Principii si mijloace terapeutice utilizate
Heterogenitatea histologica, clinica si evolutiva a LMNH pune probleme specifice din punct de dere terapeutic. Tratamentul acestor boli maligne a cunoscut modificari importante de-a lungul anilor; progresele inregistrate in cunoasterea biologiei celulare au permis recurgerea, in ultimul deceniu, la mijloace moderne de tratament vizand oprirea evolutiei procesului neoplazic, in speranta posibilei vindecari de boala.
3.15.1.1. Principiile care stau la baza tratamentului LMNH tin seama de urmatoarele aspecte:
a tratamentul este in functie de aspectul histopatologic si de gradul de extindere a bolii; examinarea morfologica necesita precizarea gradului de malignitate al subtipului histologic al limfomului, diagnosticul final trebuind sa fie confirmat astfel incat sa permita incadrarea acestuia in cel putin doua din clasificarile actuale (7); recurgerea la procedurile de stadializare va preciza, cu corectitudine, gradul de extindere a bolii;
a metodele terapeutice trebuie alese astfel incat ele sa permita distrugerea unui numar cat mai mare de celule tumorale; se va urmari ca acest efect tumoricid maxim sa fie obtinut insa cu o afectare cat mai redusa a hematopoezei si a capacitatii imune a organismului ; se impune ca inaintea instituirii tratamentului specific antitumoral sa fie estimat statusul imun (prin studiul subseturilor si functiilor limfocitare si al Ig);
a mijloacele terapeutice si aplicarea lor concreta vor tine seama si de faptul ca LMNH sunt, in majoritatea cazurilor, diseminate inca din momentul precizarii diagnosticului; acest lucru determina, cel mai adesea, recurgerea la polichimioterapie in toate formele de LMNH (chiar si in cele de malignitate mai redusa);
a protocoalele terapeutice ce urmeaza a fi utilizate trebuie individualizate; vor fi luati in considerare in fiecare caz anumiti factori cu valoare prognostica, asa cum sunt: stadiul bolii, masa tumorala, indicele de activitate al bolii, nilul seric al LDH, varsta si alti factori legati de terenul bolnavului, posibilele efecte adrse si rezistenta medicamentoasa etc.
a in ultimii ani strategia terapeutica a luat in considerare noile criterii de redefinire a grupelor prognostice de LMNH, tratamentul fiind ajustat riscului de boala; sunt astfel apreciati, cu valoare prognostica si terapeutica, alti noi parametrii: indexul prognostic international, indexul de proliferare celulara, exprimarea antigenelor HLA-DR, gradul de infiltrare tumorala cu celulele T, rearanjarea genei bcl-2 si exprimarea genei myc, exprimarea unor molecule de adeziune aberante (11,38,48).
a conduita practica in alegerea tratamentului LMNH va diferentia, in fapt, timfoamele de malignitate redusa de cele cu malignitate intermediara si crescuta (acestea din urma evoluand mult mai agresiv in lipsa unui tratament intensiv); majoritatea factorilor prognostici sunt in corelatie liniara cu aceasta delimitare histopatologica.

Mijloace terapeutice
A. Principalul mijloc de tratament aplicat in LMNH, il reprezinta chimioterapia citostatica; utilizarea ei este sustinuta de bazele fiziopatologice ale acestor limfoproliferari, LMNH fiind in majoritatea cazurilor boli diseminate (doua &eimi din ele se afla in stadiile lll-IV de evolutie inca de la diagnostic).
In alegerea regimurilor de chimioterapie si in aprecierea intensitatii dozelor de citostatice utilizate s-a tinut cont de cateva aspecte fundamentale :
a asocierea mai multor medicamente cu actiune sinergica;
a utilizarea de doze mai mari pentru acele citostatice la care s-a dodit (experimental si clinic) o relatie directa intre doza si efectul terapeutic si care au o toxicitate relativ redusa pentru tesuturile nehematologice;
a administrarea combinata a citostaticelor pentru o perioada scurta, ceea ce va permite refacerea hematologica intre cure;
a utilizarea mai multor medicamente fara rezistenta incrucisata inca de la inceputul tratamentului;
a utilizarea de citostatice cu caracteristici diferite de toxicitate hematologica (mielotoxicitate, efect toxic asupra mucoaselor etc).
Protocolul terapeutic utilizat este in stransa legatura cu tipul histologic de limfom si cu anumite particularitati legate de terenul bolnavului. Chimioterapia citostatica este utilizata, in majoritatea cazurilor, sub forma polichimioterapiei si numai in rare cazuri ca monochimioterapie (indeosebi la bolnavii varstnici si care se prezinta cu limfoame de malignitate redusa).
Polichimioterapia LMNH se bazeaza pe cateva principii , reiesite din experienta clinica obtinuta in urma recurgerii, de-a lungul ultimilor 15-20 ani, la variate combinatii de citostatice, de generatii diferite (elul nr. 3.15.1.).
polichimioterapia intensiva este toxica se aprecieaza ca prelungirea tratamentului (cel putin in LMNH agresi) nu este necesara dupa obtinerea remisiuniior complete; durata tratamentului citostatic este in functie si de regimul de polichimioterapie ales si ea trebuie sa ia in considerare si posibilitatea selectarii, in timp, a unor clone celulare maligne rezistente.
Obtinerea unei remisiuni complete poate fi apreciata in momente diferite ale utilizarii unui regim terapeutic (dupa 3 cicluri de chemoterapie, la sfarsitul terapiei de inductie sau al celei de consolidare); masele reziduale (mediastinale sau retroperitoneale) interpretate fie ca tumori, fie ca fibroza reziduala, precum si heterogenitatea infiltrarii limfomatoase a madui osoase reprezinta aspecte care ingreuneaza afirmarea unei remisiuni complete; in prezent, utilizarea reactiei in lant a polimerazei (PCR) permite evidentierea chiar a unei singure celule maligne la 100.000 de celule, introducerea termenului de "remisie completa la nil molecular" reflectand mai fidel rata de remisiuni complete in urma aplicarii variatelor protocoale terapeutice .
Ultimii ani inregistreaza recurgerea la combinatii de polichimioterapie din cele mai dirse. Aprecierea corecta a rezultatelor obtinute in urma aplicarii acestor regimuri sl meniuri la blnavii de inima" class="text">regimuri citostatice necesita insa o urmarire prelungita a rezultatelor tratamentului aplicat (cel putin 5 ani de zile), utilizarea lor pe un numar cat mai mare de cazuri si cu luarea in considerare a indicilor prognostici (1,7,38). Acest lucru este necesar pentru a nu recurge la regimuri cu o toxicitate foarte mare in situatia in care rezultate similare pot fi obtinute prin utilizarea unor combinatii mai "blande". Astfel, desi initial combinatiile mai agresi decat CHOP pareau a duce la rezultate superioare clasicului regim CHOP, in prezent, in urma unor studii ati randomizate asupra regimurilor modeme de polichimioterapie a LMNH, se apreciaza ca, diferentele nu sunt statistic semnificati. Se impune insa, asa dupa cum se va arata in continuare, adaptarea terapiei fiecarui caz, in functie de subtipul histopatologic, de caracteristicile pacientului si de reactivitatea acestuia.
Principalele scheme de citostatice la care se recurge in tratamentul LMNH sunt prezentate in elul nr. 3.15.2. Alte regimuri de polichimioterapie aplicate in functie de gradul de malignitate sau de aspecte specifice vor fi prezentate odata cu tratarea acestor aspecte (a se dea mai departe).

