Boala Hodgkin se mai numeste limfogranulo-matoza maligna. Aceasta este o afectiune maligna a sistemului limfohistiocitar, caracterizata din punct de vedere histologic printr-o proliferare celulara maligna, cu prezenta de celule Sternberg-Reed, proliferare intricata cu o reactie inflamatorie granulomatoasa, ceea ce a impus denumirea de limfogranulomatoza maligna.
Incidenta. Boala Hodgkin reprezinta 40% din limfoamele maligne si a treia cauza de malignitate la copil, dupa leucemii si tumori cerebrale. Incidenta este mai mare la sexul masculin (3/1). La copil frecventa maxima este in jurul varstei de 5-6 ani si 10-l1 ani. Boala este descrisa rar sub varsta de 2 ani.
Particularitatile bolii Hodgkin la copil

1. Debutul este cel mai des localizat;

2. Localizarea cea mai frecventa este in ganglionii cercali;
3. Evolutia este un timp buna, uneori citandu-se regresiuni spontane de scurta durata;
4. Semnele de evolutitate clinico-biologica sunt reduse si apar relativ mai tarziu ca la adult;

5. Aspectul histopatologic este mai putin malign;

6. Raspunsul terapeutic este mai bun;
7. Indicele de supraetuire este net superior fata de adult;
8. in anumite conditii se poate obtine o ndecare aparenta (remisiune clinica si hematologica completa) de lunga durata, ceea ce permite ca in ultima vreme sa vorbim de ndecare reala.
Etiopatogenie. Cauza bolii este necunoscuta. Sunt disputate doua conceptii diferite: teoria infectios-inflamatorie si neoplazica. Ambele ipoteze se sprijina pe argumente indirecte.
1. Teoria infectios-inflamatorie. Astazi se discuta mult posibilitatea etiologiei rale, desi agentul cauzal nu a fost identificat. Poarta de intrare a acestuia ar putea fi respiratorie si/sau digestiva. Aceasta ar explica incidenta mai mare a adenopatiilor cercale, mediastinale si abdominale la debutul aparent al bolii. Problema transmisibilitatii bolii este sustinuta de prezenta de cazuri de imbolnare a ambilor soti dintr-o familie. in etiologia bolii este incriminat rolul oncogen al rusului Epstein-Barr.
2. Teoria neoplazica. Cercetatorii moderni sustin existenta unei boli infectios-inflamatorii care va induce aparitia unei clone celulare maligne, care urmeaza sa prolifereze apoi autonom. in aceasta afectiune celulele neoplazice sunt reprezentate de celulele Reed-Sternberg si Hodgkin. Se considera ca aceste celule ar fi limfocite transformate. S-a propus filiatia de la limfocitul B, deoarece unii autori pun in edenta pe suprafata si in citoplasma acestor celule prezenta de IgG, in timp ce altii cred ca deriva din limfocitul T, iar altii din transformarea macrofagului. Transformarea maligna din aceste celule afecteaza structura sa antigenica cu pierderea sau modificarea uneia sau mai multor antigene de histocompatibilitate. Fata de aceste celule anormale se produce o reactie a limfocitelor T normale, asemanand boala Hodgkin cu boala "grefa contra gazda".
Anatomie patologica. Histologic, procesul tumoral se prezinta ca o asociere de celule tumorale si celule normale de tip inflamator (limfocite, histiocite, granulocite). Celulele tumorale sunt reprezentate de celule de aspect mononuclear, cu caracter de malignitate edenta (celule Reed-Sternberg, rare celule sternbergoide, celule Hodgkin).
Celula Reed-Sternberg este o celula giganta de 15-40 microni, cu citoplasma abundenta, slab bazofila cu nucleu unic sau multiplu neregulat sau polilobat. Nucleolii sunt unici sau multiplii de talie mare si bine conturati. Celulele Hodgkin sunt mai mici cu nucleu unic, mai regulat, cu nucleoli zibili si o citoplasma abundenta, uneori vacuolata. In prezent este acceptata clasificarea lui Lukes si Butler din 1965:

