Grupul de afectiuni reunite in urma cu 4 decenii de catre Lichtenstein sub numele de histiocitoza X (boala Letterer-Siwe, boala Hand-Schiiller-Christian si granulomul eozinofil) se numeste astazi histiocitoza cu celule Langerhans (LCH- Langerhans-cell histiocytosis).
Histiocitele sunt fagocite mononucleare, iar | histiocitele diferentiate Langerhans au caractere imunohistochimice distincte, diferite de histiocitele ordinare. Histiocitele Langerhans se afla in mod normal in epiderm, unde indeplinesc functia de celule care prezinta antigenul (APC). Ele apartin sistemului fagocitelor mononucleare. Histiocitoza cu celule Langerhans rezulta dintr-o proliferare clonala a LCH sau a precursorilor acestora, fara a se putea argumenta natura maligna a acestei proliferari. Alte ipoteze vorbesc despre proliferare celulara mediata prin citokine sau un proces reactiv, care urmeaza unei infectii virale.
Microscopia electronica arata ca LCH sunt histiocite foare mari, cu citoplasma abundenta si cu nuclei extrem de contorsionati, caracterizati prin indentatii adanci. in citoplasma se afla numeroase organite (reticulo-endoplasmice), dar cea mai caracteristica este prezenta granulelor Birbeck, formatiuni tubulare cu structura pentalaminata si periodicitate transversala caracteristica (.12-l3).
Aspectul histomorfologic este constant, in contrast cu marea riabilitate clinica. Materialul bioptic prelucrat conventional permite doar un diagnostic prezumtiv. Pentru precizarea diagnosticului sunt necesare:
- evidentierea ultrastructurala a granulelor Birbeck;
- demonstrarea imunohistochimica a antigenului de suprafata CD,.
Granulele Birbeck trebuie considerate markeri ai originii celulare si de asemenea dovedesc o buna diferentiere, absenta lor and semnificatie prognostica negati, corelandu-se cu formele grave de boala.
Clasificarea sindroamelor histiocitare. Clasificarea actuala a sindroamelor histiocitare la copil a fost publicata in anul 1987 de catre Societatea Histiocitului din SUA si este de dorit sa fie cunoscuta si popularizata, urmand sa inlocuiasca vechile clasificari. Tendinta actuala este ca aceasta clasificare sa inlocuiasca termenul de histiocitoza X. Nezeloff este cel care a identificat celula lezionala, ca fiind celula Langerhans in acest grup de boli.
Clasa I: Histiocitoza cu celule Langerhans include toate tulburarile cuprinse in vechea denumire de histiocitoza X.
Clasa II: Histiocitoza cufagocite mononucleare (altele decat histiocitele Langerhans). Sindromul se remarca printr-o acumulare acti de histiocite si monocite. Se descriu 3 forme clinice:
- limfohistiocitoza hemofagocitara (reticuloza familiala hemofagocitara); are caracter familial si este letala.
- sindrom hemofagocitar asociat infectiei; nu are caracter familial.
- histiocitoza sinusala cu limfadenopatie masi. Limfohistiocitoza hemofagocitara familiala (auto-
somal recesiv) debuteaza la
sugar cu febra, pancito-penie, hepatosplertomegalie, disfunctie hepatica, diateza hemoragica si determinari neurologice (pleio-citoza in LCR). Hipertrigliceridemia se considera caracteristica acestei forme. Celulele lezionale sunt limfocite si histiocite benigne, cu grade riate de hemofagocitoza. Ele pot fi reperate in madu osoasa, ganglioni limfatici, LCR. Deficientele imunologice si hipertrigliceridemia sunt aparent secundare.