B. Radioterapia, dupa principiile prezentate la tratamentul BH, este utilizata limitat in cazul LMNH. Se poate recurge la acest mijloc de tratament in formele localizate de boala (stadiul I) si care sunt de aspect histologic cu malignitate redusa. in majoritatea cazurilor de LMNH in care se recurge la radioterapie, aceasta este aplicata cu rol adjuvant, fiind asociata polichimioterapiei. Recurgerea la radioterapie (cobaltoterapie) ca tratament primar isi are justificarea indeosebi in formele evoluand cu masa tumorala voluminoasa.
C. Tratamentul chirurgical are o importanta mult redusa in LMNH, el fiind aplicat in special in formele cu debut extraganglionar (tub digestiv sau alte localizari viscerale sau glandulare). in LMNH cu debut ganglionar, tratamentul chirurgical este limitat la indepartarea unor adenopatii initiale voluminoase profunde si/sau compresi (ocazie cu care se precizeaza si diagnosticul histopatologic); in LMNH cu debut splenic este necesara recurgerea la splecnectomie in scop diagnostic; in cazuri mai rare, adenopatii periferice refractare la polichimioterapie pot fi indepartate chirurgical.
D. in ultimii ani au fost introduse si se aplica din ce in ce mai frecnt mijloace terapeutice moderne, bazate pe cunoasterea mai precisa a biologiei celulare si care fac referinta la utilizarea de citochine, de factori de crestere celulara sau de anticorpi monoclonali, la transtul de maduva osoasa sau de celule stern periferice, la terapia antivirala etc.

Tratamentul LMNH de malignitate redusa

LMNH cu grad redus de malignitate se caracterizeaza printr-o evolutie indolenta, ceea ce a impus o anumita conduita terapeutica specifica. Adesea se recurge la initierea unui tratament doar in momentul aparitiei manifestarilor clinice, neexistand suficiente argumente care sa sustina un curs evolutiv mai favorabil si o supravietuire mai prelungita in cazurile la care s-a aplicat tratamentul intr-un moment mai timpuriu al evolutiei, ativ cu cele in care acesta a fost temporizat. Pe de alta parte, s-a dodit ca acest tip de LM, desi evolueaza bland pentru o lunga perioada de timp, nu pot fi vindecate si devin in timp refractare la tratament (decesul surnind fie in urma transformari intr-un tip mai agresiv de limfom, fie prin infectii recurente sere).
Majoritatea (80-90%) bolnavilor cu LMNH de malignitate scazuta se afla, inca din momentul diagnosticului, in stadii avansate (III sau IV) de boala. Desi in multe cazuri boala pare a fi localizata (stadiile I sau II), tehnici moderne de stadializare permit detectarea unor localizari (adesea microscopice) sugesti pentru un stadiu mai avansat.
1. Tratamentul stadiilor localizate (I sau II) recunoaste ca terapie traditionala radioterapia pe ariile ganglionare afectate sau iradierea ganglionara totala. Aplicarea acestor proceduri (30-50 Gy) permite o supravietuire la 5 ani fara manifestari clinice de boala in 50-60% din cazuri (7). Cu toate acestea, diseminarea rapida la distanta, cu recaderi precoce, limiteaza importanta radioterapiei in aceste forme de LMNH, chiar daca ele se gasesc in stadii localizate. Existenta unei mase tumorale voluminoase poate reprezenta o indicatie pentru radioterapia locala.
Chimioterapia, inca din momentul deciziei terapeutice sau ca metoda adjuvanta radioterapiei locale, reprezinta modalitatea de tratament la care se recurge in general, neexistand diferente semnificati in atie cu aplicarea ei in stadiile avansate de boala.
2. in stadiile III si IV ale LMNH cu malignitate scazuta chimioterapia poate face referire la utilizarea unui singur agent citostatic (monochimioterapie) sau la anumite combinatii (polichimioterapie). in utilizarea unui singur agent citostatic se poate recurge la tratamentul per oral cu:

a Ciclofosfamida 150 mg/zi;

a Clorambucil 10 mg/zi, 6-l5 zile pe luna, timp de 5 luni; sau 30 mg/zi, 5 zile pe luna;
a Etoposide 50 mg/m2/zi 21 zile, repetat la 28 - 35 de zile;
a Idarubicin 15 mg/m2/zi 3 zile, repetat la intervale de 3 saptamani.
La bolnavii tratati cu un singur agent citostatic, remisiunea completa este obtinuta in aproximativ 6-l2 luni de tratament, durata ei medie fiind de 24 - 36 de luni, bolnavii inregistrand o supravietuire medie de 8 ani (5,7,50).
De mentionat ca pentru bolnavii in varsta de peste 65 de ani, monochimioterapia reprezinta procedura terapeutica de ales; recurgerea la polichimioterapie, la acesti bolnavi cu rezerva medulara redusa, este grevata de o mielotoxicitate crescuta si de riscul unor complicatii infectioase si hemoragice sere.
Polichimioterapia asociaza citostatice in cadrul regimului CVP sau, mai rar, CHOP; recurgerea la polichimioterapie permite obtinerea de remisiuni complete in 65 - 85% din cazuri, intervalul de obtinere a acestora fiind in jurul a 6 luni de zile. Chiar prin utilizarea combinata a citostaticelor (inclusiv a unor scheme mai agresi de tipul CHOP+Bleo, M-BACOD etc), procentul de bolnavi care nu prezinta nici o manifestare de boala dupa 7 ani de zile nu depaseste 30%; durata de supravietuire nu este astfel influentata in atie cu monochimioterapia sau cu utilizarea schemelor mai blande de polichimioterapie.In ultimii ani au fost incercate alte combinatii de polichimioterapie sau recurgerea la monochimioterapia cu alte citostatice:
- idarubicina poate fi utilizata per oral in cadrul monochimioterapiei (dupa cum s-a amintit mai sus) sau poate fi cuprinsa intr-o combinatie de tipul C.I.D. (clorambucil + idarubicin + dexamethazone) repetata la intervale de 3 saptamani:

a Clorambucil 20 mg/m2/zi, zilele 1-3;

a Idarubicin 10 mg/m2/zi, zilele 1-3;

a Dexamethazone 4 mg 2/zi, zilele 1-5.

Asocierea acestor medicamente se bazeaza pe expunerea prelungita a celulelor tumorale la actiunea alkilanta a clorambucilului si pe efectul apoptotic al idarubicinei si dexamethazonului .
-fludarabina (sub forma de fosfat) si clorodeoxiadenozina si-au dodit eficacitatea in aceste tipuri de LMNH de malignitate redusa, actionand prin incorporarea in ARN si inhibarea sintezei de ADN. Eficienta fludarabinei este similara polichimioterapiei; ea se administreaza in doze de 20 mg/m2/zi ca doza initiala ("loading dose'), urmata de perfuzie continua de 30 mg/m2/zi timp de 48 de ore; se administreaza 4-6 cure, la intervale de 3 - 4 saptamani. Whelan si colab. (citat de 24) obtine remisiuni complete si partiale in 68% din cazurile tratate astfel cu Fludarabina. Aproximativ 8% din LMNH cu grad redus de malignitate evolueaza inspre un limfom de tip mai agresiv, cu modificarea loului clinic. Dodirea histopatologica a conrsiei formei de malignitate impune schimbarea tratamentului si adaptarea lui formelor mai agresi de boala.

