O prima categorie de factori implicati in mod constant in delimitarea depresiilor rezistente la tratament sunt cei derivati din particularitatile structurale ale personalitatii, din cele demografice si din dirsitatea circumstantelor de viata traite de subiect. Acestor factori li se adreseaza cu precadere interntiile psihoterapeutice.
Controrsele corespunzatoare definirii depresiilor refractare le includ pe cele referitoare la ceea ce reprezinta o incercare terapeutica pertinenta care coalizeaza doza adecvata si durata adecvata a tratamentului.
In acest sens literatura de specialitate propune fie doza maxim tolerata din preparatul antidepresiv, fie doza standard a acestuia ca fiind echivalenta cu 300 mg/zi de imipramina. Durata preconizata a tratamentului trebuie sa fie de minimum 4 saptamani.
KELLER (1982) a remarcat ca dozele medicamentelor antidepresi sunt frecnt prea mici si durata incercarilor terapeutice prea scurta. Cu alte cuvinte, multi pacienti descrisi ca si cazuri cu depresie rezistenta la tratament nu ar trebui astfel diagnosticati deoarece nu au primit un tratament adecvat.
Cele mai frecnte cauze ale lipsei de raspuns terapeutic la antidepresi, dupa acelasi autor, sunt reprezentate de:
a=> nerespectarea de catre pacientii depresivi a dozajului si a ritmului de administrare a medicatiei conform recomandarilor;
a=> nilele prea mici sau prea mari ale concentratiilor plasmatice;
lipsa compliantei si a increderii pacientilor in eficienta preparatelor antidepresi prescrise, in special corespunzator potentialului aparitiei efectelor adrse;
deficientele de informare a pacientilor legate de posibila aparitie ' ; in ordine cronologica a unor efecte indezirabile si ulterior a raspunsului terapeutic;
a=> prezenta unor suferinte organice sau a consumului abuziv de
droguri;
a=> existenta unor influente psiho-sociale negati. ' Atat doza inadecvata cat si lipsa compliantei sunt identificate ca
Si codeterminanti majori ai absentei raspunsului terapeutic. BAZIRE (2000) afirma ca 30-80% din pacientii cu depresie rezistenta la | tratament au primit o doza inadecvata de antidepresi triciclice si 50% * 'dintre ei ar raspunde la tratament daca dozele ar fi mai mari. Pentru 'aproximativ 20% dintre pacienti au fost prescrise doze mai mici de antidepresi la externarea din spital iar 10% nu au primit nici un fel de tratament chimioterapie. Dupa BASCO si RUSH, (1995) mai putin de jumatate dintre toate antidepresile utilizate sunt administrate conform posologiei recomandate standard.
In acelasi context putem mentiona ca si preparatele tetraciclice precum Mianserinul care este de obicei recomandat in doza de 60 mg/zi, este tolerat si in doza de 200 mg/zi si poate induce raspunsul terapeutic dorit in cazul unora dintre pacienti.
Situatia s-a imbunatatit in ultimii ani deoarece antidepresile de tip SSRI pot fi prescrise in doza unica cotidiana, dozajul putand fi dublat daca tratamentul se dodeste ineficient.
Eficacitatea terapeutica a antidepresilor depinde si de caracteristicile farmacokinetice ale medicamentului reprezentate de nilul absorbtiei, de cel al legarii medicamentului in circulatia sanguina, de nilul plasmatic al fractiunilor libere, precum si de capacitatea de stimulare a receptorilor si de concentratia medicamentului la acest nil. VANDEL (1989) considera ca variatiile farmacokinetice sunt determinate de: a=> calitatea absorbtiei digesti; ^ factorii care influenteaza circulatia generala; a=> nilul biotransformarii hepatice unde antidepresile pot interactiona cu inductori sau inhibitori enzimatici. Nilul plasmatic al preparatelor antidepresi prezinta o mare variabilitate individuala, el putand deni un marker al eficacitatii. Efectul terapeutic este direct proportional cu nilul plasmatic al fractiunii libere si in mai mica masura cu cel al fractiunilor "legate". Medicamentele antidepresi pot fi legate de eritrocite, lipoproteine si albumina dar si de acidul arglicoproteic ale carui valori sanguine sunt mult crescute in inflamatii si infectii cronice. Depistarea acestor afectiuni somatice concomitente cu starea depresiva, capata o importanta deosebita deoarece eficacitatea antidepresilor va fi inrs proportionala cu nilul acidului arDeficientele genetice ale unor enzime implicate in meolizarea antidepresilor pot influenta la randul lor eficacitatea acestora. La populatia europeana se constata intr-o proportie de 5-l0% un deficit ereditar de citocrom P-450 hepatic. Depistarea acestuia prin testul cu debrisoquina este importanta deoarece o serie de medicamente antidepresi precum desipramina, nortriptilina, amitriptilina, imipramina si maprotilina sunt meolizate de aceeasi enzima iar defectul genetic enzimatic motiaza lipsa eficientei terapeutice (MARINESCU, 1997).
Un reper important pentru silirea dozei adecvate de antidepresi - corespunzatoare dozei minime terapeutice - este nilul plasmatic "adecvat" prezentat in elul nr. 1.
Este important de notat ca dozele formal considerate potrivite sunt frecnt infirmate prin standardele zilnice. De asemenea trebuie mentionat ca ceea ce este considerata o doza adecvata pentru antidepresile de ultima generatie asa cum sunt fluoxetina si bupropionul, este mai putin bine definita pentru agentii terapeutici mai chi, precum antidepresile triciclice.