Sindromul hemofagocitar asociat infectiei poate apare la orice rsta, are un lou clinic asemanator formei precedente, fiind posibile afectari hepatice sau ale sistemului nervos. Celulele lezionale, aceleasi ca si in forma precedenta, se pot gasi in madu osoasa si ganglioni limfatici. Lipseste caracterul familial, iar agentul microbian asociat trebuie identificat. Azi nu se stie modalitatea prin care un agent infectios declanseaza limfohistiocitoza hemofagocitara, iar acesta entitate este frecvent asociata sindroamelor imunodeficitare.
Histiocitoza sinusala cu limfadenopatie masi (Rosai-Darfmann) se caracterizeaza prin adenopatie
cervicala masi nedureroasa, cu evolutie lunga si uneori regresie spontana. Histologie prolifereaza masiv celule care nu sunt Langerhans, sugerand un raspuns imun anormal cu manifestari majore in ganglionii limfatici. Varsta cea mai obisnuita este de adolescent si adult tanar.
Clasa III: Tulburari histiocitare maligne. Sunt incluse in acest grup trei tipuri de afectiuni autentic maligne si anume:
leucemia acuta monocitara (M5), histiocitoza maligna si limfomul histiocitar aderat.
Leucemia acuta monocitara (M5) este o forma de leucemie acuta in care madu osoasa prezinta peste 30% monoblasti leucemici. Monocitele leucemice sunt pozitive pentru esteraza. Se intalneste sub rsta de 10 ani si peste 40 ani.
Histiocitoza maligna include transformarea maligna a histiocitelor simple, a celulelor dendritice interdigitate si mai rar a celulelor Langerhans. Acestea sunt afectiuni neoplazice sistemice cu predilectie pentru ganglioni, splina, sinusoide hepatice, piele, se si plamani. Celulele lezionale au caractere maligne tipice si la origine sunt fagocite monocitare.
Limfomul histiocitar aderat evolueaza la adult.
Diagnosticul sindroamelor histocitare la copil. in etapa actuala de exigenta, diagnosticul sindroamelor histiocitare trebuie sa aiba confirmare histologica, prin
biopsie cutanata prelucrata standard si la microscopie electronica. Se adauga apoi demonstrarea imunohistochimica a antigenelor de suprafata.In functie de gradul de afectare al diferitelor organe si sisteme, LCH este extrem de riabila clinic, dar modalitatea de eluare trebuie sa fie aceeasi pentru o mai buna comunicare intre medicii care discuta aceasta boala, pentru usurarea unui sistem comun de clasificare, care sa permita area rezultatelor intre diferite centre.
Manifestari clinice. Vom lua ca tip de descriere formele clasice de histiocitoza cu celule Langerhans, despre care s-a convenit sa fie impartite in 3 forme clinice distincte, in functie de gravitate, prognostic, gradul de afectare multiorganica si rsta la care evolueaza.
Forma fulminanta supraacuta (boala Letterer-Siwe) este caracteristica
sugarului si copilului mic (exceptional la nou-nascut). Evolutia rapid progresi poate fi fatala.
Febra, apatia, pierderea in greutate si
diareea recidinta confera bolii un aspect pseudoinfectios. Atrag atentia leziunile cutanate dispuse in pielea capului, axilar, inghinal si perineal, cu aspect de rash maculo-papulo-scuamos sau de
dermatita seboreica, elementele cutanate fiind centrate de o eruptie purpurica(.l2-l4).
Se asociaza frecvent supuratie otica cronica,
ulceratii gingile, adenopatii generalizate, hepato-splenomegalie importanta. intre manifestarile multi-sistemice nu lipsesc semnele respiratorii (tuse, tahi-pnee, cianoza). Aspectul
radiologie este de infiltrare nodulara difuza si fibroza extensi.
Forma cronica progresi (boala Hand-SchuUer-Christian) se intalneste cu precadere la copilul intre 1-3 ani. Se caracterizeaza prin triada simptomatica: exoftalmie,
diabet insipid si leziuni litice osoase multiple (la nivelul boltii craniene, mandibulei, osului maxilar, stancii osului temporal, oasele centurilor, la nivelul coastelor, coloanei vertebrale).
