Anemii hemolitice dobandite neimune
Sunt incluse in aceasta categorie un grup heterogen de anemii in care se realizeaza distrugerea eritrocitului prin factori extrinseci, extraeritrocitari, fara interventia unui mecanism imunologic. Eritrocitul este normal structurat, dar intervin factori exogeni care il fragilizeaza, facandu-l vulnerabil. Distrugerea lor poate avea loc intravascular (posibila asociere cu hemoglobinuria) sau la nivelul SRE. Principalele mecanisme de distrugere ale hematiei pot fi grupate astfel:
- agresiune mecanica: hemoglobinurie de mars, valve protetice intracardiace;
- agresiune chimica: intoxicatii diverse (toxicul actioneaza asupra membranei eritrocitare); unele substante biologice (veninuri de serpi) pot avea efecte asemanatoare;
- agresiune fizica: arsuri intinse (efectul caldurii excesive);
- agresiune infectioasa: Clostridium perfringens, Plasmodium malariae, Escherichia coli, Salmonella, Shigella sau unele infectii virale severe, produc o vasculita extensiva micro-trombozanta, care contribuie la distrugerea hematiilor.
Anemia hemolitica microangiopatica (cu hematii fragmentate) este consecinta agresiunii mecanice, hematiile fiind fortate sa se "strecoare" prin lumene vasculare ingustate (consecinta vasculitei extensive microtrombozante). Hematiile se fragmenteaza si capata aspecte bizare, iau forme ciudate (triunghiulare, in forma de coif, in forma de arici, cu forme complet neregulate). In aceasta categorie se include si urmatoarea entitate ca anemie hemolitica dobandita de cauza neimuna.
Sindromul hemolitic-uremic (sindrom Gasser, 1955) este un sindrom plurietiologic caracteristic copiilor sub varsta de 4 ani (mai frecvent sub 2 ani), o varianta pediatrica a sindromului cunoscut sub numele de purpura trombotica trombocitopenica Moskowitz. Afectiunea se declanseaza dupa o afectiune acuta virala (echovirus, mixovirus, virus coxsakie, virus sincitial respirator), sau o infectie bacteriana severa, cu germeni gram pozitivi sau gram negativi {Salmonella, Shigella, E. coli). Debutul pare brutal, de obicei cu simptomatologie acuta digestiva (varsaturi, diaree, sindrom de deshidratare), la care se asociaza constant semne de suferinta cerebrala: convulsii (90% din cazuri), somnolenta, iriilitate. In perioada de stare a bolii se pot individualiza trei sindroame si anume:
- insuficienta renala acuta: oligoanurie cu urini hipercrome, edeme, hipertensiune arteriala, retentie azotata;
- paloare subicterica brusc instalata (anemie hemolitica); uneori hemoliza are loc intravascular (hemoglobinurie);
- sindrom hemoragie: petesii, sangerare rectala (trombocitopenie).

Histopatologic, leziunile identificate sunt primitiv renale (glomerulare). Initial boala era considerata o afectiune renala cu manifestari hematologice secundare, dar astazi sindromul hemolitic uremie (SHU) este considerat o boala sistemica. Microscopia electronica a identificat la nivelul glomerulilor o ingrosare a peretilor capilarelor glomerulare. De fapt este rba de o falsa ingrosare, deoarece intre membrana bazala (care nu-si schimba aspectul) si celulele endoteliale, in spatiul subendotelial, se depune o substanta a carei natura este incomplet precizata, eozinofila, PAS pozitiva "basement membrane-like". Datorita acestei substante, lumenul capilar se ingusteaza foarte mult, procesul ocluziv din vasele aferente glomerulare putand genera necroza glomerulara segmentara (si ulterior scleroza glomerulara si suferinta renala cronica). Endotoxina germenilor gram negativi produce experimental leziuni asemanatoare. S-au at aceste leziuni cu un sindrom de coagulare diseminata localizat renal.
Examene paraclinice - anemie hemolitica brusc instalata (scaderea brutala a valorilor Hb la 5-6g/ lOOml), reticulocitoza (peste 30%), cresterea bilirubinei indirecte. Frotiul din sangele periferic evidentiaza aspectul descris in anemia hemolitica microangiopatica. Testul Coombs este negativ, scade fractiunea serica a haptoglobinei in formele cu hemoliza intravasculara.
Trombocitopenia explica prelungirea timpului de sangerare. Alte teste de coagulare nu sunt afectate, facand discuila parerea ca SHU ar putea fi at cu un proces de coagulare intravasculara diseminata.
Afectarea renala se exprima prin retentie azotata si hidrosalina. Examenul sumar de urina este de obicei incarcat, sedimentul fiind de tip nefrotic sau nefritic.
Elutia este grava, mortalitatea medie variind in diferite serii intre 5-30%. Gradul si durata afectarii renale semneaza prognosticul. Se descriu cazuri recurente, precum si cazuri familiale (intra in discutie posibila interventie a unui factor genetic).
Tratamentul este simptomatic. Restrictia severa a aportului de lichide (care se va adapta strict lumului diurezei), constituie una din masurile i terapeutice cele mai eficiente. Se controleaza astfel I eficient hipertensiunea arteriala si suferinta cerebrala prin edem cerebral. Tot cu titlu de tratament simptomatic se recomanda transfuzia de masa eritrocitara (cele mai mici lume necesare). Asigurarea diurezei siantibioterapia sunt factori terapeutici adjuvanti.
Extrem de controversata este corticoterapia (nu este justificata nici teoretic si nici practic), tratamentul antiagregant plachetar, heparinoterapia si tratamentul cu streptokinaza. Autorii cu experienta in tratamentul SHU se abtin de la medicamentele citate in acest paragraf. Dializa peritoneala a fost propusa pentru fenomenele de insuficienta renala acuta si se recomanda dupa aceleasi criterii.

