Generalitati, definitie
Icterul este coloratia galbena a tegumentelor si a mucoaselor prin cresterea concentratiei serice a bilirubinei. Bilirubinemia normala:
- la copil si adult: 0,2-0,8 mg/dL, valoarea maxima admisa fiind 1,3-l,5 mg/dL (din care BD = 0-0,3 mg/dL);

- in sangele cordonului ombilical: 1,5 mg/dL;

- la nou-nascut: dupa varsta (a se vedea "Valori normale", in modulul 34).
Icterul devine evident la copil si la adult cand bilirubina serica depaseste 2 mg/dL, iar la nou-nascut cand este >5-7 mg/dL.
Bilirubina IX, izomerul natural al bilirubinei la om, denumit de rutina bilirubina, este produsul final al caolismului hemului (gruparea porfirinica a hemoglobinei = protoporfirina IX de tipul III + Fe++, compus tetrapirolic cu nucleu ciclic).
Printr-o reactie ireversibila, hemul este transformat in bilirubina, care este un compus tetrapirolic cu lant linear; deschiderea ciclului porfirinic se face la nivelul legaturii (puntii) a-methenice; din 1 g de Hb rezulta 34 mg de bilirubina.
Bilirubina nu are nici o functie fiziologica, cu exceptia poate, a aceleia de antioxidant. in forma sa neconjugata (sau, mai corect, "neesterificata"), este potential toxica pentru SNC, din cauza lipo-solubilitatii/lipofiliei (pe care o impartaseste cu lipidele din creier) si din cauza permeabilitatii barierei hematoencefalice in perioada neonatala. Din cauza acestei toxicitati potentiale, studiul meolismului bilirubinei a devenit important. Deci, bilirubina neconjugata sau indirecta (Bl) este un compus toxic, nonpolar (cu sarcini electrice distribuite uniform, se dizolva in lipide), care poate difuza liber, traversand toate membranele celulare.
Exista doua mecanisme care fac billrubina hidrosolubila, ceea ce impiedica traversarea membranelor ceLulare si faciliteaza eliminarea in bila:
- legarea bilirubinei de albumina (complex cu greutatea moleculara de 70.000, fata de 584 cat este greutatea moleculara a bilirubinei necon-jugate);
- conjugarea bilirubinei cu compusi organici polari, care ii cresc greutatea moleculara (compus polar: are poli de electricitate prin densitate diferita a electronilor, este hidrosolubil).
Pentru inlaturarea bilirubinei indirecte din ser, aceasta este transportata de la locul de producere (sistemul reticulov endotelial, indeosebi in splina) legata de albumina plasmatica, la ficat, unde este captata de catre hepatocite si conjugata cu un monozaharid polar inainte de a fi excretata in mediul apos al bilei: billrubina conjugata sau directa (BD) (elul 23.7).

O cantitate mica de bilirubina conjugata poate reflua, in mod normal, in sange. Astfel, in ser se gasesc doua tipuri de bilirubina, bilirubina neconjugata si bilirubina conjugata, fiecare dintre ele avand cate o fractiune libera, respectiv una legata de albumina (elul 23.8).

Bilirubina neconjugata sau indirecta (Bl) are o concentratie serica fiziologica, la om, de 0,1 -l,5 mg/dL si cel mai frecvent 0,3-l mg/dL. Cresterea Bl este asociata cu icterul noncolestatic; diagnosticul de hiperbilirubinemie neconjugata se sileste pe baza unei Bl ce depaseste 85% din bilirubina totala (BT).