1. Boala Hodgkin cu predominenta limfocitara: se caracterizeaza prin absenta de limfocite diferentiate, mature si de celule Stemberg sau sternbergoide. Are prognostic bun.
2. Boala Hodgkin cu scleroza nodulara: este caracterizata prin dezvoltarea abundenta de benzi fibroase, care septeaza ganglionul in noduli formati dintr-un tesut cu aspect hodgkinian, in care se observa limfocite, histiocite si celule Stemberg, plus granulocite neutrofile, eozinofile si plasmocite. Prognosticul este bun.
3. Boala Hodgkin cu celularitate mixta: prezinta celule mari cu nucleu palid si celule Stemberg, proliferare tumorala care altereaza profund structura ganglionara. Prognosticul este rezervat.
4. Boala Hodgkin cu depletie limfocitara: dominanta in aceasta forma este saracia mare de limfocite intr-un tesut tumoral, care imbraca fie loul de sarcom Hodgkin, fie de fibroza difuza.
Aceasta clasificare histologica permite o mai buna legatura cu loul clinic, putandu-se afirma ca in functie de numarul limfocitelor se determina gradul de malignitate al bolii. Cu cat sunt mai multe limfocite, cu atat malignitatea este mai mica. Avand in vedere importanta aspectului histologic referitor la-prognostic, biopsia ganglionara este obligatorie in boala Hodgkin. In general, tipul histologic este acelasi in toate organele interesate, iar leziunile sunt incomplet exprimate in organele nelimfoide, unde imbraca mai ales aspect nodular.

Fiziopatologie.

Debutul bolii Hodgkin este cel mai frecvent ganglionar unifocal si mai rar multi-centric (generalizat de la inceput).
Calea de diseminare a leziunilor de la nivelul ganglionilor afectati initial este dubla: limfatica si hematogena.
Diseminarea limfatica se produce in felul urmator:
- de la nivelul localizarilor cercale catre fosa supraclaculara, regiunea cercala contra-laterala, axilar.
- de la nivelul ganglionilor supraclaculari catre axila.
- de la ganglionii subfrenici, prin canalul toracic, spre regiunea supraclaculara.
- de la ganglionii axilari catre regiunea mediasti-nala si supraclaculara.

Pentru diseminarea pe cale hematogena pledeaza:

- existenta de forme de boala generalizata de la inceput
- existenta cazurilor, in care unei localizari cercale inalte ii urmeaza o extensie abdominala, fara interesare mediastinala.
- afectarea splenica este deseori prezenta de la inceput.
- unii autori afirma existenta de celule Reed-Sternberg in sangele periferic.
Manifestari clinice. 1. Adenopatia reprezinta modalitatea cea mai frecventa de debut. De obicei sunt afectati ganglionii laterocercali unilaterali. Alteori debutul poate fi prin afectarea ganglionilor supraclaculari, axilari si inghinali. Se admite ca debutul este unifocal, iar in evolutie este interesat intregul grup ganglionar, care formeaza un bloc ganglionar, cu ganglioni de dimensiuni si varste diferite. Ganglionii afectati sunt de consistenta ferma, indolori, nu adera pe urile profunde si nici superficiale, dar pot adera intre ei formand conglomerate ganglionare. Nu se insotesc de modificari inflamatorii. Debutul adenopatiei este laterocercal stang. Atunci cand se extinde si in dreapta realizeaza aspect de "gat proconsular". Alteori debutul se poate face prin decelarea unei adenopatii profunde.
2. Semne de afectare generala: transpiratii nocturne abundente, febra neexplicata, scadere ponderala, somnolenta, oboseala, anorexie, prurit cutanat.
3. Afectarea pulmonara: dispnee cu tahipnee, cu aparitia insuficientei respiratorii in timp. Radiologie pot apare opacitati asemanatoare cu cele din infectiile fungice respiratorii.
4. Afectarea hepatica se asociaza cu manifestari de obstructie biliara, cu cresterea bilirubinei directe si indirecte si aparitia icterului, cresterea fosfatazelor alcaline.
5. Afectarea maduvei osoase manifestata prin neutropenie, trombocitopenie, anemie.
6. Afectarea tractului gastrointestinal se manifesta cu ulceratii si sangerari.
7. Manifestari neurologice: prin infiltrarea tumorala extradurala cu fenomene de compresiune in canalul spinal.
8. Afectarea sistemului imunitar se manifesta printr-o diversitate de tulburari imunologice ca: anemie hemolitica imuna, sindrom nefrotic. Infectiile cu rus varicelo-zosterian sunt frecvente. Apar la 1/3 din cazuri, in forme generalizate cu afectare pulmonara. In caz de neutropenie, pacientii sunt susceptibili de a face infectii bacteriene severe.

Investigatii paraclinice.

1. Hemoleucograma arata:
- anemie hipocroma microcitara sau anemie hemolitica autoimuna,
- numarul de leucocite variabil de la leucopenie la leucocitoza;
- formula leucocitara arata neutrofilia cu limfopenie, in special in stadiile avansate, traducand deficitul imunitatii celulare;
- uneori gasim monocitoza si eozinofilie, fosfataza alcalina leucocitara crescuta.

- in debutul bolii hemograma poate sa fie normala.

