Limfoame maligne primare gastro-intestinale

Introducere si consideratii generale

Tesutul limfoid al tractului gastro-intestinal prezinta o organizare diferita de cea a tesutului limfoid ganglionar si splenic. Raporturile sale cu bariera epiteliala, ceea ce il face sa intre in contact cu mediul ambiant, il incadreaza in grupul tesutului limfoid anexat mucoaselor ("mucosa-associated lymphoid tissue" sau MALT). Ca orice tesut limfoid si cel al mucoaselor tractului digestiv este constituit din limfocite T si B, din histiocite si din alte celule (NK) implicate in imunitate. Aceste celule se dispun in trei teritorii bine definite: foliculii si placile Peyer, corionul mucoasei si limfocitele intraepiteliale. Structurile limfoide gastro-intestinale au o organizare specifica si prezinta anumite caracteristici (8,19):
a existenta unei zone speciale interpusa intre foliculi si epitelii, formata din limfocite B centrocitoide exprimand pe suprafata lor o IgM;
a prezenta in apropierea epiteliului a celulelor M care au proprietatea de a absorbi antigenul si a-l transmite celulelor dendritice foliculare;
a prezenta intre glandele ,corionului mucoasei a unor plasmocite secretante de Ig (indeosebi IgA);
a intraepitelial exista 3 subpopulatii de limfocite de tip T (cel mai adesea supresoare-citotoxice, CD8+).
LM primare gastro-intestinale sunt definite ca neoplazii limfoproliferative fara existenta adenopatiilor periferice, a hepato-splenomegaliei, aspect normal al sangelui periferic, al maduvei osoase si al examenului computer-tomografic toracic. Ele pot lua nastere din populatiile de limfocite T si B ale acestui tesut limfoid anexat mucoaselor. Proliferarile tumorale sunt constituite din celule mai mult sau mai putin asemanatoare (morfologic si imunofenotipic) uneia din subpopulatiile B sau T descrise in foliculi, in corionul mucoasei sau intraepitelial. in sens strict, toate aceste LM pot fi denumite ca LM de tip MALT si sunt caracterizate prin 3 aspecte definitorii (4):
a. proliferarea tumorala difuza de limfocite centrofoliculare care exprima, o IgM de suprafata, cu constatarea unei proliferari limfo-plasmocitare periferice (adesea singura prezenta);
b. in plin tesut tumoral persista foliculi reactionali, cu un centru germinativ mai mult sau mai putin activ;
c. celulele tumorale infiltreaza peretele tubilor glandulari (aspect evocator pentru acest tip de limfoame).
Circulatia limfocitelor T si B la nivelul structurilor limfoide intestinale, precum si caracteristicile proliferarii lor in cazul dezvoltarii unor limfoame la acest nivel, au fost prezentate in modulul referitor la patogeneza si diseminarea LMNH (3.2.3.).