Astfel, desi este de dorit sa fie utilizate dozele prezentate in elul de mai sus ele nu vor fi cele adecvate pentru toti pacientii deoarece exista diferente individuale de meolizare. De aceea, daca pacientii nu raspund la doza standard adecvata, se impune rificarea nilului plasmatic al antidepresivului. Studiile lui GLASSMANN et al. din 1977 arata ca utilizarea unor nile plasmatice crescute de preparate antidepresi determina o rata de raspuns favorabil de aproximativ 60-80%. Nilul sanguin a fost mai bine corelat cu eficacitatea clinica pentru Nortriptilina, Imipramina, Desipramina, acesta constatare pledand pentru avantajul utilizarii unuia dintre aceste medicamente.In afara modalitatilor complicate si uneori greu accesibile de evaluare a concentratiei plasmatice a antidepresilor exista posibilitatea urmaririi unor variabile clinice precum: uscarea mucoaselor bucale, constipatia sau incetosarea derii, a caror prezenta confirma un nil plasmatic al medicamentului care depaseste doza terapeutica. Absenta acestor semne alaturi de raspunsul terapeutic deficitar poate semnala prezenta unei concentratii subterapeutice. De aceea, strategia uzuala de dozare apeleaza la cresterea dozelor de antidepresi pana la aparitia efectelor secundare si apoi la scaderea acestora pana la diminuarea acestor efecte cu pastrarea raspunsului terapeutic favorabil (GRECUetal., 2000).
Administrarea unui tratament cu doze mai mici ramane insa cea mai comuna cauza de esec terapeutic la care se asociaza in peste 50% din cazuri intreruperea prematura a tratamentului, inclusiv aferent non-compliantei pacientului.
Chiar in cazul in care s-a utilizat doza adecvata, durata incercarii terapeutice a starnit numeroase controrse. Durata adecvata a tratamentului este de asemenea importanta pentru obtinerea raspunsului la antidepresi. in trecut 3-4 saptamani de tratament erau in general considerate ca o durata adecvata de administrare, dar mai multe studii sintetizate de QUITKIN (1984) sugereaza ca perioada optima de aplicare a tratamentului pe aceea de sase saptamani. Desi unii autori pledeaza pentru o durata optima a tratamentului antidepresiv initial de 8-l0 saptamani, majoritatea clinicienilor opteaza pentru cresterea dozei, schimbarea antidepresivului sau asocieri medicamentoase atunci cand nu se obtine un raspuns favorabil dupa 4-6 saptamani de tratament.
De exemplu raspunsul la doze mari de imipramina a aparut numai la 25% dintre pacientii tratati timp de 5 saptamani iar 75% au raspuns dupa 17 saptamani in conditiile nemodificarii schemei terapeutice.
Intr-un studiu pe pacienti depresivi in varsta au fost necesare 12 saptamani pentru obtinerea raspunsului la phenelezina sau amitriptilina (GEORGOTAS et al., 1989).In definirea depresiei rezistente la tratament, comentarea factorului complianta este un element de prima importanta si pentru ca depresia rezistenta prin lipsa compliantei este denumita depresie pseudorezistenta.
Este necesara cunoasterea compliantei in raport cu diferite antidepresi deoarece riscul de non-complianta este variabil.
Abordand complianta doar prin prisma particularitatilor preparatului antidepresiv se remarca necesitatea monitorizarii nilului plasmatic pentru a infirma prezenta pseudorezistentei. Astfel pot fi identificati accidental si pacientii la care medicamentul este meolizat rapid, deci cei care trebuie sa primeasca doze mai mari pentru obtinerea raspunsului terapeutic dorit.
Factorii care sunt corelati cu complianta in cadrul depresiei rezistente la tratament sunt: a=> seritatea sau evolutia cronicizata a depresiei; O prezenta unei comorbiditati psihice sau somatice;