Tratamentul LMNH de malignitate intermediara

si crescuta
1. In aceste tipuri de LMNH polichimioterapia reprezinta cel mai important mijloc terapeutic. Ea se bazeaza pe faptul ca proliferarea tumorala rapida initiala cunoaste, in general, un grad crescut de sensibilitate la citostatice si obtinerea unor remisiuni complete poate influenta de la inceput evolutia si supravietuirea bolii. Rolul radioterapie'! nu este important; este un mijloc adjuvant in contextul unui program terapeutic in care polichimioterapia ocupa locul primordial. O valoare mai mare revine radioterapiei in doua situatii:
a in formele localizate evoluand fara factori de prognostic nefavorabil;
a in formele evoluand cu masa tumorala voluminoasa ("bulky^ initiala sau persistenta dupa aplicarea polichimioterapiei.
2. Polichimioterapia cunoaste dezvoltarea in timp si utilizarea de regimuri terapeutice care au evoluat in trei generatii, incercand obtinerea unui efect citostatic cat mai puternic. Cele mai folosite medicamente cuprinse in combinatiile de polichimioterapie sunt ciclofosfamida, antraciclinele, vincristina, prednisonul, bleomicina, methotrexatul, etoposidul si citosin-arabinosida. Primul regim utilizat in LMNH agresi a fost CHOP; ulterior au fost realizate mai multe variante ale regimului CHOP (C-MOPP, BACOP, CHOP+Bleomicina, COMLA), acestea nefiind urmate insa de rezultate terapeutice superioare combinatiei CHOP. Dezvoltarea protocoalelor "de generatia a doua" prin cresterea dozelor de citostatice a variatelor combinatii amintite, adaugarea bleomicinei (fara efect mielosupresiv) si reducerea duratei chimioterapiei (regimuri de tipul M-BACOD, ProMACE-MOPP), precum si a protocoalelor Ade generatia a treia" utilizand doze mult crescute de citostatice care nu prezinta rezistenta incrucisata (regimuri de tipul LNH-84, MACOP-B, COPBLAM III, CAP-BOP), a incercat obtinerea de rezultate terapeutice imbunatatite. Multe din aceste combinatii s-au dodit a aa o toxicitate crescuta si (asa dupa cum s-a mai amintit), nu si-au dodit, decat intr-o masura nesemnificativa statistic, superioritatea fata de protocoalele de prima generatie (CHOP si CHOP-like). Bolnavii mai in varsta, cu limfoame agresi in stadii avansate nu tolereaza asemenea regimuri intensi. Prin utilizarea acestor combinatii de polichimioterapie, cel putin 60% din bolnavii cu boala avansata si peste 80% din cei cu boala localizata ajung la remisiuni complete care sunt durabile, adesea mentinerea chimioterapiei nemaifiind necesara (32,6,40,48). Utilizarea unor indexe prognostice precum cel rezultat in urma aplicarii protocolului LNH-84 (ura nr. 3.15.1.) si ulterior a indicelui prognostic international (prezentat la modulul factorilor prognostici ai LMNH) permite o apreciere mai corecta asupra formelor cu risc crescut de LMNH, alegerea protocolului terapeutic si ca atare evaluarea eficientei diferitelor combinatii de citostatice (efect optim si efecte secundare cat mai reduse).In practica este dificil de a considera un anumit protocol ca fiind cel mai indicat pentru tratament. Anumite protocoale par a fi eficiente, In mod particular, in anumite subtipuri histologice (asa cum este regimul MACOP-B in LMNH difuze cu celule mari); altele permit obtinerea acelorasi rezultate indiferent de subtipul histologic (de exemplu, protocolul LNH-84). Diferentele existente in diferite studii de specialitate prin aplicarea anumitor regimuri de polichimioterapie reflecta heterogenitatea LMNH si reprezinta un argument pentru cuprinderea in studiu a unui numar cat mai mare de bolnavi, cu urmarirea lor o perioada cat mai indelungata (7,46,47).Intrucat majoritatea protocoalelor terapeutice utilizate au foarte rosimil aceeasi eficienta (cu referire la rata remisiunilor complete, a duratei acestora precum si a duratei de supravietuire), alegerea regimului citostatic considerat cel mai potrivit intr-un caz dat, ramane la dispozitia medicului curant, fiind in functie si de experienta acestuia.
Durata tratamentului citostatic depinde de raspunsul terapeutic si de intervalul de timp in care se poate obtine o remisiune completa. in general, tratamentul se prelungeste pe o perioada de aproximativ 12 luni, dupa care, in cazul obtinerii RC, acesta poate fi intrerupt, urmand a supraghea bolnavul si a relua tratamentul in momentul recaderii. O alta conduita ar putea fi reprezentata de spatierea curelor aplicate la 2 - 3 luni de zile pentru inca 12 - 24 de luni.
3. LM foarte agresi, precum limfomul limfoblastic si limfomul Burkitt, pun probleme mai specifice in privinta tratamentului. Chiar daca ele se prezinta ca un stadiu localizat al LMNH, interntia terapeutica trebuie sa cuprinda polichimioterapia intensiva, ca in formele avansate.In LMNH determinarile in SNC pot fi prezente in orice moment al evolutiei. Aceste determinari sunt mai frecnte in LM cu celule mari si in special in limfomul limfoblastic. De aceea, conduita terapeutica trebuie sa aiba in dere si aceste determinari de boala; atitudinea cea mai corecta este aceea de a recurge in toate cazurile cu forme histologice susceptibile a produce afectare meningo-cerebrala la o profilaxie a acestor determinari. Protocoalele terapeutice utilizate in formele foarte agresi (indeosebi in LM limfoblastice) cuprind citostatice precum methotrexatul sau citosin-arabinozida, cu indicatie de administrare intratecala. Este demonstrat, de asemenea, ca dozele mari de methotrexat cat si cele de citosin-arabinosida administrate parenteral depasesc bariera hemato-encefalica si pot influenta posibilele determinari in SNC (sau le pot preni). in fapt, in cazul limfomului limfoblastic atitudinea terapeutica este apropiata celei adoptate in cazul LA limfoblastice.
4. in tratamentul formelor agresi, al formelor de LMNH refractare la tratament sau in cele cu recaderi precoce se recurge la combinatiile de citostatice amintite, sau la altele noi, prezentate in elele 3.15.3. si 3.15.4. si in urile nr. 3.15.1. si 3.15.2.