Incidenta si aspecte etiopatogenetice
LMNH cu localizare primara gastro-intestinala, desi nu sunt comune (5-l5% din cazurile de LMNH), reprezinta localizarea extraganglionara cea mai frecventa (30-45% din cazurile cu debut extraganglionar). Ele cuprind 2-l0% din neoplasmele gastro-intestinale, fiind cea mai frecventa neoplazie dupa adenocarcinomul gastric. Dintre toate cancerele intestinului subtire, 15-25% sunt reprezentate de LMNH, la nivelul colonului incidenta acestora fiind de 0,5-l% din cazurile de neoplasm si 10-l5% din LM gastro-intestinale (5,6,7). in colon ele sunt cel mai frecvent localizate in cec (mai ales la copii, reflectand bogatia de tesut limfoid la acest nivel) sau rect, mai ales la bolnavii cu antecedente de rectocolita ulcero-hemoragica (RCUH) . Localizarile esofagiene si rectale sunt foarte rare; limfomul rectal a fost adesea descris asociat cu SIDA si pare a fi favorizat de retentia continutului intestinal la acest nivel.
In ultimele doua decenii este relatata o incidenta in crestere a LMNH cu localizare gastrica si intestinala; acest fenomen pare a fi datorat atat aplicarii unor proceduri diagnostice mai precise si mai sensibile (inclusiv a imunofenotipizarii), unei mai eficiente inregistrari a cazurilor nou-depistate, cat si unei reale cresteri a incidentei bolii . LMNH primare gastro-intestinale sunt mai frecvente la barbati, la bolnavii cu boala celiaca, ca si la cei cu stari de imunodeficienta congenitala, incidenta maxima fiind intalnita intre 50-70 de ani. Variate studii fac referire la o distributie geografica diferita a LMNH primare gastro-intestinale, explicata prin interventia unor factori din mediul inconjurator (pesticide etc). De asemenea, aceste suferinte au fost descrise la bolnavi infectati cu HIV ca si la pacienti care au fost tratati cu Ciclosporina sau alti agenti imunosupresivi, in urma efectuarii unor transte de organe .
Infectia cu H. pylori a fost semnalata ca un posibil factor cu rol patogenetic in cazurile de LMNH primare gastrice. In ultimii ani, un numar crescut de studii se ocupa de rolul infectiei cu H. pylori in determinismul acestor LM, unii autori considerand ca aceasta infectie reprezinta o conditie esentiala pentru producerea lor. Indiferent de gradul lor de malignitate, limfoamele cu debut gastric sunt asociate gastritei produse de H. pylori. Totusi, responsabilitatea directa a bacteriei in geneza LM gastrice ramane a fi demonstrata, intrucat majoritatea populatiei a avut sau are o infectie cu H. pylori, fara a fi dezvoltat un limfom. Verosimil, intervin si alti factori precum cei din mediul local, factori nutritionali, infectii virale, perturbari ale imunitatii si nu in ultimul rand tipul susei de H. pylori implicate .
Mecanismul posibil de actiune al H. pylori nu este unul direct. Proliferarea limfocitelor B gastrice este dependenta de o tulpina specifica de H. pylori, stimularea fiind realizata de fapt prin intermediul celulelor T activate si a citokinelor lor. Aceasta reactie limfoida T locala legata de prezenta H. pylori ar explica particularitatea LM gastrice de tip MALT de a ramane o lunga perioada de timp localizate si faptul ca infectia cu H. pylori nu este asociata altor LMNH (in particular a celor ganglionare) (10,16).
Sunt descrise doua tipuri de LM primare digestive : 1. un tip occidental (cu atingere focala), aparand mai frecvent la barbati in varsta de 40-70 de ani si in care pot fi luate in considerare, ca factori favorizanti, urmatoarele conditii: boala celiaca, RCUH, boala Crohn, hiperplazia foliculara a intestinului, sindromul Wiskott-Aldrich

2. un tip mediteraneean (cu infiltrare extensiva), mai frecvent la barbati tineri (15-25 de ani) si care este intalnit indeosebi in bazinul mediteranean; pe langa factorul etnic (rasial), conditiile socio-economice defavorabile (diarei infectioase repetate, infectii parazitare) au fost considerate drept factori favorizanti ai acestui tip de LM digestiv primar. In privinta LMNH cu debut intestinal, asa dupa cum a fost amintit, pacientii cu boala celiaca au un risc de 200 de ori mai crescut pentru dezvoltarea unui limfom ("limfom cu celule T asociat enteropatiei"; "enteropathy-associated T-cell lymphoma" sau EATCL); acest tip de limfom (mai frecve'nt in vestul Irlandei) a fost descris a fi asociat cu antigenul HLA-DR3. Fenotipul celular T este frecvent in cazul LMNH intestinale; adesea aceste celule contin genom de VEB, iar cazurile respective cunosc o recadere mult mai frecventa a bolii (de 50 de ori mai crescuta) ativ cu cele in care prolifereaza limfocite B.
La nivelul intestinului subtire mai este descris si un alt tip de limfom, cu caracter de imunoproliferare ("immunoproliferative small intestinal disease") si care este frecvent in zona mediteraneana, Orientul Mijlociu, Africa si Orientul indepartat. Este cunoscut si sub denumirea de limfom mediteranean sau boala lanturilor grele ce, evolueaza cu malabsorbtie si prezenta in ser de lanturi a anormale, afecteaza intergul intestin subtire predominand la jejun si duoden. Acest limfom mediteranean este caracterizat, in fazele timpurii, de un infiltrat cu plasmocite normale care, de regula, progreseaza in plasmocite atipice sau celule tipic imunoblastice, cu distrugerea criptelor intestinale si diseminarea in ganglionii regionali. in faza timpurie poate fi evidentiata IgA intracitoplasmatic, pe cand in fazele avansate IgA este evidentiata'la suprafata celulara.