^ marimea dozelor;

a=> cumularea efectelor secundare consecutiv dirselor asocieri

medicamentoase;

^ durata administrarii tratamentului premergatoare aparitiei raspunsului terapeutic.Intarzierea debutului actiunii antidepresi ramane una dintre cele mai nedorite caracteristici ale acestor preparate. Aceasta perioada de latenta este caracterizata prin persistenta simptomelor depresi si a riscului suicidar. Mai mult decat atat, efectele secundare ale antidepresilor sunt mai frecnte si mai neplacute in aceasta etapa terapeutica iar complianta poate fi semnificativ afectata corespunzator combinarii lipsei de eficacitate cu efectele adrse.
Aceasta intarziere a debutului efectului antidepresiv nu este numai apanajul preparatelor triciclice ci si al acelora din generatia a Ii-a. Desi antidepresile SSRI ajung la nil cerebral in cateva minute sau ore dupa administrare si efectul de recaptare a serotoninei poate fi masurat aproape imediat, actiunea terapeutica este intarziata cu 2-3 saptamani. Primul efect a SSRI dupa administrarea acuta este blocarea recaptarii serotoninei atat in ariile sinaptice cat si la nilul corpului celular. Blocarea recaptarii serotoninei in corpul celular duce la o hiperactivare a inhibitiei autoreceptorilor 5HT1A care reduc generarea de potentiale de actiune si in consecinta reduc eliberarea de serotonina in regiunea postsinaptica. Astfel, in ciuda blocarii recaptarii serotoninei, aceasta va fi intr-o masura mai mica eliberata in fanta sinaptica si concentratia ei intrasinaptica nu va creste asa cum ne-am fi asteptat dupa administrarea acuta de SSRI. Prin continuarea tratamentului si a expunerii la concentratii crescute de serotonina in corpul celular, autoreceptorii 5HT1A se desensibilizeaza iar descarcarea de serotonina se normalizeaza. Autoreceptorii 5HT1B care controleaza .cantitatea de serotonina eliberata la fiecare impuls electric, se desensibilizeaza de asemenea dupa 2-3 saptamani de administrare de SSRI. Aceasta desensibilizare are loc in prezenta blocarii recaptarii in ariile sinaptice, deci neurotransmisia serotoninergica va creste. Este de subliniat faptul ca aceste modificari neurobiologice apar simultan cu debutul actiunii antidepresi a medicamentului (BLIER, 2001).
Cresterea compliantei terapeutice este favorizata de informarea pacientului asupra faptului ca aparitia efectului antidepresiv este asteptata doar dupa 2-3 saptamani.
Unul dintre principalele moti pentru care pacientii au o complianta scazuta la tratament deriva din efectele secundare ale antidepresilor. Intensitatea acestora este direct proportionala cu nilul compliantei.

Vertijul, sedarea si sentimentul de "a fi pus sub tratament" sunt efecte secundare frecnte relatate de pacienti ca neplacute. La toti pacientii cu stari rtiginoase repetate se impune controlul tensiunii arteriale pentru a diagnostica prezenta hipotensiunii ortostatice. Daca efectul hipotensor este ser, medicamentul trebuie sa fie inlocuit; dar atunci cand acesta este mai putin resimtit pacientul trebuie informat ca urmeaza o perioada de acomodare de cateva zile sau saptamani. Vertijul poate fi insotit de "incetosarea" derii dar aceasta din urma poate fi corelata si cu posibile tulburari cogniti induse anticolinergic.
Pacientii care se simt prea "incorsetati" de medicament, in realitate pot fi de fapt prea sedati. Antidepresi precum amitriptilina, doxepina, trazodona induc acest efect pe cand la altele - fluoxetina, sertralina, bupropionul, protriptilina, desipramina - el lipseste. Sedarea excesiva este penibila pentru pacient si diminua cel mai adesea dupa prima saptamana de tratament, pacientii acuzand numai dificultati minore. Unii tolereaza mai bine medicatia daca este administrata intr-o singura doza sperala (MARINESCU, 1997).
Tot prin prisma compliantei trebuie comentate si cele mai comune efecte secundare nedorite ale blocadei muscarinice asa cum sunt uscaciunea gurii, constipatia si tulburarile urinare. Pacientii dezvolta adesea diferite grade de toleranta la simptomele anticolinergice, dar acestea trebuie tratate doar daca au o intensitate semnificativa sau interfera cu complianta. Tulburarile de acomodare vizuala pot fi ameliorate prin administrarea de pilocarpina, iar tulburarile de mictiune cu bethanechol. Uscaciunea gurii poate fi combatuta cu guma de mestecat fara zahar sau solutie 1% pilocarpina. Constipatia se combate prin hidratare corespunzatoare si folosirea laxatilor usoare. Efectele secundare de acest fel sunt absente in cazul folosirii unui preparat antidepresiv din seria inhibitorilor recaptarii serotoninei, a trazodonei sau a bupropionei.