Anemii hemolitice imune (AHI)
AHI sunt un grup de anemii in care scaderea brusca a numarului de eritrocite se face sub actiunea unor anticorpi indreptati direct impotriva unor antigene eritrocitare intrinseci. Hematiile isi scad durata de viata si sunt rapid lizate, fie intravascular (poate apare hemoglobinuria), fie la nivelul SRH.
Caracteristic AHI este pozitivarea testului Coombs, prin care se detecteaza la suprafata hematiei anticorpii si complementul. Hemoliza imuna este incadrata in tipul II de hipersensibilitate Coombs. Anticorpii sunt IgG si IgM si sunt indreptati impotriva antigenelor de suprafata ale eritrocitelor. Anticorpii actioneaza impotriva antigenelor, prin activarea complementului. Anticorpii antieritrocitari pot fi transmisi pasiv (izoimunizare, transfuzii) sau pot fi produsi de organismul propriu (autoanticorpi).
Mecanismul hemolizei imune este variat, AHI fiind un grup heterogen de boli. Se r enumera principalele modalitati:
1. Boala hemolitica a noului nascut prin izoimunizare Rh exemplifica perfect AHI prin anticorpi IgG indreptati impotriva antigenului eritrocitar D. Secventa este urmatoarea: sensibilizarea mamei, agresiune eritrocitara fetala, urmata de boala hemolitica neonatala. Hemoliza este autolimitata, iar anticorpii sunt izoanticorpi transmisi pasiv de la mama la fat. Aceasta entitate clinica a fost tratata in modulul "Neonatologie" (modulul 3).
2. Accidentul post transfuzional este de asemenea AHI, anticorpii fiind transmisi in timpul transfuziei. Se intalneste la subiectii non-0, care au primit cantitati mari de sange, plasma, masa trombocitara sau crioprecipitat, produse care aduc o cantitate mare de hemolizine, anticorpi ce pot reactiona imun cu antigenul eritrocitar de suprafata; in acest caz hemoliza este autolimitata.
Mai frecvente, mai severe si mai interesante din punct de vedere fiziopatologic sunt anemiile hemolitice autoimune (AHAI). Distrugerea hematiilor se face de catre autoanticorpi, organismul ne mai recunoscand propriile hematii ca seif. Aceasta situatie, aparent paradoxala, poate surveni in urmatoarele imprejurari:

1. Idiopatic

2. AHAI secundar infectiilor virale, virusurile putand altera membrana hematiei, incat aceasta este recunoscuta ca straina (non-self) si deci antigenica pentru sistemul imun, care declanseaza sinteza de autoanticorpi.
3. AHAI secundare unor boli in care exista o tulburare a supravegherii imune cum sunt: LES, boli limfoproliferative, boli imunodeficitare.
4. AHAI prin sensibilizare la medicamente. Exista trei tipuri de sensibilizare si anume:
a. Medicamentul este absorbit pe membrana eritrocitara. Apar anticorpi impotriva medicamentului, iar reactia antigen-anticorp este mediata de complement. Penicilinele si cefalosporinele realizeaza acest tip de sensibilizare;

b. Medicamentul si anticorpii formeaza complexe imune care sunt adsorbite pe suprafata hematiei. Liza hematiei este mediata prin activarea complementului, iar acest tip de reactie este realizat de fenacetina si chinidina;
c. Medicamentul absorbit pe membrana eritro-citului induce o scadere a tolerantei imune, posibil prin stimularea limfocitului T. Aceasta are ca efect formarea de anticorpi impotriva altor antigene eritrocitare de grup. In aceasta varianta fiziopatologica anticorpii nu mai sunt indreptati impotriva medicamentului, ci impotriva antigenelor de suprafata ale hematiei normale. Ei pot distruge hematia, interventia complementului fiind necesara. Acest tip de reactie de sensibilizare este realizat de a-metildopa.