Aspecte histologice si stadializare
1. LMNH primare gastro-intestinale se prezinta sub forma unei infiltratii parietale debutand in lamina proprie, de unde limfoproliferarea infiltreaza submucoasa si eventual ganglionii regionali. Mai rar, pot fi evidentiate forme ulcerative sau vegetante polipoidale. Cel mai adesea leziunea este unica.
Tabelul nr. 3.10.1.1. prezinta (dupa ISAACSON, actualizat 1995) clasificarea histopatologica actuala a LM digestive primitive :
Majoritatea LM gastro-intestinale sunt de tip difuz, au origine in limfocitele B si sunt de grad intermediar sau crescut de malignitate (difuz cu celule mari, imunoblastic). Daca la nivelul stomacului si intestinului subtire pot fi intalnite atat tipuri foliculare cat si difuze, la nivel colo-rectal LM sunt intotdeauna difuze. La copii, LMNH primare gastro-intestinale sunt in general de grad inalt de malignitate (imunoblastice sau limfoblastice).In LM mediteranean (boala lanturilor grele a) se constata o infiltrare difuza a corionului mucoasei intestinale cu celule limfo-plasmocitare si/sau plasmocitare care secreta doar un singur lant greu a de Ig.
LM gastro-intestinale in care proliferarea maligna intereseaza limfocitele T sunt rare; adesea ele sunt cu limfocite T supresoare (CD8+) care contin granulatii azurofile intracitoplasmatice si apar frecvent la adulti cu boala celiaca. in unele cazuri, LMNH gastro-intestinale se asociaza cu LM ale inelului Waldeyer.
2. Stadializarea LMNH primare gastro-intestinale este dificil de efectuat prin aplicarea criteriilor Ann Arbor. in prezent cel mai utilizat sistem este cel al lui Musshoff si al lui Crowther (elul nr. 3.10.1.2.).