Exista insa un procent de 10-l5% de cazuri refractare la tratament, iar 20-30% din cazuri recad, relativ precoce, dupa obtinerea remisiunii complete. Aceste situatii impun o noua strategie terapeutica, fie prin administrarea de noi regimuri citostatice (mai agresi), fie prin recurgerea la alte modalitati si mijloace de tratament. in prezent, una dintre cele mai recomandate atitudini este recurgerea la polichimioterapie intensiva asociata cu transt de maduva osoasa autologa. Aceasta este aplicata bolnavilor care recad din remisia completa obtinuta dupa terapia de inductie standard, celor la care nu se reuseste obtinerea unei remisiuni complete cu tratamentul de prima linie sau la pacientii care prezinta un risc deosebit de crescut de recadere din remisia completa .
Recurgerea la transtul de maduva osoasa autologa este recomandata in perioada de remisie partiala sau completa a bolii, ceea ce nu poate fi constatat cu certitudine in toate cazurile. De aceea, procedura este adesea utilizata in perioada de boala activa, dupa administrarea de ciclofosfamida (50-60 mg/kg, in perfuzie de 2 ore, in zilele 4 si 5 inaintea transtului) si iradiere corporeala totala sau pe anumite campuri . Procedura este aplicabila, in general, bolnavilor sub varsta de 50 de ani, desi rezultate incurajatoare au fost obtinute si la un numar de cazuri cu varsta intre 50-65 de ani (7,34). Rata remisiunilor complete si partiale este de 60-70%, cu remisiuni complete prelungite si cu o incidenta redusa a recaderNor de boala.In LMNH agresi si in cele refractare la tratament au mai fost incercate si alte modalitati terapeutice: de la o chimioterapie mai intensiva asociata cu administrarea de factori de crestere, pana la aplicarea dirselor mijloace biologice de tratament (amintite in submodulul 3.15.5.).

Aspecte particulare ale tratamentului LMNH

Tratamentul LMNH la persoane de varsta inaintataIn 20-40% din cazuri, LMNH apar la varste de peste 65 de ani. Tratamentul specific la acesti bolnavi cunoaste anumite particularitati, reiesite din caracteristicile biologice ale varstei inaintate (rezerva medulara mai redusa, asocierea altor tare organice) si din farmacocinetica medicatiei antitumorale la aceasta varsta. Pe de alta parte, majoritatea studiilor asupra variatelor protocoale de chimioterapie nu au luat in evidenta bolnavi mai batrani de 70 de ani, ceea ce nu permite concluzionari pertinente asupra acestora (varsta reprezinta un factor de prognostic nefavorabil).In formele de LMNH cu malignitate redusa atitudinea cea mai corecta este de a nu se recurge la tratamentul citostatic atata timp cat nu exista acuze clinice, starea generala nu este afectata, iar volumul adenopatiilor nu inregistreaza variatii pronuntate. Daca se decide interntia terapeutica, aceasta va lua in considerare, in primul rand, monochimioterapia (dupa protocoalele descrise in submodulul 3.15.2.).In LMNH de malignitate crescuta, in formele agresi sau cu recaderi precoce, majoritatea autorilor recurg la polichimioterapie. Diferitele regimuri de citostatice utilizate duc la remisiuni in 60-80% din cazuri, dar cu recaderi relativ precoce si cu supravietuiri medii de 12-l6 luni (26,38,45). Protocoalele continand antracicline sunt urmate de o rata mai mare a remisiunilor complete si de o supravietuire mai prelungita decat cele care nu au in componenta lor antracicline. Toxicitatea crescuta a acestor combinatii citostatice (indeosebi mielotoxicitatea si cardiotoxicitatea) le limiteaza utilizarea.In ultimii ani au fost aplicate regimuri de polichimioterapie cu administrare saptamanala in LMNH agresi la persoane de varsta inaintata (23,26). Aceste protocoale (elele 3.15.6. si 3.15.7.) prezinta avantajul unor administrari pe perioade foarte scurte de timp, al unor efecte toxice mai reduse si al posibilitatii de aplicare a lor chiar si la bolnavii din ambulator; obtinerea unor remisiuni complete in 75% din cazuri le recomanda ca polichimioterapia de prima linie in LMNH agresi la persoanele in varsta.