Antidepresile triciclice, IMAO si litiul pot favoriza cresterea ponderala, spre deosebire de bupropion si fluoxetina care insa pot cauza diferite grade de inapetenta si scaderea in greutate.
Tulburarile de dinamica sexuala secundare terapiei antidepresi determina oprirea voluntara a medicatici de catre pacient si deci contribuie la scaderea compliantei. Diminuarea functiilor erectila sau ejaculatorie la barbati sau pierderea libidoului si anorgasmia la ambele sexe se pot inscrie in categoria efectelor secundare ale oricarui antidepresiv. Aceste efecte sunt mai putin evidente la IMAO, fluvoxamina, sertralina si bupropion.
Administrarea unor antidepresi prezinta riscul inducerii de crize comitiale chiar la pacientii lipsiti de antecedente epileptice. Aceasta particularitate poate fi influentata de nilul sanguin al antidepresivului, de antecedentele personale si familiale, de prezenta unor modificari organice cerebrale si de abuzul de alcool sau sedati sau de abstinenta fata de acestea. Fluoxetina, trazodona, sertralina si IMAO au insa si un efect epileptogen minim.
Unele antidepresi asa cum sunt cele triciclice induc mioclonii USOare sau stari confuzi, care privite ca semne ale supradozajuiui sau toxicitatii, impun rificarea nilului plasmatic al antidepresivului. Daca nilul sanguin este crescut si mioclonia este simptomatica, nu se impune scaderea dozajului sau renuntarea la tratament ci corectarea efectului secundar prin administrare de clonazepam.
Hipotensiunea ortostatica este un efect secundar comun antidepresilor triciclice, trazodonei si IMAO care poate fi diminuat sau/si prenit prin cresterea progresiva a dozei. Acest efect este mai periculos la persoanele in varsta si la pacientii cu tulburari cardiace. Varstnicii pot prezenta lipotimii insotite de caderi urmate de luxatii, fracturi sau traumatisme cranio-cerebrale. Cardiotoxicitatea preparatelor antidepresi triciclice poate fi responsabila de alte efecte secundare gra.

Efectele antidepresilor asupra aparatului cardiovascular sunt sintetizate in elul nr. 2. (WARRINGTON et al., 1989; ROOSE et al., 1998; KUHS si RUDOLF, 1990; RASMUSSEN et al. 1999; MONTGOMERY, 1995; MUCCI, 1997; ROBINSON, 1996).
Fluoxetina, desipramina si bupropionul pot precipita sau exacerba anxietatea si tulburarile de somn.
Multe dintre efectele secundare sunt favorizate de dozele prea mari, de unde si necesitatea de a tatona pentru fiecare pacient doza optima utila.

