Generalitati, definitie. Icterul neonatal asociat cu cresterea BD in ser indica, in general, o insuficienta de secretie biliara sau a fluxului biliar sau a ambelor; din aceasta cauza, el este insotit de o crestere a nivelurilor serice ale altor componente ale bilei, precum sarurile biliare si fosfolipidele.

Denumirea acestui tip de icter:
- icter obstructiv: este un termen nepotrivit, caci implica blocaj mecanic, care este prezent numai la o minoritate din cazuri;
- colestaza: scadere a fluxului biliar, este un termen care descrie mai precis acest grup de tulburari.
Deci prin colestaza se intelege scaderea fluxului biliar, cu retentie biliara clinica si biologica manifestata prin:
- semne clinice: icter (cutaneomucos), urina hipercroma, scaune decolorate, prurit cutanat (dupa rsta de 4-5 luni), hepatomegalie;
- semne biologice: hiperbilirubinemie de tip conjugat (BD cel putin 10-25% la debut, apoi 50-90% din BT, pe masura ce captarea si conjugarea hepatica ale bilirubinei se matureaza), hiperlipemie (mai ales pe seama colesterolului total), cresterea in sange a fosfatazelor alcaline (FA) de origine hepatica si a 5-nucleotidazei, steatoree (riabila).

Fiziopatologie.

