LM cu localizare intratoracica sunt intalnite relativ frecvent atat in cazul BH cat si in cazul LMNH. Examenul
radiologie toracic reprezinta un important element pentru detectarea, diagnosticarea, stadializarea si tratamentul acestor determinari limfomatoase si ofera indicii pretioase in orientarea prognostica a acestor leziuni. Tomografia computerizata reprezinta cea mai valoroasa metoda pentru exploatarea LM cu debut mediastinal, evidentiind adenopatii in 10-l5% din cazurile in care examenul radiologie apare normal.
Afectarea toracica este ilustrata cel mai adesea de determinarile mediastinale, in cazuri mai rare putand fi interesate tesutul pulmonar, pleura, pericardul si peretele toracic. Afectarea ganglionilor la nivelul toracelui poate apare in oricare zona a acestuia, de la diafragm pana la portiunea superioara a cutiei toracice, extensia bolii imbracand aluri diferite, de la aceea extrem de lenta, pana la situatii cu un grad de extensivitate foarte pronuntat. Aspectul poate fi cel al unui conglomerat luminos, dar adesea este prezenta o masa tumorala mai redusa care invadeaza unul sau mai multe grupuri-ganglionare (1). LM pot debuta la acest nivel (indeosebi in ganglionii mediastinali) sau pot interesa aceste tesuturi in cursul elutiei bolii, odata cu progresia acesteia.
Limfoamele mediastinale.
Afectarea mediastinului in LM este relatata a fi mai frecventa in BH (65-85%) decat in LMNH (40-45% din cazuri). Existenta limfoproliferarii maligne la acest nivel inca de la debutul bolii (limfoame cu debut mediastinal) intuneca prognosticul si se asociaza, de regula, cu o scadere semnificativa a perioadelor de remisiune completa; de asemenea, supravietuirea la 5 ani de zile a LM este mult mai redusa la aceste cazuri in atie cu cele eluand fara adenopatii mediastinale.
Atat BH cat si LMNH pot elua cu determinari ganglionare mediastinale luminoase ("bulky mediastinal disease"), aceste cazuri constituind (clinic si terapeutic) un grup aparte in cadrul LM.
Aprecierea lumului masei tumorale a fost facuta diferit si frecvent s-a convenit ca formatiuni al caror diametru depaseste 7,5 sau 10 cm sa fie etichetate ca "luminoase". Grupul de la Stanford (5) a silit (si este acceptat) ca o masa mediastinala tumorala trebuie apreciata ca luminoasa atunci cand raportul rezultat din impartirea diametrului maxim al formatiunii la diametrul maxim intratoracic (pe radiografia toracica PA) este mai mare de 1/3 (ura nr. 3.12.1.).
Cea mai mare parte a LM diseminate mediastinal sunt descoperite incidental, ia investigatii radiologice efectuate pacientilor carora li s-a precizat anterior, prin
biopsia unui ganglion periferic, diagnosticul de LM (BH sau LMNH). in fapt, orice tip de limfom poate afecta secundar mediastinul.
LM primare mediastinale sunt relativ rare, reprezentand 8-l0% din LMNH.
Pentru clarificarea diagnosticului este necesara efectuarea unei biopsii transtoracice sau mediastinale (sub ecran sau prin toracotomie) din masa tumorala existenta la acest nivel.
Manifestarile clinice in momentul diagnosticului sunt atribuite dezltarii rapide a masei mediastinale (durerea toracica, tuse, dispnee), existand in plus simptome nespecifice (subfebrilitati, astenie). Un studiu efectuat in timentul de hematologie al Clinicii Medicale I din Tg. Mures a evidentiat elemente clinice in concordanta cu majoritatea studiilor similare raportate in literatura de specialitate. Dintre semnele fizice se constata prezenta in 41,7% din cazuri a unui sindrom de vena cava superioara si in 35,29% din cazuri a unei adenopatii scalenice.