Tratamentul unor forme speciale de LMNH
1. Limfoamele T-periferice pun probleme terapeutice legate de anumiti factori de prognostic diferiti de cei din limfoamele cu celule B. Evolutia lor este mai rapida, iar supravietuirea mai redusa (in medie 30-36 luni). Reprezentand LMNH agresi, polichimioterapia cu utilizarea unor regimuri citostatice intensi (LNH-84, m-BACOD, Pro-MACE-CytoBOM etc.) este cea la care se recurge cel mai adesea.In peste 60% din cazuri pot fi obtinute remisiuni complete. Recaderile sunt insa frecnte, iar prognosticul nefavorabil (8).
2. in limfoamele limfoblastice si in cele cu celule mici neclivate
atitudinea terapeutica este asemanatoare celei din LA limfoblastice sau ia in considerare combinatii citostatice intensi. Se impune, in toate cazurile, profilaxia sau tratamentul determinarilor in SNC. in perioada primei remisiuni complete se poate recurge la transtul autolog de maduva osoasa. in aceste forme de LMNH rata initiala a remisiunilor complete este de 70-80%, 20-40% din cazuri supravietuind peste 5 ani de zile. Protocoalele terapeutice utilizate in limfoamele limfoblastice sunt prezentate in modulul referitor la LMNH la copii.
3. Limfomul cu celule din zona mantalei are un prognostic nefavorabil, cu supravietuiri care frecnt nu depasesc 5 ani de zile . Este un tip de limfom rezistent la polichimioterapie, chiar si in situatia recurgerii la scheme de citostatice agresi. Proceduri terapeutice moderne incluzand transtul autolog de maduva osoasa sau de celule stern, precum si mijloacele biologice prezentate in submodulul 3.15.5. reprezinta modalitati prin care se incearca influentarea cursului acestui tip de limfom.
4. Limfomul anaplastic cu celule mari (CD30), a carui complexitate morfologica a fost clarificata in ultimii ani, pune probleme terapeutice specifice. Utilizarea regimurilor terapeutice de generatia a treia (ex. Methotrexat + Ciclofosfamida + Adriamicina + Bleomicina + VM-26 + Prednison) nu a dus la rezultate superioare in atie cu recurgerea la combinatii mai putin intensi (de tipul CHOP), recaderile fiind relativ frecnte; pacientii mai in varsta au o evolutie mai favorabila decat cei tineri (6). Transtul de maduva osoasa autologa si influentarea biologiei celulare prin mijloace terapeutice moderne se constituie in proceduri care vizeaza obtinerea unei rate mai crescute de remisiuni complete si intarzierea recaderilor de boala.
5. Limfomul cu celule NK (CD3-), entitate descrisa in ultimii ani, are o evolutie clinica agresiva . Toate protocoalele terapeutice cunoscute pana in prezent nu au reusit sa opreasca evolutia nefavorabila a bolii (adesea cu aparitia unei faze leucemice). Utilizarea unor regimuri terapeutice de tipul ProMACE-CytoBOM, urmate de radioterapie si de administrarea de factori stimulatori de colonii (G-CSF) nu au dus la ameliorarea evolutiei. Rezistenta la polichimioterapie poate fi explicata prin aceea ca celulele NK proliferante exprima glicoproteina-P (Pgp) si fenotipul MDR ("multidrug resistence') . Prognosticul este deosebit de ser, cu supravietuiri medii de 3-6 luni de zile.
6. Limfomatoza intravasculara (sau limfomul angiotropic cu celule mari) este o forma rara si distincta de LMNH, caracterizat-prin proliferarea in lamina vasculara a unor limfocite maligne, cel mai adesea de fenotip B. in tratamentul acestui tip de limfom se recurge la polichimioterapie agresiva, cel mai adesea de tipul ProMACE-CytoBOM sau Ifosfamida + VP-l6 + Cisplatin, mai rar de tip CHOP sau CHOP/CAP; desi evolutia este agresiva, utilizarea acestor combinatii poate duce la -emisia completa in peste 50% din cazuri, durata medie de supravietuire fiind de 20-24 de luni .

Tratamentul LMNH la bolnavii cu imunodeficienta

Problemele legate de LMNH aparute in conditii de imunodeficienta sunt tratate intr-un modul aparte. LMNH aparute in cadrul infectiei cu HIV (10-30% dintre bolnavi) nu recunosc un tratament standardizat. Sunt utilizate variate combinatii citostatice cu administrare parenterala precum si alte modalitati terapeutice reprezentate de radioterapie, tratamente biologice, antivirale sau aplicatii intratecale de citostatice. Rata raspunsurilor la tratament variaza intre 20-60%, cu o durata medie de supravietuire de 4-7 luni. Din cauza terenului imunodeficitar, chemoterapia agresiva este insotita de complicatii sere, precum toxicitatea sistemica si mielosupresia accentuata (cu infectii recurente oportuniste).In ultimii ani au fost incercate combinatii de citostatice cu administrare orala (elul nr. 3.15.8.) .
Atat CCNU cat si procarbazina trarseaza bariera hemato-encefalica, element important pentru diseminarile in SNC frecnte la acesti bolnavi infectati cu HIV. Cu acest protocol au fost obtinute remisiuni complete si partiale in 60% din cazuri, dar durata medie de supravietuire este de 7-8 luni de zile; rezultatele sunt similare celor obtinute prin administrarea intranoasa a altor regimuri de citostatice.

Tratamentul altor LMNH

LMNH aparute la gravide, cele cu debut extraganglionar, limfoamele cutanate sau alte forme speciale de LM sunt descrise in module aparte. Particularitatile terapeutice si evoluti ale acestora sunt prezentate impreuna cu factorii de prognostic specifici.

Aspecte terapeutice moderne si de perspectiva ale LMNH
Transtul de maduva osoasa autologa. Unele aspecte ale recurgerii la aceasta modalitate moderna de tratament au fost prezentate la tratamentul BH si in submodulul 3.15.3. referitor la tratamentul LMNH agresi. Bolnavii cu limfoame de grad intermediar sau crescut de malignitate (si cu prognostic nefavorabil) pot fi considerati candidati pentru transtul de maduva osoasa autologa inca de la inceputul tratamentului. Acest transt este cel mai eficient la bolnavii cu masa tumorala redusa. Rezultatele optime sunt obtinute insa daca infuzia de maduva osoasa autologa este facuta in prima sau a doua remisiune completa. Pacientii cu masa tumorala voluminoasa, neinfluentata semnificativ de polichimioterapia din prima sau a doua generatie si cu recadere precoce, nu vor beneficia decat intr-o masura redusa de efectul transtului medular autolog .
Asa dupa cum s-a amintit anterior, utilizarea polichimioterapiei intensi urmata de transtul de maduva osoasa autologa poate duce la remisiuni complete de durata la unii dintre bolnavii cu LMNH progresi, recaderile nefiind frecnte. Contaminarea cu celule maligne poate explica recaderile mai frecnte in cazul bolnavilor cu forme de inalta malignitate sau la cei la care exista o infiltrare medulara mai pronuntata inca din fazele incipiente ale bolii . Intensitatea transtului autolog de maduva osoasa si a chimioterapiei conntionale pot fi crescute prin administrarea unor factori recombinati de crestere celulara cum sunt GM-CSF (Leucomax, Molgramostim) sau G-CSF (Neupogen, Filgrastim); administrarea acestor factori are potentialul de reducere a seritatii si duratei leucopeniei induse de tratament (40,49) si ca atare de a reduce durata tratamentului antibiotic parenteral si pe cea a spitalizarii. Utilizarea IL-2 dupa transtul de maduva osoasa autologa poate juca, de asemenea, un rol in refacerea imunologica si printr-o adevarata "imunoterapie" impotriva bolii reziduale sa contribuie la diminuarea ratei recaderilor (7).
Prin aplicarea transtului de maduva osoasa autologa se pot obtine remisiuni (complete sau partiale) in 65-70% din cazurile de LMNH astfel tratate, de durata prelungita si cu supravietuire medie de 5-6 ani de zile.