Hiperbilirubinemia conjugata poate fi produsa de:
- defecte primare ale fazei hepatocelulare a excretiei biliare sau ale functiei canaliculare/ductale;
- pierderea permeabilitatii acestor structuri. Nou-nascutul, si mai ales prematurul, este in mod particular
predispus la colestaza (colestaza fiziologica). Captarea, sinteza, conjugarea si excretia acizilor biliari este alterata in primele 4-6 luni de viata; nou-nascutul are, deci, un clearence hepatic scazut al acizilor biliari, cu cresterea concentratiei acestora in ser la un nivel asemanator cu cel al adultilor cu colestaza patologica. Nou-nascutii, mai ales cei alimentati la san, conjuga acizii biliari indeosebi cu taurina, astfel incat raportul intre conjugatii de taurina si cei de glicina se modifica in favoarea taurinei; la cei alimentati cu formule de lapte, raportul glicina/taurina este > 1.
Aceste modificari au efect asupra fluxului biliar dependent de acizii biliari din zona acinara 1 /periportala (mecanism care implica secretia acti, canaliculara, de acizi biliari, acompaniata de flux osmotic de apa si de difuziunea altor solviti). Prezumtiv, daca exista deja o colestaza fiziologica, evenimente sau agenti nocivi, care de obicei nu produc colestaza la adult, produc colestaza in mod frecvent la nou-nascut.
Modul in care agentii nocivi (virali, bacterieni, farmacologici) produc colestaza la nivel celular si molecular este putin cunoscut. Ceea ce se cunoaste se refera la modificarile morfologice si biochimice care, se presupune, apar dupa un eveniment declansator ce altereaza structura si biochimia hepatocelulara. Anomaliile hepatocelulare initiaza colestaza; datele histologice (dopuri de pigment biliar in canaliculii biliari) si date recente fizico-chimice indica posibilitatea ca tulburarea meolismului si a excretiei bilirubinei sa fie importanta in colestaza neonatala:
- productia totala (per kg) de pigment biliar este crescuta la nou-nascut;
- procentul de pigment biliar excretat ca BMG este crescut in primele zile de viata;
- BMG sufera hidroliza nonenzimatica inapoi spre Bl (de 4-6 ori mai rapid decat BDG);
- Bl poate precipita in duetul biliar in prezenta calciului, formand Ca-bilirubinat insolubil; precipitarea Ca-bilirubina in prezenta proteinelor biliare poate fi cauza sindromului de bila groasa la nou-nascutul cu hemoliza rapida (cu trecerea de la hiperbilirubinemie indirecta la hiperbilirubinemie directa); aceasta explica colestaza cana-liculara din icterele colestatice si poate fi unul dintre motivele pentru care colestaza se poate prelungi chiar cand insulta hepato-celulara initiala (virala, toxica) s-a rezolt;
- chiar si fara precipitare, cresterea Bl in bila duce la cresterea scozitatii bilei si la flux biliar scazut;
- scaderea debitului sarurilor biliare duce la solubilizarea scazuta a pigmentului biliar in canaliculi, cu obstructie canaliculara la fluxul biliar.
Predispozitia pentru colestaza a nou-nascutilor, indeosebi a celor cu greutate mica la nastere (prematurii, dar si nou-nascutii mici pentru VG), este potentata de:
- susceptibilitatea lor la infectii bacteriene si virale; sepsisul/socul, hipoxia, acidoza afecteaza sistemele enzimatice hepatice si fluxul sanguin portal;
- fototerapie care induce producerea de fotobilirubine ce pot fi retransformate in Bl in canaliculii biliari, daca fluxul biliar este incetinit;
- NPT: colestaza asociata cu NPT a devenit cauza cea mai frecventa de hiperbilirubinemie conjugata la nou-nascutii/sugarii din unitatile de terapie intensi (in SUA si, probabil, in alte tari) si una din complicatiile majore ale NPT, atat la nou-nascutii la termen, cat si la prematuri. Incidenta colestazei este de 30% la sugarii nascuti la termen si de peste 50% la prematurii ce cantaresc sub 1000 g si care primesc NPT mai mult de doua saptamani; ea creste cu cat durata terapiei este mai lunga. Patogenia este necunoscuta, dar este probabil multifactoriala, implicand imaturitatea functionala a secretiei biliare neonatale, lipsa alimentatiei enterale, infectia/sepsis, componente toxice (unii aminoacizi) ale infuzatelor de NPT.
- Leziunile hepatocelulare cauzeaza alterarea fazei celulare a excretiei biliare si ruperea jonctiunilor etanse dintre hepatocitele care marginesc canaliculul biliar; daca leziunile sunt limitate la procesele implicate in transportul bilei la polul biliar al hepatocitelor, se produce o hiperbilirubinemie conjugata "izolata"; daca leziunile celulare sunt extensive, hiperbilirubinemia conjugata se insoteste de alte-anoifiain de laborator ce traduc alterarea functiei hepatocitare. Biopsia hepatica efectuata in stadiile precoce ale bolilor cu defect hepatocelular in secretia biliara arata colestaza intracelulara si intracanaliculara (pigment biliar, sub forma de granule, in mod normal absent in hepa-tocite si in lumenul canaliculelor biliare).
- Faza ductala a excretiei biliare include fenomenele care au loc in sistemul biliar distal de canaliculele biliare si are doua componente: intrahepatica si extrahepatica. Componenta intrahepatica cuprinde ducturile biliare intralobulare, interlobulare (portale), lobare (duetul hepatic drept si stang); bolile care implica componenta intrahepatica sunt complexe si rezulta din obstructia mecanica la fluxul biliar, din anomalii ale proceselor biochimice implicate in secretia biliara si, in unele cazuri, din persistenta antigenelor virale. Componenta extrahepatica include duetul hepatic comun, canalul cistic, ca biliara, duetul biliar comun (coledocul); majoritatea bolilor care afecteaza caile biliare extrahepatice se asociaza cu obliterarea segmentara sau difuza a acestora, expresie a tulburarii mecanice a fluxului biliar. Raspunsul tisular caracteristic la obstructia mecanica completa a unei cai biliare majore este dilatarea si proliferarea portiunilor proxi-male ale sistemului biliar intrahepatic; stimulul pentru proliferare este necunoscut. Proliferarea ductulara este insotita constant de cresterea tesutului conjunctiv ce duce la ciroza biliara. Defectele secretorii biliare pot fi celulare sau ductale; daca sunt de lunga durata, ele vor induce leziuni parenchimatoase hepatice.

Atrezia biliara (de CBE) si hepatita neonatala idiopatica realizeaza. impreuna 60 - 80% din toate cazurile de colestaza neonatala; hepatita neonatala idiopatica, cu frecventa de 1 caz la 4800 de nasteri vii, este cea mai frecventa cauza de colestaza, in timp ce frecventa atreziei de CBE este de 1:8000-l: 10.000 sau chiar 1: 15.000-l:20.000 de nasteri vii. S-ar putea ca paucitatea ducturilor intrahepatlce sa treaca pe primul loc, fiind frecvent intalnita in colestaza nou-nascutilor cu greutate mica la nastere (categorie de nou-nascuti a caror rata de supravietuire este din ce in ce mai mare din cauza progreselor terapeutice).
Grupul de pacienti etichetati cu "hepatita neonatala idiopatica" este un grup eterogen si include, fara indoiala, riate si inca nedefinite boli meolice sau de alte cauze (droguri, infectii/inclusiv HIV); de aceea, un termen mai potrivit ar fi "colestaza intrahe-patica idiopatica".