Tipurile de LM primare mediastinale (cele mai frecvente) sunt reprezentate de BH (a se vedea in modulul 2) si de LMNH cu celule mari (adesea asociate cu scleroza) sau limfoamele limfoblastice (uneori cu descarcari leucemice limfoblastice) (2,4,6,11).
De regula, LM afecteaza grupele ganglionare din mediastinul anterior si mijlociu, determinarile de boala in mediastinul posterior fiind extrem de rare. BH prinde ganglionii limfatici, cel mai adesea, prin contiguitate. Mediastinul superior este intotdeauna afectat inaintea sau in asociatie cu prinderea hilara sau infrahilara. in LMNH determinarile ganglionare mediastinale apar mult mai rar prin contiguitate decat in BH. in cazurile cu masa luminoasa mediastinala poate apare o compresie traheo-bronsica semnificativa, acest aspect fiind cel mai frecvent descris in LM cu celule mari si punand serioase probleme de diagnostic diferential cu
carcinomul bronhopulmonar.
Marirea in lum a timusului nu este neobisnuita (mai ales in BH), ea fiind descrisa (1) in 30% din cazurile cu afectare limfomatoasa mediastinala in momentul diagnosticului. Aceasta modificare, detectata mai bine cu ajutorul tomografiei computerizate, poate scapa evidentierii in cazurile eluand cu masa tumorala luminoasa in mediastinul anterior; ea este adesea rezultatul dezltarii unor chiste la nivelul timusului sau al recaderii de boala, cu o reactie accentuata ("rebound") din partea timusului. Debutul timic al unui LM este foarte rar, aproape niciodata in BH si numai rareori in LMNH.
Determinarile mediastinale din' LM eluand fara prezenta adenopatiilor hilare ajuta in diferentierea acestora de sarcoidoza, desi pot exista situatii in care adenopatia din sarcoidoza sa nu fie bilaterala, la fel cum in BH, uneori, pot fi intalnite adenopatii hilare bilaterale si determinari ganglionare paratraheale.
Limfomul mediastinal cu celule mari
Acest LMNH reprezinta cel mai frecvent tip de limfom cu debut mediastinal ia persoanele adulte, fiind intalnit mai frecvent la femeile tinere (intre 20-40 de ani) decat la barbati (la care atunci cand apare intereseaza, de regula, pacienti in varsta de peste 50 de ani). intrucat elueaza frecvent cu masa tumorala luminoasa (peste 8-l0 cm diametrul) si invadeaza, ca atare, adesea, structurile adiacente (plaman, pleura, pericard, stern, perete toracic), simptomatologia clinica va cuprinde tuse, dureri toracice, dispnee sau manifestari ale compresiei venei cave superioare, ale unui posibil hidrotorace sau ale unei pericardite asociate. Acuzele se instaleaza intr-un interval de timp scurt, de 1-3 luni de zile (in medie 6-8 saptamani). in 50% din cazuri este constatata o tumefactie toracica anterioara.
Tomodensitometria are o importanta diagnostica aparte precizand lumul masei tumorale, localizarea sa in mediastinul superior (loja timica) si caracterul adesea asimetric al acesteia. Desi boala este initial localizata mediastinal, uneori, inca din momentul diagnosticului pot fi prezente diseminarile extratoracice in rinichi si suprarenale (tropism frecvent, dar insuficient explicat), tractul gastro-intestinal, pancreas, ovare, SNC (rar), ganglionii retroperitoneali si mai putin frecvent in ganglionii periferici (2,4,6). De asemenea, invadarea maduvei osoase este constatata foarte rar (chiar in stadiile avansate de elutie).
Absenta determinarilor de boala in ganglionii periferici superficiali necesita recurgerea la tehnici chirurgicale agresive (toracotomie sau mediastinoscopie), adesea necesare pentru obtinerea de material in vederea precizarii diagnosticului.