Introducerea SSRI cu un alt profil al efectelor secundare a fost considerata un element favorizant decisiv al compliantei in raport cu antidepresile triciclice. Studiul lui THOMPSON si PEVELER (2000) bazat pe cele mai recente meta-analize ale SSRI rsus TCA nu a gasit insa diferente semnificati in ceea ce priste indicele de complianta intre fluoxetina si doxepina, in pofida diferentelor marcate corespunzator profilului efectelor secundare si regimului de dozaj.
Psihiatrul clinician trebuie sa reconsidere aprecierea efectelor secundare ale medicatiei antidepresi in functie de subiectivitatea prelucrarii si descrierii acestora de catre pacient. Alegerea antidepre sivului trebuie sa tina cont atat de eficacitatea si de siguranta lui, cat si de fatetele tolerabilitutii tratamentului de catre pacient alaturi de obiectile acestuia.
Durata si necesitatea continuarii tratamentului cu antidepresi trebuie sa fie raportate nu numai la gradul remisiei clinice ci si la particularitatile starilor defectuale, inclusiv prin prisma functionarii sociale. RASMUSSEN (1999) subliniaza faptul ca nilul de implinire a expectatiilor pacientului referitoare la antidepresivul ales este de prima importanta in continuarea tratamentului pe termen lung.
Pacientii au o contributie importanta asupra deciziei initierii si duratei tratamentului antidepresiv, acest fapt impunand comentarea compliantei si prin prisma particularitatilor psiho-comportamentale, a experientei biografice si a starii de sanatate somatica a pacientilor (LINDEN, 1997). Nilul socio-economic al pacientului si al familiei sale trebuie de asemenea avut in dere de fiecare data.
S-a estimat ca in medie pacientii folosesc medicatia antidepresiva prescrisa intr-o perioada de timp ce reprezinta jumatate din cea recomandata de medic (SACKETT et al, 1991). Recaderile tulburarilor depresi pot fi in mult mai mare masura corelate cu intreruperea tratamentului de catre pacient sau cu nerespectarea posologiei indicate decat cu lipsa propriu-zisa a efectului antidepresiv.
In contextul descris exista mai multi factori care conditioneaza complianta din perspectiva pacientului si anume:
O prejudecatile referitoare la boala psihica sau la obligativitatea
tratamentului; O aparenta senzatie de bine subiectiv - adeseori trecatoare si complex conditionata - care favorizeaza renuntarea la tratament; O posibilitatile financiare reduse ale pacientului pus uneori inImposibilitatea achizitionarii dozelor adecvate; efectele secundare ale medicamentelor antidepresi.
Este binecunoscut faptul ca nilul compliantei la antidepresile triciclice este mai scazut pentru pacientii tratati ambulatoriu indiferent daca au fost vreodata internati sau nu. Faptul poate fi explicat prin adaptarea opiniei pacientului la conditiile asistentei ambulatorii care favorizeaza preocupari si conduite de neglijare a manifestarilor psihopatologice si a autoritatii terapeutului. Pot deni dominante in relatia terapeutica ignoranta si deficientele de cultura medicala, prelucrarea hipertrofiata a efectele secundare precum si disponibilitatea variabila a medicului curant.
Tratamentul aplicat este insa influentat si de o serie de factori non-medicali. Daca vrem sa comentam varianta de non-complianta corelabila psihiatrului clinician in raport cu recomandarile din ghidurile terapeutice trebuie mai intai sa intelegem procesul de luare a deciziilor medicale. Acestea apeleaza la un model care asociaza cunostinte teoretice si experimentale, scopurile vizate din perspectiva medicala si emotionala precum si proceduri operationale. Raman mereu ca semne de intrebare: O tendinta psihiatrilor de a devia de la "liniile directoare ale

tratamentului stiintific";