Autogrefarea de celule stern din sangele periferic
Tratamentul substitutiv prin recurgerea la celule clonogene aflate in stadii variate de dezvoltare din sangele periferic se bazeaza pe capacitatea aparte de autoregenerare si de diferentiere a acestor celule. Ele pot fi utilizate ca inlocuitoare ale transtului de maduva osoasa autologa dupa chimioterapia intensiva, prezentand, fata de transtul de maduva osoasa, avantajul refacerii hematologice mai rapide si un risc redus de contaminare cu celule neoplazice . Alte aspecte ale mobilizarii si autogrefarii de progenitori celulari din sangele periferic sunt amintite in modulul referitor la tratamentul BH.

Modificatori ai reactivitatii biologice si imunoterapia LMNH.
Imunoterapia LMNH se bazeaza in principiu pe utilizarea unor modificatori ai reactivitatii biologice. Ea vizeaza eradicarea clonei maligne, pornindu-se de la premisa ca obtinerea remisiunii complete clinice nu este intotdeauna echivalenta cu distrugerea acestei clone. Asa dupa cum a mai fost amintit, in ultimii ani au fost perfectionate tehnici (precum reactia in lant a polimerazei; PCR) prin care pot fi decelate celule maligne cu o acuratete deosebita (o celula maligna la 100.000 de celule); se introduce astfel notiunea de remisie completa la nil molecular, aspect spre care aspira toate mijloacele terapeutice utilizate in LMNH.
Ca modificatori ai raspunsului biologic, cu rol in tratamentul modern si de perspectiva al LMNH, sunt cunoscuti: IFN, ILs si limfokinele din celule NK activate, anticorpii monoclonali si dirse combinatii ale acestor modificatori ai reactivitatii biologice sau utilizarea lor impreuna cu alte mijloace terapeutice.
1. IFN-oc. intrucat limfocitele prezinta un mare numar de receptori pentru IFN, acesta poate fi un efector biologic important pentru aceste celule. Eficacitatea IFN-a este dodita in multe studii efectuate la bolnavii cu LMNH, indeosebi la cei cu limfoame cutanate cu celule T helper si in limfoamele foliculare (grad redus de malignitate) cu celule B. IFN-a este administrat fie dupa tratamentul citostatic, fie in combinatie cu acesta ca si modalitate initiala de tratament. in limfoamele foliculare, administrarea de 3-6 milioane Ul/zi de 2-3 ori pe saptamana, timp de 6-l8 luni, duce la instalarea unui raspuns terapeutic in 3-6 luni de zile; in peste 80% din cazuri mentinerea remisiunii (complete sau partiale) este constatata pana la intreruperea tratamentului . Administrarea IFN-a impreuna cu tratamentul citostatic prelungeste durata supravietuirii fara manifestari de boala, ativ cu bolnavii tratati doar cu ajutorul chimioterapiei. in limfoamele de grad inalt sau intermediar de malignitate rezultatele nu sunt convingatoare, eficienta tratamentului cu IFN-a, in aceste cazuri, fiind in curs de evaluare (20,27)-In limfoamele cutanate cu celule T (mycozis fungoides) IFN-a se administreaza in doze de 3-l0 milioane Ul/zi timp de 12 saptamani, urmate de doza maxima tolerata, de 3 ori pe saptamana, timp de cel putin 6 luni. Raspunsul este durabil daca bolnavii sunt mentinuti pe tratamentul cu IFN; recaderile apar frecnt la intreruperea acestuia si necesita reluarea terapiei. Administrarea IFN-a (de 3 ori pe saptamana) impreuna cu tratamentul cu psoralen (tehnica PUVA) duce la raspunsuri favorabile in aproape 100% din cazuri, cu remisiuni complete la peste 60% dintre bolnavi. Raspunsul deosebit de favorabil obtinut dupa administrarea IFN-a prin injectare in leziunile limfomatoase cutanate a evidentiat efectul sau imunomodulator antiproliferativ ce pare a fi datorat, in aceste cazuri, degradarii ARN-m si inhibarii cresterii celulare (sustinand implicarea retrovirusurilor de tip C in producerea limfoameior T cutanate) .
2. Anticorpii monoclonali.
a. Limfocitele B din LMNH exprima pe suprafata lor molecule specifice de Ig pentru fiecare bolnav si care pot servi ca marker tumoral. impotriva idiotipurilor de Ig (care functioneaza ca antigene specifice) pot fi produsi anumiti anticorpi. Acesti anticorpi monoclonali anti-idiotip si-au gasit, in ultimii ani, un loc aparte in imonoterapia LMNH, deschizand noi posibilitati de influentare a evolutiei acestora si oferind speranta vindecarii lor. Utilizarea lor a permis evidentierea, sub tratament, a unor variante celulare tumorale idiotip-negati; studii mai amanuntite au aratat ca aceste variante sunt prezente inca inaintea aplicarii tratamentului, ca expresie a heterogenitatii celulare din limfoame, heterogenitate datorata mutatiilor punctiforme in genele care codifica regiunea variabila din structura Ig . Anticorpii monoclonali antiidiotipuri sunt utilizati pentru efectul lor antitumoral ca urmare a alterarii retelei idiotip-antiidiotip care joaca un rol important in reglarea clonelor de limfocite B. Combinarea lor cu IFN-a pentru tratamentul limfoameior cu celule B duce la cresterea ratei initiale de raspuns la tratament, indeosebi la bolnavii care nu au fost responsivi la mijloacele terapeutice conntionale aplicate anterior sau la cei la care boala a progresat dupa terapia standard. Anticorpii monoclonali antiidiotipuri sunt administrati in cicluri de 3-4 saptamani (perfuzie intranoasa, de 3 ori pe saptamana), in doze cumulati in jurul a 2 g pe ciclu. IFN-a se administreaza in doze de 6-l2 milioane de Ul/zi, de 3 ori pe saptamana, timp de minim 8 saptamani (3). Rata remisiunilor complete depaseste 50% in LMNH de grad redus de malignitate. in prezent se apreciaza ca ameliorarea protocoalelor de administrare, utilizarea de multiplii anticorpi anti-idiotipuri si combinarea lor cu terapia citotoxica sau cu alti modificatori ai reactivitatii biologice vor putea imbunatati, in viitor, procentul si durata raspunsurilor clinice ale LMNH cu limfocite T.
b. in ultimii ani terapia LMNH mediata de anticorpii monodonali a fost revolutionata prin definirea unor structuri de suprafata celulara, precum receptorii pentru IL-2, ai limfocitelor T proliferante in unele LM (de exemplu cele aparute in asociere cu virusul HTLV-l), receptori constituiti "in tinte" pentru anticorpii monodonali; receptorii pentru IL-2 sunt rapid exprimati pe suprafata limfocitelor T dupa activarea acestora. Totodata, ingineria genetica a permis producerea de anticorpi monodonali mai putin antigenici, anticorpi care au putut fi ulterior "armati" cu toxine sau radioizotopi.
Utilizarea anticorpilor monodonali cuplap cu radioizotopi este bazata pe radiosensibilitatea crescuta a limfocitelor proliferante. Avantajul utilizarii radioizotopilor cuplati este acela ca ei pot distruge si celule care nu exprima antigenul de fixare pentru anticorpii monodonali, intrucat distanta de actiune depaseste de mai multe ori diametrul celular. Sunt utilizati izotopi emitatori de particule a (bismut-212, plumb-212) sau de particule p" (Yttrium-90); rata remisiunilor complete si partiale este in jurul a 65%, cu o durata medie a remisiunilor partiale de 7-8 luni si a remisiunilor complete de 16-20 luni (15,48). Anticorpii monodonali mai pot fi cuplati cu diferite citostatice sau cu toxine deosebit de puternice (de exemplu toxina difterica, pseudomonas, E. Coli sau cu alte imunotoxine); utilizarea unor astfel de combinatii a dus la obtinerea de raspunsuri terapeutice in 50-70% din cazurile de LMNH de malignitate scazuta .Intelegerea sistemului limfokine/receptori ofera posibilitatea pentru o imunoterapie din ce in ce mai specifica; prin actiunea de eliminare a celulelor care exprima receptori pentru limfokine pe suprafata lor, se contureaza noi modalitati de tratament al LM .
Pana in prezent rezultatele cele mai incurajatoare au fost obtinute prin utilizarea de anticorpi monodonali anti-idiotipuri in LM cu celule B si de anticorpi monodonali impotriva receptorilor pentru IL-2 in unele LM cu celule T .