Afectarea secundara a timusului a fost frecvent relatata (12,13,14) dar se pare ca unele din aceste cazuri sunt de fapt LM primare timice originare in limfocitul B.
Histologic (conform clasificarii Lukes-Collins si Working-Formulation) cele mai intalnite aspecte sunt cele de limfoame cu celule mari centrofoliculare, adesea neclivate, iar uneori de limfoame cu celule mari imunoblastice. Este caracteristica, pentru LM mediastinale cu celule mari, existenta unei scleroze care timenteaza structura ganglionara (a fost apreciata chiar existenta unei entitati aparte de limfoame eluand cu
scleroza interstitiala) si punand probleme specifice de diagnostic diferential (cu BH cu SN, cu un carcinom timic sau cu alte
tumori mediastinale).
Studiile imunologice (imunofenotipizarea) sunt esentiale in silirea unui diagnostic corect. Acestea confirma originea in limfocitul B, celulele neoplazice exprimand markeri pan-B (inclusiv CD19, CD20, CD22); atat acesti markeri, cat si alte studii fenotipice sugereaza o analogie intre celulele care prolifereaza in LM mediastinale cu celule mari si stadiile terminale ale diferentierii limfocitului B.
Studii ale genelor pentru Ig si pentru TCR confirma originea limfoproliferarii in limfocitul B. Rearanjarea genelor pentru lanturile grele (H) si usoare (L) de Ig a fost constatata in peste 90% din cazuri, chiar si in situatiile in care lipsea Ig de suprafata, in timp ce conuratia genelor pentru TCR ramanea nemodificata. in ultimii ani au fost descrise si rearanjari ale oncogenei c-myc in peste 50% din cazurile de limfom mediastinal cu celule mari.
Limfomul mediastinal cu celule mari este caracterizat printr-o elutie agresiva si are un prognostic nefarabil atunci cand sunt utilizate pentru tratament curele CHOP (care nu duc, decat in rare cazuri, la obtinerea unor remisiuni complete). Se recurge, de aceea, la
regimuri chemoterapeutice mai agresive, caracterizate prin asocierea de
droguri multiple, administrate in doze mari si la intervale scurte de timp intre cicluri. Combinatiile de tipul MACOP-B (methotrexat cu leucorin, doxorubicin sau alta antraciclina, ciclofosfamid, vincristin, prednison si bleomicina) sunt cel mai frecvent utilizate si duc la obtinerea de remisiuni complete in peste 85% din cazuri si supravietuire de 70-80% la 3 ani (4).
Volumul masei tumorale mediastinale si regimul chemoterapeutic aplicat sunt apreciati a reprezenta cei mai importanti factori de prognostic. Prezenta unei tumori mediastinale luminoase sau a afectarii pleurale precum si existenta altor determinari extraganglionare de boala compromit serios supravietuirea la 5 ani a bolnavilor. Examinarile computer-tomografice ofera indicii asupra masei tumorale reziduale, iar atunci cand lumul acesteia este mai mare de 15% din cel initial, la un interval de 1-2 luni dupa chemoterapia completa, se apreciaza ca exista un risc crescut pentru recaderea de boala, scopul terapiei nefiind atins . La bolnavii cu masa tumorala mediastinala luminoasa, dupa obtinerea remisiunii complete, se poate recurge la
radioterapia de consolidare aplicata de mediastin. Raritatea determinarilor in SNC face ca profilaxia acestora sa nu fie indicata de rutina in aceste LM.