^ factorii care influenteaza decizia medicala;
a=> metodele prin care pot fi imbunatatite procesul de diagnostic si strategia terapeutica.
Multi autori vad "non-complianta terapeutului" ca o expresie a deficientelor pregatirii profesionale. De aceea pregatirea si educatia psihiatrica moderna acorda prioritate atat reperelor teoretice cat si celor practice avand ca deziderat utilizarea lor mereu asociata.
Atitudinea psihiatrului in prescrierea medicatiei antidepresi este dependenta nu numai de factori medicali ci si non-medicali precum cei legati de personalitate si experienta personala terapeutica, de conditiile sociale si economice, de traditiile culturale sau de dirsele interferente ale politicii medicale contemporane demersului terapeutic respectiv. Pot fi astfel descrise dirse variante ale indicatiilor chimioterapeutice in depresii, conditionate mai mult sau mai putin de rutina profesionala (RUSH si PRIEN, 1995) care poate ignora adesea recomandarile tratamentului stiintific standard sau sunt influentate de componenta emotionala a deciziei medicale. Autorii mentionati descriu faptul ca la 95% dintre pacientii depresivi in varsta nu se administreaza tratament antidepresiv nu numai datorita contraindicatiilor medicale ci si datorita unei mentalitati negati care asociaza in mod incorect si nedrept suferinta perioadei a treia de varsta cochetand cu principii euthanasice incompatibile - in contextul descris - cu actul medical.
Daca pacientul a primit un tratament antidepresiv adecvat dar s-a obtinut un raspuns inadecvat, urmatorul pas este sa fie luati in considerare cativa factori care pot contribui la rezistenta la tratament, incluzand conditiile medicale nediagnosticate (NIERENBERG, 1991, 1992). Acesti factori ar trebui evaluati inainte ca tratamentul sa inceapa si reevaluati daca tratamentul esueaza.
Afectiuni medicale nerecunoscute au fost gasite drept cauza a exacerbarii sindroamelor psihiatrice la aproximativ jumatate dintre pacientii internati (HALL et al., 1987), un procent semnificativ dintre acestia fiind depresivi. In absenta raspunsului la tratament este recomandabila revizuirea antecedentelor patologice personale si a starii clinice a pacientilor, in cautarea factorilor care ar putea intretine depresia. Orice afectiune organica poate declansa si intretine o stare depresiva. Astfel anumite boli precum: hepatita, pneumoniile virale, mononucleoza infectioasa, bruceloza, hipo- si hipertiroidismul, carcinomul de pancreas, hiper- si hipoactivitatea glandei pituitare, diabetul zaharat, epilepsia temporala, parkinsonismul, dementele, precum si abuzul de alcool si alte droguri sunt corelate destul de frecnt cu stari depresi (GRECU si al., 2000).
Pot fi comentate si conditii medicale care pot exacerba depresia precum: hipotiroidismul, anemia - in special forma feripriva la femeile cu hipermenoree - alaturi de afectiuni neurologice.
Tratamentul medicamentos recomandat in unele afectiuni medicale precum hipertensiunea arteriala sistemica poate constitui un factor agravant al evolutiei fenomenologiei depresi (ZELNIC, 1987). Medicamentele antihipertensi ca rezerpina si metildopa, pot induce stari depresi, in timp ce Clonidina, Guanedina si Propanololul au un potential depresogen mai scazut. Corticosteroizii, contraceptile orale, amfetaminele, anorexigenele, barbituricele, cocaina si heroina sunt si ele implicate in depresogeneza (GRECU et al., 2000).
Se descrie insa si efectul opus in sensul in care preparatele antidepresi pot modifica evolutia unui lou somatopat. De exemplu antidepresile triciclice pot influenta nilurile glicemiei la diabetici in sensul unei hipoglicemii la inceputul tratamentului sau al unei hiperglicemii in cazul administrarii prelungite. La IMAO riscul de inducere al hipoglicemiei este mai mare daca administrarea medicamentului se face dupa administrarea insulinei. Inhibitorii specifici de recaptare a serotoninei pot induce hipoglicemie, dar cu toate acestea sunt considerati cel mai potrivit tratament in cazul depresiei aparute la diabetici corespunzator bunei lor tolerabilitati.
, Studii recente (BAYLE, 1997) au aratat o crestere a frecntei situatiilor de comorbiditate in cazul bolilor psihice. Astfel rezultatele unor studii clinice si epidemiologice au permis elaborarea de criterii diagnostice operationale care permit un nil de acuratete diagnostica ce subliniaza prezenta frecnta a comorbiditatii. Astfel tulburarile obsesiv-compulsi care complica evolutia depresiilor sunt inca deficitar evaluate spre deosebire de tulburarile depresi ce sunt descrise ca si complicatii frecnte ale celor obsesiv-compulsi. Acest studiu (BAYLE, 1997) a gasit ca 31% dintre subiectii cu tulburarea obsesiv-compulsiva au prezentat un episod depresiv major cel putin o data in cursul existentei lor.
Dupa PHILLIPS, et al (1993) tulburarile obsesiv-compulsi le asociaza frecnt si pe cele dismorfofobice, in sensul rificarilor si ruminatiilor centrate pe un defect imaginar sau in aparenta minor, aceasta varianta de comorbiditate pretandu-se cu precadere la un tratament cu preparate SSRI.
In acelasi context pot fi comentate consumul abuziv de toxice sau de substante psihotrope, tulburarile psihotice, tulburarile instinctului alimentar si tulburarile de personalitate care sunt cele mai frecnte conditii de comorbiditate ce nuanteaza mereu demersul diagnostic si atitudinea terapeutica in depresii.
Utilizarea abuziva a alcoolului reprezinta un factor major de crestere a rezistentei terapeutice in depresii si favorizeaza simultan cresterea toxicitatii. Comorbiditatea dintre depresie si toxicomania etilica are o prevalenta de 15% valorile extreme fiind 3-98% (BAYLE, 1997). in genere alcoolismul agraaza evolutia tulburarilor depresi, sexul feminin dodindu-se si din acest punct de dere mai vulnerabil si datorita preparatelor antidepresi. Sunt descrise si depresii post-sevraj a caror frecnta este maxima in prima saptamana dupa estomparea fenomenologiei respecti dar sunt in general de scurta durata si se vindeca fara tratament specific. La polul opus al seritatii se situeaza depresiile cu risc suicidar semnificativ potentat de abuzul de alcool. Acestea reclama intotdeauna asistenta in regim de spitalizare. Tratamentul de prima intentie consta in intreruperea consumului de alcool si tratamentul sindromului de sevraj fara a utiliza medicatia antidepresiva de la inceput. Inhibitorii specifici de recaptare de serotonina vor fi cei mai indicati deoarece au un efect specific si asupra apetentei la alcool. De asemenea aceste molecule sunt cel mai bine tolerate de pacientii fragilizati atat corespunzator functiei hepatice cat si sistemului nervos central si periferic.
Comorbiditatea depresiei cu dependenta la preparate sedati si hipnotice este reprezentata printr-un procent de 27% conform lui BAYLE (1997). Acelasi autor descrie faptul ca in tulburarea afectiva bipolara aceasta prevalenta se ridica la 67%. Inrs, riscul de aparitie a unei depresii la un subiect dependent de aceste substante a fost evaluat la 26,4%.
O problema aparte o reprezinta dificultatile de diagnosticare a depresiilor aparute in cadrul sevrajului la pacientii dependenti de droguri. in mod frecnt inhibitia psihomotorie care insoteste loul depresiv este confundata cu sindromul deficitar datorat abuliei secundare intoxicatiei cronice la opiacee. in acest tip de depresii au prioritate preparatele pro-dopaminergice.
Clinicienii se confrunta de asemenea cu dificultati conceptuale si clinice in abordarea tulburarilor depresi ce survin in cursul schizofreniei. S-au descris astfel diferite tipuri clinice de depresie: depresia "mascata" de simptomatologie psihotica, depresia "post-psihotica precoce" posibila in 5-l5% din cazuri, depresia "post-psihotica tardiva" si in fine o varianta de depresie intercurenta cu un determinism non-endogen. Prevalenta tulburarilor depresi in schizofrenie difera in functie de studiu, fiind cuprinsa intre 10-l9% respectiv 67-80%. Depresia este evaluata procentual la 50% dupa primul episod psihotic, respectiv la 33% dupa o recadere psihotica (BAYLE, 1997). Scaderea recurentelor fenomenologiei depresi poate deni un marker al cronicizarii schizofreniilor.