Bilirubina conjugata sau directa (BD) se afla in cantitate mica (urme) sau este absenta in serul normal: cresterea ei este asociata, cel mai frecvent, cu icterul colestatic/obstructiv. Diagnosticul de hiperbilirubinemie conjugata se afirma atunci cand BD reprezinta cel putin 10-25% din BT la debutul icterului, dar in elutie, la majoritatea cazurilor, BD reprezinta 50-95% din BT serica.
Masurarea bilirubinei variaza de la un laborator la altul, iar masurarea BD este in mod notoriu imprecisa la valori ale BT< 5 mg/dL. De aceea, pentru orice clinician este necesar sa fie familiarizat cu limitele laboratorului local inainte de a sili un diagnostic de hiperbilirubinemie colestatica sau noncolestatica. in acelasi timp, fiecare trebuie sa fie constient de posibilitatea ca un pacient cu hiperbilirubinemie indirecta sa poata dezlta, ocazional, o hiperbilirubinemie directa; de exemplu: un sugar cu boala hemolitica are initial hiperbilirubinemie indirecta si poate dezlta hiperbilirubinemie directa prin calcull pe canalul biliar comun sau prin aparitia sindromului de bila groasa ("inspissated bile syndrome").In mod alternativ, hiperbilirubinemia directa poate persista cateva saptamani dupa rezolutia obstructiei caii biliare sau a hepatitei; aceasta survine din cauza legaturii covalente a bilirubinei conjugate cu albumina, conjugatii bilirubina-proteina neexcretandu-se prin urina, precum conjugatii normali ai bilirubinei (bilirubin-glu-curonidul) si ramanand in ser pana cand albumina este degradata (semiviata acesteia fiind de 17-20 zile).

I. Bilirubina neconjugata (indirecta)

A. Bilirubina "libera" (nelegata de albumina, GM 584)
1. in conformatia Z,Z: Insolubila in apa, liposolubila, trece in urina;
2. Difuzeaza prin bariera hematoencefalica;
3. in conformatia Z.E; E,E; E.Z (fotobillrubine): solubila in apa. excretata fara conjugare.
B. Bilirubina-albumina (GM 70.000)

1. Legata noncovalent;

2. Nu este excretata de rinichi;

3. Nu trece prin bariera hematoencefalica.

II. Bilirubina conjugata (directa)

A. Bilirubina conjugata "libera" (nelegata de albumina)

1. Predominant conjugata de acid glucuronic
2. Monoconjugatii (BMG) sunt crescuti in boala Gilbert, sindromul Crigler-Najjar (tipul II-Arias), la nou-nascut (fiziologic);
3. Diconjugatii (BDG) sunt mai solubili decat monoconjugatii;

4. Diconjugatii predomina in bila umana:

5. Eliminata de catre rinichi in colestaza.

Particularitatile meolismului bilirubinei la fetus si nou-nascutIn perioada letala organismul nu poate conjuga bilirubina, care trece in circulatia materna, via placenta, din cauza concentratiei crescute de proteine in sangele matern. O data cu pensarea cordonului ombilical, bilirubinemia nou-nascutului va depinde, in acelasi timp, de importanta productiei si de posibilitatile de epurare hepatica.
Productia. Nou-nascutul normal produce 6-l0 (in medie 8,5) mg/kg/zi de bilirubina, ativ cu 3-4 mg/kg/zi la adult:
- nou-nascutul are o masa eritrocitara/kg greutate corporala mai mare decat adultul;
- eritrocitele nou-nascutului au o durata de viata de 80-90 de zile, adica de 2/3 din cele 120 zile la adult;
- la nou-nascut, numai 75% din cantitatea de bilirubina formata zilnic provine din hemoliza fiziologica (din hemul eritropoietic = fractiunea eritrocitara sau "tardiva" a bilirubinei), fata de 85% la adult;
- la nou-nascut exista o productie mai mare de bilirubina din alte surse decat hemoliza fiziologica si anume 25% din totalul bilirubinei formate zilnic, fata de 15% la adult; este rba de degradarea hemului noneritropoietic aflat in toate tesuturile, dar mai ales in ficat, la care se adauga pool-ul foarte mare al tesutului hematopoietic extramedular, care inceteaza sa functioneze la scurt timp dupa nastere (bilirubina "precoce").