2. VSH crescut in perioadele de evolutitate si scazut in perioadele de remisiune.

3. Fibrinemia crescuta peste 500mg/100ml

4. Electroforeza proteinelor serice: hipoalbuminemie si hipera2- globulinemie.

5. Sideremia scazuta prin deturnarea fierului.

6. Cupremia crescuta.
7. Medulograma poate fi normala inainte de invazia hodgkiniana.
8. Imunograma umorala poate fi normala sau arata imunodepresie.
9. Explorarea imunitatii celulare prin IDR sau antigene fungice, diminuarea transformarii limfoblastice in prezenta fitohemaglutininei, testul de migrare a macrofagelor poate arata un deficit imun care evolueaza paralel cu boala.
10. Scintigrafia hepatica sau punctia hepatica poate aprecia extensia hepatosplenica a afectiunii.
11. Biopsia ganglionara pune diagnosticul de " certitudine (aspect histologic tipic).
12. Examenele radiologice apreciaza extensia bolii.
13. Limfografia poate aprecia extensia adenopatiilor, dar nu are imagini tipice pentru boala Hodgkin.
14. Alte investigatii necesare pentru a aprecia evoluti-tatea bolii sunt: tranzitul baritat, urografia, aortografia, arteriografia, cavografia, tomografia computerizata si mai ales echografia abdominala, care edentiaza extensia subdiafragmatica a bolii. Diagnosticul pozitiv. Se sileste pe baza
examenul clinic (adenopatie periferica sau profunda, insotita de astenie, anorexie, transpiratii, febra, prurit), teste inflamatorii pozitive, semne hematologice (leucocitoza cu neutrofine, eozinofilie, limfopenie), biopsie ganglionara (care va fi efectuata in toate cazurile de suspiciune de boala Hodgkin). Punctia ganglionara nu este concludenta si este preferabil sa se practice de la inceput biopsie ganglionara in toate cazurile suspecte.

Diagnosticul diferential.

1. Adenopatii inflamatorii bacteriene. Adenoaptia inflamatorie este deseori simetrica, dureroasa, cu periadenita. Evolueaza bine sub tratament antibiotic.
2. Adenopatia TBC, asociaza notiunea de contact infectant, hiperergie la tuberculina.
3. Adenite cu mycobacterii atipice sunt rare in afara . infectiei HIV si greu de diagnosticat.
4. Adenopatii rale produse de infectii cu rus APC, ECHO, Coxackie, mononucleoza infectioasa
5. Toxoplasmoza dobandita (serologie pozitiva caracteristica)

6. Boala "ghearelor de pisica"

7. Limfoame nehodgkiene: debutul este multicentric. punctul de origine putand fi ganglionar (1/3 din cazuri localizat cercal), dar pot fi afectate si organe extraganglionare (amigdale, placi Payer) sau extralimfatice. Ganglionii sunt duri, aderenti,
1 cu edem periganglionar. Se insotesc de hepato-splenomegalie si transformare leucemica a formulei sanguine.
8. Sindromul muco-cutanat ganglionar care evolueaza la copilul mic cu febra, adenopatie cercala, conjunctita, exantem polimorf generalizat, hiperemie palmo-tara (boala Kawasaki).
9. Adenopatii cercale prin metastaze ganglionare (carcinom de cavum, carcinom tiroidian).
10. False adenopatii cercale: chiste dermoide, hemangiom, limfangiom chistic, chist de canal tireoglos, neurinom.
11. Alte cauze de adenopatie: leucemii, colagenoze, sarcoidoza, ARJ, actinomicoza, bruceloza, turalemie, infectia HIV.
Stadializarea bolii Hodgkin (clasificarea de la Ann Arbor 1971):

- stadiul I: boala limitata la un singur grup ganglionar;

- stadiul IE: boala limitata la un singur teritoriu extralimfatic;
- stadiul II: boala limitata la doua sau mai multe regiuni ganglionare, de aceeasi parte a diafragmului;
- stadiul IIE: o localizare extralimfatica + una sau mai multe localizari ganglionare de aceeasi parte a diafragmului;
- stadiul III: boala localizata ganglionar de ambele parti ale diafragmului;
- stadiul 1IIE: idem + o localizare extralimfatica;

- stadiul IHS: idem + localizare splenica;

- stadiul IV: boala difuza. Toate stadiile se subimpart in: A = fara manifestari sistemice B = cu manifestari sistemice