Exoftalmia poate fi uni- sau bilaterala si este secundara leziunilor distructive ale scheletului orbitei, iar
diabetul insipid este urmarea leziunilor litice osoase de la baza craniului. Afectarea mandibulei si a maxilarului poate conduce la caderea dintilor, iar infiltrarea gingiilor cu histiocite la
gingivita hipertrofica. Foarte caracteristic (patognomonic) este aspectul de harta geografica semnalat pe radiografia de craniu (alternare de zone de os normal cu zone de liza osoasa, cu aspect neregulat si intindere riabila) (-l2-l5).
Forma cronica benigna (granulomul eozinofd) se intalneste la copilul mare (5-9 ani). Se caracterizeaza prin leziuni litice osoase unice sau multiple, insotite uneori de dureri osoase si numai exceptional de fractura revelatoare. Leziunile sunt situate in special pe oasele plate si mai rar la extremitatea proximala a oaselor lungi. Afectarea corpului vertebral conduce la platispondilie,
scolioza si uneori, compresiune medulara. Prognosticul acestei forme este bun.
Daca am dori sa facem o sistematizare a afectarii multiorganice in histiocitoza cu celule Langerhans, in care prognosticul si morbiditatea se afla in relatie directa cu numarul organelor implicate, trebuie evidentiate urmatoarele localizari ale bolii:
Leziuni osoase: Cea mai frecventa localizare se afla la nivelul boltii craniene, urmata de localizare in alte oase late (coaste, pelvis, vertebre). Zona de parti moi din vecinatate prezinta edem. In mod tipic imaginea radiologica este de liza osoasa. Afectarea osului mandibulei se soldeaza cu edem al obrazului si gingiei,
durere si mobilizarea dintilor, colapsul unei verebre afectate de un proces Iitic duce la vertebra a.
Leziuni curtanate: scuamoase, seboreice, intre care -se evidentiaza papule
rosii predominant axilar, inghinal, perineal. Ulceratiile superficiale apar secundar.
Ganglioni limfatici: este afectat in special grupul cervical.
Hepatosplenomegalia se asociaza de obicei cu pancitopenie si este de prognostic grav. Originea hepatomegaliei este hiperplazia celulelor Kuppfer ca indicator al actirii sistemului imun celular. Colestaza asociata nu este exceptional de rara.
Afectarea pulmonara. Tahipneea poate fi primul semn dublat radiologie de infiltrat difuz micronodular, urmat de aspectul de fagure de
miere si chiar fibroza interstitiala cu bule de emfizem si pneumotorax. Aceasta afectare este uneori prima evidenta in prima copilarie.
Afectarea tractului gastrointestinal. Primul semn este cresterea nesatisfacatoare, urmata de rsaturi, diaree, cu sau fara sange, enteropatie cu pierdere de proteine.
Afectarea glandelor endocrine. Leziunile litice ale oaselor bazei craniului conduc la dezvoltarea diabetului insipid, tipic pentru boala (Hand-Schuller).
Afectarea sistemului nervos poate fi demonstrata prin MRI, inaintea oricaror modificari vizibile la CT. Este vorba de leziuni simetrice care debuteaza in cerebel. Daca se practica biopsie cerebrala este evident ca sunt infiltrate cu histiocite.
Diagnosticul histologic parcurge trei etape obligatorii. Prima etapa este cea de diagnostic prezumptiv, bazat pe biopsie cutanata prelucrata clasic, care arata, la coloratia HE, celule tipice cu citoplasma granulata si margini bine delimitate.
A doua etapa consta in examinarea electronooptica cu evidentierea markerilor CD^ cu
anticorpi monoclonali. Acesti markeri nu sunt evidentiati in toate cazurile.