AHA1 pot fi produse de doua tipuri de autoanticorpi:

- autoanticorpi care reactioneaza cu antigenul la cald (37AC). Sunt asociati mai frecvent cu boli autoimune. Anemia apare mai ales prin clearence-u accelerat al hematiilor sensibilizate de catre macrofagele splinei, mai mult decat prin liza mediata prin complement;
- autoanticorpi care reactioneaza cu antigenul la rece, sub 37AC. Acestia se gasesc in titruri mult mai mari decat precedentii (uneori 1/30.000). Autoanticorpii sunt IgM, care fixeaza strans molecula complementului. Titrurile mari farizeaza hemoliza intravasculara cu hemoglobinurie, deoarece reactia antigen-anticorp are loc in sangele periferic (in anotimpul rece). Distructia hematiei este mediata de complement. Infectia cu Mycoplasma pneumo-niae se insoteste de acest tip de autoanticorpi.
Manifestari clinice. Cea mai frecventa AHAI intalnita la copil este AHAI cu anticorpi la cald, cunoscuta in pediatria clasica ca anemia Lederer-Brill. Boala este caracteristica sugarului si copilului mic. Episodul hemolitic este precedat de o infectie acuta virala, de obicei respiratorie. Tabloul clinic este brutal si zgomotos. Brusc, se instaleaza febra, paloarea impresionanta, subicter, splenomegalie moderata si, daca hemoliza a fost severa si a avut loc intravascular, urini inchise la culoare prin hemoglobinurie. Raspunsul cardiovascular secundar anemiei depinde de brutalitatea si severitatea episodului. Prostratia si apatia, anorexia si uneori durerile abdominale insotesc loul clinic.

Examene paraclinice. Hemoglobina scade brusc la 5-6g/100ml, reticulocitele cresc (peste 50% din hematiile circulante), trombocitele si leucocitele nu sunt obisnuit alterate. Bilirubina indirecta isi creste valoarea, in timp ce haptoglobina serica si-o scade. Maduva osoasa arata hiperplazie eritroblastica.Complementul seric poate fi scazut, iar testul Coombs este pozitiv. Testul Commbs direct detecteaza anticorpii incompleti de la suprafata hematiilor pe cand testul Coombs indirect, anticorpii incompleti circulanti. Tehnicile de detectie a anticorpilor permit recunoasterea specificitatii lor de substrat.
Daca exista mai putin de 500 de molecule de anticorpi IgG fixate la suprafata hematiei testul Coombs poate fi negativ.

Tratament. Principalul obiectiv terapeutic este tratamentul substitutiv, care sa rninimalizeze impactul anemiei severe si brutale asupra functionalitatii altor organe. AHAI foarte severa poate conduce la deces. Cea mai dificila problema este gasirea unui flacon de sange perfect compatibil cu sangele bolnavului, altfel existand riscul agravarii hemolizei. Se recurge la transfuzarea de hematii spalate si resuspendate, administrate intr-un ritm foarte lent. Dificultatile legate de transfuzie tin de faptul ca autoanticorpii realizeaza o "panaglutinare in vitro". Se alege sangele cu cea mai mare compatibilitate la testele in vitro si se administreaza cantitati mici, minimum necesar pentru a face fata situatiei si in nici un caz nu se urmareste corectarea totala a valorilor hemoglobinei.
Corticoterapia este tratamentul de soc. Initial se administreaza doze mari de hemisuccinat de hidrocortizon (150 mg/zi i.v.), Urbason (metilpredni-solon) sau Dexametazon. in continuare se administreaza Prednison in doze generoase 2-3 mg/kg/zi, putandu-se creste doza chiar la 6 mg/kg/ zi in cazurile foarte severe. Boala manifesta tendinta la autolimitare in cateva saptamani sau luni si ideal este sa se reuseasca sa se acopere toata aceasta perioada cu doza minima de Prednison, necesara si suficienta in cazul unui tratament de intretinere. Doar AHAI cu anticorpi la cald manifesta raspuns terapeutic bun la corticotera-pie, formele cu anticorpi la rece fiind corticorezistente.
Dupa trei saptamani de tratament intensiv, daca nu exista raspuns terapeutic care sa anunte vindecarea (cresterea numarului de reticulocite), se r aduce in discutie si alte modalitati terapeutice cum ar fi splenectomia. Splenectomia se efectueaza numai in cazurile sigur corticorezistente si daca prin marcarea hematiilor cu 51Cr s-a dovedit ca splina este sediul hemolizei. in formele rebele de boala se poate incerca medicatia energica imunosupresiva cu medicamente de tip azathioprina (Imuran) si Ciclofosfamida.
Plasmafereza este de incercat in cazurile severe, cunoscand insa riscurile si pretul de cost extrem de ridicat.
Din fericire, majoritatea bolnavilor cu AHAI din pediatrie dezlta forme postinfectioase, elueaza farabil, iar fenomenele hemolitice au tendin|i spontana de autolimitare in timp.