Transportul plasmatic: albumina nou-nascutului ar avea o afinitate mai mica pentru Bl decat albumina adultului; cantitati mici de Bl circula nelegata ("libera") de albumina si acestea pot creste o data cu cresterea importanta a Bl, putand intra in SNC si produce leziuni neuronale.

Epurarea hepatica este limitata la fat si la nou-nascut in primele zile de viata din cauza ca:
- fluxul hepatic sanguin este scazut la fat;
- dispare aportul oxigenat prin vena ombilicala concomitent cu trecerea brusca la aportul de sange venos port, slab oxigenat (inlutie hepatica fiziologica, mai ales a lobului stang);
- ligandinele hepatice Y si Z sunt deficitare; proteina Y este absenta la fat. apare in primele 5-7 zile de viata; in plus, aportul caloric scazut din primele zile duce la o capacitate scazuta de extragere a bilirubinei din plasma;
- conjugarea hepatica este deficitara (tranzitoriu) prin sinteza si activitate scazuta a uridin-difosfat-glucuronil-transferazei: aceasta este nula la fat, se instaleaza si creste rapid dupa nastere, atingand maximum la varsta de 2 saptamani, nou-nascutul excretand bilirubina aproape exclusiv sub forma de monoglucuronid in primele zile de viata;
- excretia hepatica a bilirubinei conjugate este intarziata.

Circulatia enterohepatica a bilirubinei la nou-nascut este

crescuta:

- bilirubin-glucuronidul, indeosebi BMG, este insil si repede hidrolizat la Bl, spontan sauvsub actiunea (i-glucuronidazei;
- intestinul nou-nascutului este la inceput steril si bilirubina conjugata nu este redusa la stercobilina/urobilina; in schimb intestinul nou-nascutului contine p-glucuronidaza (de 10 ori mai mult ca la adult) care hidrolizeaza bilirubin-glucuronidul, se produce din nou Bl lipofila care se reabsoarbe prin membrana lipofilica enteroci-tara, trece in sangele portal, este captata de celula hepatica, unde este conjugata si reexcretata.
Aceasta circulatie enterohepatica este de 6 ori mai mare la nou-nascut decat la adult, persista pana la 9 saptamani si este accentuata de: obstructiile intestinale si/sau de motilitatea intestinala redusa (prin alungirea timpului de reabsorbtie a bilirubinei), de cantitatea mare de bilirubina existenta in meconiu, de foame (post).
Combinatia: sinteza crescuta de bilirubina "precoce" si circulatie enterohepatica crescuta a bilirubinei contribuie la incarcatura crescuta de bilirubina pe care ficatul imatur al nou-nascutului este chemat s-o meolizeze si s-o excrete; in absenta acestei incarcari crescute de bilirubina, icterul fiziologic nu ar aparea sau ar fi mult diminuat.In mod normal, bilirubina este gasita in lichidul amniotic din saptamana a 12-a de sarcina si dispare in saptamana a 37-a. Concentratiile crescute de bilirubina in lichidul amniotic se intalnesc in boala hemolitica si in obstructia intestinului fetal distal de ampula Vater.

Particularitatile meolismului bilirubinei la nou-nascut explica frecventa si pericolele icterului in perioada neonatala, pericolele fiind reprezentate de:
- rapiditatea elutiei hiperbilirubinemiei, mai ales in caz de icter patologic;
- permeabilitatea barierei hematoencefalice la bilirubina neconjugata "libera", care ameninta nou-nascutul cu producerea icterului nuclear.In concluzie, meolismul bilirubinei la nou-nascut se caracterizeaza prin productie crescuta si eliminare scazuta, adica prin imposibilitatea ficatului neonatal de a creste corespunzator capacitatea sa de eliminare a bilirubinei, produsa in cantitate mare la nou-nascut (de no sau prin recirculare enterohepatica).