Examene paraclinice. Dupa efectuarea biopsiei cutanate (obligatorii), urmatoarele examene de laborator vor fi efectuate lunar pentru urmarirea cazului: hemoleucograma + trombocite, teste functionale hepatice (TGO, TGP, fosfataza alcalina, bilirubina,
proteine totale, albumina), teste de coagulare (timp de protrombina, timp partial de tromboplastina, fibrinogen), examen sumar de urina, volumul urinar, osmolaritatea urinei masurata dupa o noapte de restrictie de lichide. Reactantii de faza acuta (VSH, proteina C reacti) sunt pozitivi in formele sistemice. Examenul radiologie pulmonar si supravegherea radiologica a scheletului este necesara. Scintigrama osoasa nu este suficient de sensibila pentru urmarirea majoritatii bolnavilor. Ea poate fi efectuata, dar nu poate inlocui radiografiile osoase.
Punctia osoasa si examinarea maduvei osoase este recomandata de unii autori, tuturor bolnavilor si oricum, celor care au anemie, leucopenie sau trombo-citopenie. Biopsia pulmonara si spalatura bronho-alveolara se recomanda la bolnavii cu radiografie pulmonara anormala, la care se are in vedere chimio-terapia, pentru excluderea infectiilor oportuniste. Biopsia intestinala se recomanda in diareea cronica sau malabsorbtie. Biopsia hepatica se recomanda in disfunctia hepatica cu hipoproteinemie. Tomografia computerizata craniana (axul hipotalamo-pituitar si ventriculul IV) se recomanda in deficiente hormonale, vizuale sau neurologice. Radiografia dentara panoramica se recomanda in cazurile de cadere a dintilor.
Evolutia. Formele multisistemice au o evolutie gra, formele cronice pot fi recurente cu recrudescente. Vindecarea spontana este posibila, evolutia este riabila si impredictibila.
Tratament
Tratamentul LCH continua sa fie o dilema pentru medic; formele diseminate raspund temporar la chimioterapie, care se pare ca nu previne sechelele pe termen lung si nici nu scurteaza durata bolii.
Exista multiple scheme terapeutice propuse pentru terapia LCH, excluzand granulomul eozinofil, care beneficiaza de tratament exclusiv local (chiuretarea leziunii, tratament chirurgical si
radioterapie 500-600 r).
Pentru formele cu determinari multiple se recomanda mai multe riante, din care nu lipsesc corticozii, vincristina, vinblastina, metotrexat, ciclofosfamida, 6-mercaptopurina.
I. Vinblastina i.v. o data pe saptamana, in doza de 0,15 mg/kg. Doza se creste progresiv cu 0,05 mg/kg pana cand se instaleaza leucopenia 3.000/mm3. Repetarea dozei se face de 6 ori.
II. Schema de mai sus, la care se adauga Prednison 2 mg/kg/zi timp de 6 saptamani, apoi 1 mg/kg timp de 4 saptamani, urmat de
cura discontinua de Prednison.
Eficacitatea terapeutica a celor 2 scheme este aproximativ egala, efectul obtinandu-se in 45-65% din cazuri.
III. Clorambucilul ca agent terapeutic unic, cu rezultate favorabile in 75% din cazuri. Doza propusa este de 5 mg/m2/zi timp de 8 saptamani, apoi se scade la 2,5 mg/m2/zi pentru perioada urmatoare.
In unele scheme se adauga si Prednison 40 mg/m2/ zi in prima luna. Terapia se prelungeste timp de 1 an de la obtinerea remisiunii in cura discontinua. Se monitorizeaza numarul de leucocite si se intrerupe temporar tratamentul la o leucopenie "de alarma" de 1.500/mm3.
Cel mai nou agent
chimioterapie cu efect in LCH este Etoposide si noile terapii cu perspective pentru viitor care sunt: a-interferon si ciclosporina. Se adauga tratamentul suportiv general, de exemplul Pitresina pentru diabetul insipid.
Cea mai mare mortalitate este intalnita la grupul de bolnavi sub rsta de 2 ani sau la cei la care tratamentul a fost inceput prea tarziu.
