocorticoizilor au fost utilizati ca imunosupresori in transtul de organe. Nivelele ridicate de cortizol scad numarul leucocitelor circulante (in special limfocitele helper T) si reduc capacitatea acestora de a migra spre locul stimularii antigenice. Desi corticosteroizii inhiba imunitatea mediata celular, productia de anticorp de catre limfocitele B nu pare sa fie afectata.

Actiuni psihologice
Glucocorticoizii pot modifica dispozitia si comportamentul. Tulburarile psihice sunt asociate fie cu nivele excesive, fie cu nivele deficitare de corticosteroizi. Corticosteroizii mariti pot produce initial un sentiment de multumire, dar expunerea excesiva si continua conduce in cele din urma la labilitate emotionala si depresie. Psihoza clara surne in cazurile de exces sau deficit de hormon. Cortizolul creste tendinta spre insomnie si scade perioada de somn cu miscari rapide ale ochiului (REM). Persoanele cu deficit de corticosteroizi tind sa fie deprimati, apatici si iriili.