Numeroase ipoteze sugereaza interferentele dintre anorexia mentala si tulburarile depresi, fiind bine cunoscut faptul ca antecedentele afecti familiale sunt semnificati in cazul pacientilor cu anorexie mentala. Studii prospecti si retrospecti au evaluat prevalenta comorbiditatii anorexiei mentale cu tulburarile afecti in general la 86%, cu tulburarile afecti bipolare la 4%, cu episoadele depresi majore la 42% si cu tulburarile distimice la 40% (BAYLE, 1997).
Legatura dintre bulimie si depresie este si ea binecunoscuta clinicienilor la fel ca si eficacitatea in acest context a preparatelor antidepresi, in special a SSRI. Antecedentele heredo-colaterale afecti sunt si in acest caz o realitate.
Sunt de asemenea de comentat interconexiunile dintre tulburarile de control ale impulsurilor si depresii. Astfel, fenomenele depresi preced cu cel putin un an conduitele cleptomanice in peste 60% din cazuri si se asociaza cu acestea in 15% din cazuri. Jocul patologic de noroc si conduitele de tip adictiv-impulsiv devin conditii de comorbiditate cu depresia intr-un procent de 39-52% (BAYLE, 1997). in 70% din cazuri apar episoade depresi dupa constientizarea consecintelor comportamentului impulsiv patologic, fapt care poate favoriza implicarea pacientului in relatia terapeutica.
Daca depresia se complica cu manifestari anxioase difuze sau paroxistice si simptome de tip fobie, raspunsul atat la chimio- cat si la psihoterapie este defavorizat. Dupa FRANK (2000) prezenta atacurilor de panica si a agorafobiei devin factori predictivi pentru rezistenta la interntia psihoterapeutica interpersonala si intarzie cu 8 saptamani raspunsul la tratamentul secntial psihoterapeutic si chimioterapeutic cu SSRI in depresiile recurente aparute la sexul feminin.
Comorbiditatea dintre depresii si tulburarile de personalitate reprezinta un factor recunoscut al rezistentei la tratament (FRANK si KUPFER, 1990). Asocierea dintre un episod depresiv si o tulburare de personalitate este relativ frecnta variind in functie de autor intre 6% si 48%. (HANIN si GERARD, 1999) Aceasta asociere reprezinta frecnt un factor agravant al prognosticului tulburarii depresi.
Dupa SOLOFF (2000) comorbiditatea dintre depresie si tulburarea de personalitate de tip borderline determina cresterea numarului si gravitatii tentatilor autolitice. intr-un studiu recent (2002) ROTHSCHILD si ZIMMERMAN au remarcat ca depresiile cronicizate se asociaza in 50% din cazuri cu tulburari ale personalitatii indeosebi cu cele de tip borderline, antisocial si evitant. Evaluarea trasaturilor temperamental-caracterialc dominante devine obligatorie in orice strategie terapeutica elaborata a depresiilor, elementele personologice de factura categoriala fiind in mod necesar descrise prin raportare la cele de factura dimensionala.
Prezenta tulburarilor de personalitate nu contraindica utilizarea medicatiei antidepresi ci dimpotriva o motiaza in sensul facilitarii interntiilor terapeutice de factura psihosociala.
Personalitatile cu trasaturi accentuate sau dizarmonice de tip insil, anxios, dependent sau obsesiv compulsiv si chiar narcisic si histrionic devin adeseori cofactori favorizanti de prima importanta ai rezistentei tratamentului antidepresiv.
Prezenta manifestarilor producti de tipul ideilor delirante micromanice si a halucinatiilor congruente olfacti se constitue intr-o varianta de comorbiditate care impune tratament cu neuroleptice ,v incisi, antidepresi clasice sau cu asocierile dintre ele (PHILLIPS si NIERENBERG, 1994).