Tratamentul bolii Hodgkin se bazeaza pe radioterapie in asociere cu polichimioterapie, indiferent de stadiul bolii. Radioterapia este prioritara in stadiile I si II, iar chimioterapia in stadiile III si IV.In stadiul I si IE se va face radioterapie "in manta" sau campuri echivalente cu 3.000-3.500 r in interval de 3-4 saptamani. Doze mai mici implica riscul recaderilor, iar doze mai mari pot induce mielo-depresie, nefrite, pericardite, hepatite radioinduse. Necesitatea de a aplica doze mari de iradiere pe campuri extinse a facut necesara introducerea tehnicilor moderne de iradiere cu energii inalte (iradiere megavolte) cu 60Co, acceleratori liniari, betatroni.
Campul de iradiere "in manta" cuprinde grupele ganglionare supradiafragmatice (cercale, axilare, mediastinale). Dupa cura de radioterapie se face o pauza de o luna de zile, dupa care urmeaza administrarea chimioterapiei combinate sub forma schemei MOPP, COPP, MVPP, MABOP, B-DOPA, etc, timp de 12 saptamani. Cea mai mult utilizata este schema MOPP, care cuprinde:
1. Un agent alchilant: Mustine (azotiperita, caryolsine) 6mg/m2 (0,2 mg/kg), in doua doze i.v. in ziua 1-8.
2. Un inhibitor al mitozei: Oncon (Vincristina) 1,4 mg/m2 (0,05 mg/kg) i.v. In ziua 1 si 8.
3. Un inhibitor al acizilor nucleici: Procarbazina (Natulan) 100 mg/m2 (3mg/kg) p.o. zilnic, 2 saptamani.
4. Prednison 40 mg/m2 (1,5 mg/kg.) p.o., zilnic 2 saptamani.
Curele MOPP dureaza 2 saptamani, urmate de pauza 2 saptamani. Practicarea discontinua a curelor MOPP permite o regenerare medulara satisfacatoare in timpul pauzelor. in schema COPP, Caryolizina este inlocuita cu Ciclofosfamida in doza de 650 mg/m2 in zilele 1 si 8.In schema MVPP, Vincristina din schema MOPP este inlocuita cu Vinblastina.
In stadiul II si DE se face radioterapie (camp "in manta"), pauza o luna de zile urmata de chimioterapie ca in stadiul I, 12 saptamani, tratament de atac, apoi pana la 12 luni tratament de intretinere. Tratamentul de intretinere se face cu Vinblastina, Procarbazin, Clorambucil. Astfel, se poate administra Vinblastina o data la 2 saptamani, iar din 3 in 3 luni se poate face cate o cura MOPP.In stadiul IIIA se face tratament cu radioterapie (iradiere ganglionara totala: iradiere "in manta"), pauza o luna de zile, urmata de iradiere in "Y" inversat. Campul in "Y" cuprinde principalele grupe ganglionare subdiafragmatice.
Dupa radioterapia in "Y" inversat se face pauza o luna si se trece la chimioterapia combinata 12 saptamani - tratament de atac, urmata pana la 18 luni de tratament de intretinere.In stadiul HIB se face chimioterapie combinata cu 4 droguri, tratament de atac 12 saptamani si tratament de intretinere pana la 2 ani, + radioterapie (iradiere ganglionara totala).In stadiul IV se face chimioterapie combinata cu 4-5 droguri, tratament de atac 6 luni si tratament de intretinere 2 ani + radioterapie (iradiere ganglionara totala).In stadiile III si IV baza tratamentului o constituie polichimioterapia cu care se incepe tratamentul, iar dupa o pauza de o luna se continua cu radioterapie. in stadiile III si IV este necesar sa se inceapa tratamentul cu chimioterapie, pentru a putea reduce de volum tumora mediastinala, ceea ce face posibila scaderea corespunzatoare a dozelor de iradiere.In cursul remisiunii s-a mai preconizat si imunoterapie generala cu vaccinare BCG.
In ceea ce priveste oportunitatea splenectomiei in boala Hodgkin, parerile sunt impartite. Unii o considera utila de efectuat chiar de la debut, in perioada de investigare, intrucat indepartarea splinei eta iradierea inutila pe loja splenica. Alti autori considera, dimpotriva, ca splenectomia este contraindicata, avand in vedere complicatiile tardive legate de sepsis la pacientii splenectomizati.
Prognostic. Schemele actuale de tratament permit obtinerea remisiunii clinice in 90% din cazuri. Pentru pacientii tratati in stadiile III si IV peste 50% au avut remisiuni de 5 ani. Supraetuirea pe termen lung este legata de riscul complicatiilor care pot apare, complicatii secundare tratamentului. Prognosticul in boala Hodgkin mai este legat si de posibilitatea asocierii in timp cu o a doua malignitate (leucemie mieloblastica, leucemie acuta limfoblastica), care poate sa apara in primii 4-6 ani de la diagnosticarea bolii Hodgkin.