Aspecte clinice

1. Manifestarile clinice ale LMNH primare gastro-intestinale variaza in funtie de localizarea limfomului.
Cele mai frecvente acuze in momentul prezentarii bolnavului la medic sunt durerea abdominala, greturile, varsaturile, constipatia si melana (sangerarile gastro-intestinale apar in 20% a cazurilor). in aproximativ o treime a cazurilor poate fi palpata o masa tumorala abdominala (11,21,22).
Pacientii cu limfom gastric acuza disconfort epigastric mimand un ulcer gastric / duodenal sau prezinta manifestarile unei stenoze pilorice. Cei cu LM intestinale se prezinta, de regula, cu simptomatologia unei obstructii intestinale sau cu malabsorbtie. in limfomul mediteranean afectarea difuza a intestinului subtire si infiltratia plasmocitara a mucoasei face ca malabsorbtia sa fie complexul simptomatic prezent la debutul bolii. Rectoragia si diareea, uneori tenesmele si scaderea ponderala, sunt cele mai frecvente simptome in limfomul rectal. Mai rar, in momentul diagnosticului pot fi prezente manifestari ale unei boli diseminate (metastaze hepatice, afectarea prin contiguitate a organelor vecine). Interesarea intregului perete intestinal poate duce intr-o faza avansata la perforatie (1-20% din cazuri). Uneori perforatia poate fi manifestarea initiala a bolii.
Cel mai adesea, de la aparitia simptomatologiei pana la clarificarea diagnosticului trec, in medie, 4-6 luni.
La copii, LMNH gastro-intestinale sunt, cel mai adesea, de tip histologic nediferentiat si afecteaza primar, cel mai frecvent, Neonul, apendicele si cecul, diseminand precoce.
2. Diagnosticul LM primare gastro-intestinale este adesea dificil de precizat. Cele mai multe aspecte clinice sunt similare celor ale altor afectiuni maligne sau benigne gastro-intestinale (9,24). Pentru precizarea diagnosticului se recurge la urmatoarele investigatii:
a endoscopia digestiva este investigatia de rutina cu cea mai mare valoare diagnostica; ea evidentiaza un aspect macroscopic similar celui din adenocarcinomul gastric' (masa polipoida, ulceratie sau infiltratie difuza); examenul histopatologic in urma biopsiilor precizeaza diagnosticul. Ulceratiile extinse sunt depistate indeosebi la nivelul stomacului. in intestinul subtire cel mai adesea este prezenta infiltratia difuza, iar.la nivelul esofagului leziuni asemanatoare unui carcinom. Recent, ultrasonografia endoscopica si-a dovedit importanta in diagnosticarea, stadializarea si diferentierea LMNH primare gastrice, vizualizand infiltrarea limfomatoasa si posibilele adenopatii.
a examenul radiologie baritat evidentiaza cateva aspecte nespecifice: noduli ai mucoasei, asemanatori polipilor; masa tumorala infiltranta a peretilor, cu distrugerea reliefului mucoasei, aspect asemanator carcinomului, dar cu afectarea unor zone mai extinse, masa tumorala intraluminala, adesea lobulata, uneori de 10-20 cm diametrul; invazie mezenterica prin tumoare extraluminala cu compresie extrinseca.
a ultrasonografia si tomografia abdominala computerizata sunt importante atat pentru identificarea prezentei unor adenopatii abdominale si retroperitoneale, cat si pentru depistarea cazurilor de boala diseminata si aprecierea raspunsului terapeutic.
a examinarile de laborator aduc informatii nespecifice; pot fi prezente anemia, hipoproteinemia cu hipoalbuminemie, un component monoclonal si lanturile grele a. 3. in cadrul manifestarilor clinice ale limfoamelor digestive primitive pot fi amintite cateva aspecte particulare ale acestora.
a. LMNH intestinale la bolnavii cu boala celiaca se disting prin originea lor din limfocitele T si aparitia dupa o evolutie prelungita a bolii, de obicei la o varsta mai inaintata. Se caracterizeaza prin diaree, malabsorbtie, pierdere ponderala in pofida unui regim alimentar adecvat bolii. Este afectata portiunea proximala a intestinului subtire (locul afectarii predominante a vilozitatilor si al inflamatiei).
b. in evolutia RCUH pot apare uneori LM cu localizare la nivelul colonului (2); incidenta lor este mai redusa decat cea a unui carcinom aparut pe acest fond de inflamatie cronica. Cel mai adesea, limfomul apare la varsta de peste 50-65 de ani si la pacienti la care rectocolita a interesat intregul colon. Aspectul clinic al bolii inregistreaza o oarecare recrudescenta dupa constituirea LM colonie (accentuarea durerilor, a diareei si rectoragiilor); examenul baritat (irigoscopia) poate evidentia o formatiune intraluminala de regula solitara, sau un aspect lezional anular al peretelui colonului. Durata simptomelor de RCUH pana la diagnosticarea limfomului este uneori de 5 la 30 de ani. in momentul colectomiei, aproape toti pacientii sunt in stadiul II de boala.
Nu exista o unanimitate de pareri in privinta faptului ca RCUH ar fi raspunzatoare de un risc crescut pentru aparitia unui LMNH colonie, unii autori sugerand ca ar fi vorba doar despre o asociere a celor doua afectiuni. Aparitia limfoproliferarii in unele cazuri si sub forma unor tumori multifocale pledeaza pentru existenta unei predispozitii a structurilor colice pentru degenerarea maligna. Hiperplazia limfoida, adesea constatata la acest nivel, poate fi o leziune precursoare, iar stimularea antigenica cronica si fondul autoimun al RCUH ar juca un rol important in aparitia LM la acest nivel. Limfomul colonie simuleaza adesea RCUH; pe de alta parte, au fost si cazuri in care la nivelul colonului au coexistat un adenocarcinom si un LM.
c. La pacientii cu SIDA sunt descrise LM ale intestinului subtire; acestea apar la varste mai tinere, sunt de malignitate crescuta si au o evolutie rapida. Afectarea ganglionara (indeosebi retroperitoneala) este timpurie. Casexia, anemia, perturbarile imunologice si acuzele gastro-intestinale (diaree, colici, constipatie) sunt frecvente, ele fiind asociate cu SIDA; diagnosticul limfomului se pune doar in urma laparotomiei. in aparitia acestui tip de LM au fost incriminati diversi germeni virali, bacterieni sau fungici. Este important de retinut faptul ca aparitia de acuze gastro-intestinale la bolnavii cunoscuti sau suspicionati a fi bolnavi de SIDA, cu limfadenopatii si pierdere ponderala trebuie sa ridice suspiciunea diagnostica de LM intestinal .