Dirsele conditii de comorbiditate din depresii impun o anamneza si o heteroanamneza atenta si esalonata in timp care sa estompeze ignoranta - primordial in sensul deficitului de cultura medicala

precum si jena, elementul surpriza, expectatiile negati si nu in ultima instanta detasarea si indiferentismul - variabil motivate

care amprenteaza adeseori evolutia depresiilor.

Este de asemenea important sa recunoastem prezenta subtipului de depresie care uneori scapa detectiei clinice. ANGST (2000) recomanda obligativitatea decelarii subtipului depresiei pentru fiecare episod maladiv pornind de la constatarea ca 51% dintre pacienti au prezentat un alt subtip de depresie decat cel anterior. MARINESCU (1997) ne propune un el referitor la antidepresivul preferat in functie de subtipul depresiei (elul nr.3).
Depresia de intensitate psihotica modifica intotdeauna ul terapeutic, de asemenea subtipul bipolar si atipic raspund oarecum diferit la antidepresi spre deosebire de depresia majora necomplicata (PHILLIPS si NIERENBERG, 1994).In cazul unei depresii aparent rezistente la tratament se ridica problema urmatoarelor posibile situatii care trebuie evaluate si corectate din timp: ,
a=> dozajul medicamentos inadecvat se utilizeaza dozajul recomandat in elul 1. iar in cazul lipsei raspunsului se rifica nilul plasmatic daca este posibil si se ajusteaza doza de preparat antidepresiv daca este necesar.
a=> durata inadecvata a incercarii terapeutice
se mentine o durata a incercarii terapeutice de 8-l2 saptamani daca este posibil, iar in lipsa unei ameliorari semnificati sau in conditiile absentei raspunsului terapeutic, dupa 6-8 saptamani se poate lua in considerare ideea de schimbare a tratamentului.
a=> complianta scazuta se impune informarea corecta a pacientului de catre clinician cu privire la natura si dinamica manifestarilor psihopatologice precum si asupra principalelor repere terapeutice adapile cazului; rificarea nilului plasmatic poate fi utila atunci cand apreciem prezenta unui nil scazut al compliantei, pentrustimularea acesteia recomandandu-se si simplificarea sistemului de dozare de exemplu prin administrarea dozelor unice cotidiene.

^ efectele secundare

tratamentul efectelor secundare poate imbunatati - si prin prisma favorizarii compliantei - rezultatele terapeutice.

particularitatile farmacokinetice

rificarea nilului plasmatic al preparatului antidepresiv alaturi de cresterea dozei administrate pot favoriza sau/si intretine raspunsul terapeutic, adeseori conditionat de diferentele interindividuale in meolizarea antidepresilor.
a=> factori nemedicali care contribuie la rezistenta terapeutica
pot fi nominalizati in mod constant si de asemenea strict individualizat cazului psihiatric, factori sau influente de natura sociala, culturala, etnica, religioasa si morala care pot aduce in prim in mod alternativ sau simultan prejudecati individuale si mentalitati sau interdictii comunitare.
==> conditiile medicaleIn cazul cand sunt prezente, aproape indiferent de aparatul sau sistemul afectat si de particularitatile evoluti, dirsele afectiuni somatice isi confirma rolul patoplastic contribuind la cresterea rezistentei terapeutice in depresii.
^ tulburarile psihiatrice comorbide
tulburarile psihiatrice comorbide pot contribui la aparitia depresiei refractare sau pot inhiba raspunsul la medicatia antidepresiva.
a=> subtipul depresiei
dirse forme clinice de depresie impun diferentierea atitudinii terapeutice, nerecunoasterea lor putand duce la o falsa rezistenta a depresiei la tratament.

Numai tinand cont de acesti factori se poate elabora o definitie pragmatica a depresiilor rezistente la tratament, care sa coalizeze atat semnificatii nosologice cat si terapeutic reabilitati.