Terapia antivirala si tratamentul consecintelor moleculare ale anomaliilor genetice ar putea reprezenta mijloace terapeutice utile in LMNH, pe masura clarificarii si dodirii participarii unor virusuri ca agenti etiologici si a progreselor inregistrate in tehnicile de inginerie genetica sau de influentare a unor anomalii genetice. in perspectiva imbunatatirii tratamentului LMNH si a sperantei vindecarii lor, cercetarile moderne iau in considerare:
a utilizarea unor medicamente care sa inhibe replicarea virala;
a utilizarea unor molecule care sa previna transactivarea unor gene celulare; acestea pot fi reprezentate de anumite medicamente (care se leaga de produsii proteici) sau de oligonucleotide anti-sens (care se fixeaza pe ARNm al genelor transactivatoare prenind translatia acestuia); incercari moderne (nelipsite de numeroase probleme tehnice) recurg la anumite modificari chimice ale moleculelor anti-sens sau la introducerea acestora (ca promotori functionali) in particule de virus defectiv capabil sa infecteze celulele limfomatoase;
a prenirea infecpei virale prin vaccinuri specifice (impotriva VEB sau, mai recent, a unor retrovirusuri umane), in scopul prenirii aparitiei unor tipuri specifice de limfoame;In LM cu anomalii cromozomiale de tipul t(14:18) sau t(8:14), anumite secnte genice (implicand genele bcl-2 si c-myc) pot reprezenta tinte specifice tumorale; asupra acestora s-ar putea actiona cu ajutorul unor molecule anti-sens specifice sau de alt tip si care, fixandu-se specific de secntele intronice prezente in mARN-ul celulelor tumorale dar nu si in cel al celulelor normale, ar putea preni translatia sau expresia genelor bcl-2 si c-myc. intrucat expresia anormala a acestor gene joaca un rol cheie in limfomogeneza, eliminarea produsilor lor proteici din celulele tumorale ar aa un efect terapeutic important.