Limfomul limfoblastic mediastinal
Limfoamele limfoblastice sunt cele mai frecvente LM la copii si adultii tineri, dar apar intr-un procent mai redus al cazurilor si la adulti. Localizarea lor mediastinala, mai ales cand elueaza cu masa tumorala luminoasa, se manifesta clinic prin acuze si semne ale obstructiei
cailor respiratorii superioare si ale compresiei venei cave superioare. Aceste limfoame au caracteristici clinice elutive asemanatoare LA limfoblastice (indeosebi celei cu limfoblasti T), prezentand un grad crescut de malignitate si diseminand frecvent in SNC. in mod tipic limfomul limfoblastic se prezinta, in momentul diagnosticului, cu o masa mediastinala (mai mult sau mai putin luminoasa), adesea virand destul de rapid inspre o LA limfoblastica cu celule T (T-ALL), cu invadare masiva a maduvei osoase si a sangelui periferic. Uneori diagnosticul diferential intre o LA limfoblastica si un LM limfoblastic cu descarcare este dificil, constatarea in maduva osoasa a peste 30% celule tinere limfoblastice pledand in faarea unei LA.
Histopatologic limfomul limfoblastic mediastinal este caracterizat prin proliferare de limfoblasti, adesea asociata cu zone de necroza, caracterele morfologice fiind asemanatoare celor din formele L1 si L2 ale LA limfoblastice. Afectarea timusului este frecventa, cu infiltrare difuza si expansiva a lobilor timici.
Imunologic, LM limfoblastic mediastinal are un feriotip de limfocite T timice; aceste limfoame exprima markeri CD1 (prezenti in 50-55% din cazuri) precum si CD2, CD3, CD5, CD7 (markeri pan-T). Peste 85% din cazuri au fenotip CD4- / CD8- (timocite in stadiul timpuriu de diferentiere) sau CD4+ / CD8+ (timocite comune). Nu a fost gasita o corelatie certa intre diferitele fenotipuri si supravietuirea bolnavilor, desi se considera ca prognosticul este mai nefarabil in cazurile eluand cu celule mai putin diferentiate.
LM limfoblastice cu celule B afecteaza foarte rar mediastinul, ele eluand de regula cu determinari cutanate sau osoase; reprezinta 20% din LM limfoblastice.
Tratamentul acestor limfoame recunoaste utilizarea unor scheme de polichimioterapie similare celor din LMNH cu grad inalt de malignitate si din LA limfoblastica. Profilaxia SNC este intotdeauna necesara. Radioterapia pe mediastin poate fi utilizata ca si tratament de consolidare.
Alte neoplasme limfoide mediastinale
1. Limfomul cu celule mici neclivate (Burkitt si non-Burkitt) este neobisnuit a fi intalnit in mediastin, dar prezenta lui aici pune probleme de diagnostic diferential cu LM limfoblastic. Celulele mici neclivate sunt mai mari decat limfoblastii si se comporta asemanator celulelor intalnite in tipul FAB-L3 de LA limfoblastica. Aceste limfoame se comporta in faza lor leucemica asemanator acestei forme (L3) de LA. Imunofenotipic este rba despre limfocite B mature care exprima markeri de linie B precum CD10 (CALLA) si Ig de suprafata cu aspect monotipic.
2. Alte limfoame provenind din proliferarea limfocitului B si care pot afecta mediastinul sunt: limfomul compus (limfomul imunoblastic si BH), limfomul difuz mixt cu celule mici si mari, limfomul cu celule mici (izomorf LLC). A mai fost descris si un limfom de tip MALT cu afectare a timusului.
3. Limfoamele T periferice mediastinale sunt rare; ele exprima antigene pan-T (CD2, CD3, CD5, CD7). Celulele neoplazice au cel mai adesea un fenotip de limfocit T-helper (CD4+/CD8-) sau de limfocit T-supresor (CD4-/CD8+).
4. Limfomul anaplastic cu celule mari afecteaza foarte rar mediastinul. El contine celule gigante RS-like CD30+. Apare la varste tinere si afecteaza frecvent pielea, genotipic constatandu-se ca si modificare cromozomiala frecventa t(2;5).
5. Mai rar, au fost.descrise ca eluand in mediastin plasmocitomul extramedular si histiocitoza X (granulomatoza cu celule Langerhans).