Tratament

Curabilitatea LMNH primare depinde de un diagnostic exact cat mai precoce, de o stadializare corespunzatoare si de aplicarea unui tratament corect. Tratamentul este relativ complicat si difera, evident, de modalitatile terapeutice ale altor neoplasme gastro-intestinale; el include rezectia chirurgicala, chimioterapia si radioterapia, combinarea acestora ducand la obtinerea unor supravietuiri prelungite.
Tratamentul chirurgical a fost apreciat ca fiind cel mai eficient mijloc terapeutic; laparotomia isi are valoarea ei aparte, prin posibilitatea oferita de a obtine un tesut tumoral suficient pentru aprecierea formei histologice, de a realiza o investigare topografica adecvata si de a realiza indepartarea intregii formatiuni tumorale. Rezectia va inlatura, totodata, riscul sangerarii sau perforarii diritr-o posibila necroza tumorala secundara chimio- sau radioterapiei. Pacientii cu LMNH primare gastro-intestinale supusi tratamentului chirurgical au un prognostic mult mai bun ativ cu cei la care s-a aplicat doar chimioterapie si/sau radioterapie, in prezent s-a impus faptul ca tratamentul chirurgical al tumorii primare trebuie aplicat chiar si in cazurile cu boala diseminata .
Radioterapia trebuie aplicata (de la caz la caz) dupa exereza chirurgicala a limfomului. Utilizarea ei primara poarta riscul aparitiei sangerarii sau perforatiei tumorale, dar il reduce pe cel al recaderii (recidivei) locale a limfoproliferarii. Radioterapia are o eficienta aparte in cazul LM cu localizare rectala, cand poate fi aplicata dupa efectuarea colostomiei in fosa iliaca stanga.
Chimioterapia citostatica are un rol important in tratament, reducand riscul diseminarii la distanta a bolii. Ea se aplica in urma tratamentului chirurgical si face referire la utilizarea unor combinatii de tipul CVP (ciclofosfamida + vincristin + prednison), dar mai ales de tip CHOP (incluzand si o antraciclina), cu eficienta semnificativ mai mare. Desi unele studii recente recomanda, pentru stadiile IE si HiE=, doar tratament chirurgical si chimioterapie numai pentru stadiile avansate, altele dovedesc, foarte elocvent, utilitatea citostaticelor (asociate tratamentului chirurgical) in toate formele si stadiile de LMNH primare gastrice sau intestinale.
Studii recente au evidentiat obtinerea unor remisii complete (clinice, histologice si moleculare) in cazul limfoamelor MALT de joasa malignitate si cu prezenta de H. pylori, dupa eradicarea bacteriei in urma tratamentului antibiotic; acest aspect necesita o urmarire mai indelungata a unor loturi mai mari de cazuri, putand oferi (cel putin pentru o parte a LMNH primare gastro-intestinale) o paleta terapeutica mult mai usor de aplicat si mai eficienta.
Supravietuirea la 5 ani de zile a bolnavilor cu LMNH primare gastro-intestinale atinge 60% din cazuri, majoritatea acestora avand o durata de viata de 7-l0 ani de zile. Factorii cei mai importanti ca valoare prognostica sunt reprezentati de stadiul clinic al bolii, de tipul histologic, afectarea mezenterica, infiltratia seroasei; nu trebuie omisa nici calitatea rezectiei chirurgicale. Obtinerea si mentinerea unei remisii complete influenteaza pozitiv rata si durata de supravietuire (1,12,14,15).
Majoritatea datelor din literatura prezinta o supravietuire la 5 ani direct legata de stadiul bolii: 90-95% pentru stadiul IE, 75% pentru stadiul IIE, 30-40% pentru stadiile III si I