Eluarea nou-nascutului/sugarului cu colestaza (elele 23.11, 23.12, 23.13). Aceasta are drept scop diagnosticul diferential intre colestaza extrahepatica si cea de cauza intrahepatica, pe baza manifestarilor clinice, de laborator si histologice.

a) Clinica. Semnele de colestaza si asociate:
- icterul poate fi singura manifestare a atreziei biliare sau a hepatitei neonatale idiopatice; de regula apare intre saptamanile 2-6 de viata, in ambele situatii (atrezie de CPB si CBE); cand este vorba de hepatita cu germene identificabil, debutul este mai mult sau mai putin precoce;
- scaunele pot fi pigmentate chiar in prezenta obstructiei biliare extrahepatice totale, ca rezultat al pigmentarii de origine dietetica sau prin descuamarea epiteliului intestinal colorat cu bila; de regula ele sunt decolorate (acolice), indeosebi in colestaza extrahepatica si incomplet/tranzitoriu in hepatita neonatala;
- urina este hipercroma, de culoare galben-inchis, prin prezenta BD (nelegata de albumina) in urina; adesea este primul semn care alarmeaza parintii (pateaza scutecele);
- hepatomegalla este intotdeauna prezenta si precoce in evolutia colestazei: ficat mare, ferm/dur, mai frecvent in colestaza extrahepatica;
- splenomegalia in primele 2 luni de viata este mult mai frecvent intalnita in colestaza intrahepatica/hepatita neonatala, dar nu este constanta; prezenta ei in atrezia biliara, in evolutie, semnifica ciroza biliara cu hipertensiune portala (HTP).

b) Date fizice nonhepatice si conditii asociate. Majoritatea cazurilor de hepatita neonatala si atrezie biliara reprezinta cazuri izolate, fara incidenta familiala si fara anomalii asociate. Hepatita neonatala are o incidenta familiala de numai 10-l5%; n-au fost intalnite cazuri familiale de atrezie biliara. Au fost comunicate cazuri rare de hepatita neonatala si atrezie biliara la doi frati. Hepatita neonatala si atrezia biliara apar mai frecvent la pacientii cu trisomie E (trisomie 18) fata de populatia generala.In sindromul polisplenie-heterotaxie {situs inversus al organelor abdominale, levocardie, malrotatie intestinala, spline multiple, ficatul situat central, malformatii pulmonare si cardiosculare riate cu vena ca inferioara frecvent absenta) atrezia biliara este prezenta in 50% din cazuri.
Hipoplazia (paucitatea) ductulara intrahepatica are incidenta familiala si se asociaza cu alte anomalii:
- sindromul Aagenaes: paucitatea ducturilor biliare intrahepatice/ colestaza, limfedem al membrelor inferioare, in majoritate la familii de origine norvegiana;
- sindromul Alagille (displazia arteriohepatica, atrezia de CBI sin-dromatica): colestaza care apare in primele 2 luni de viata, facies neobisnuit/triunghiular ( nas "in cioc", barbie ascutita, ochii infundati hipertelorici), anomalii vertebrale toracale, stenoza pulmonara periferica cu suflu caracteristic, retard fizic, mental si sexual. Anatomic, paucitatea CBI se asociaza cu CBE patente, dar hipoplazice.
Sunt si cazuri de atrezie de CBI nonsindromatica ("simptomatica", izolata).
Prezenta de rsaturi, suptul/alimentatia dificile si insuficiente, iri-ilitatea, episoadele curente de sepsis, asociate colestazei, sugereaza o boala meolica ereditara: tirozinemie, galactozemie, intoleranta la fructoza.

c) Eluare biochimica. Datele obisnuite, clinice si de laborator, nu pot distinge colestaza intrahepatica de colestaza extrahepatica; nici chiar testele sofisticate, efectuate in laboratoare speciale, nu pot face aceasta distinctie in mod clar, cel putin la inceputul colestazei. Totusi, la orice nou-nascut sau sugar cu colestaza trebuie sa se faca o serie de teste de laborator, cu scopul de a confirma colestaza, de a depista cauzele posibile si de a sili severitatea implicarii hepatice.

Paucitatea CBI sindromatica (Alagille) prezinta in evolutie, pe la rsta de 1-2 ani, lipemie crescuta la lori extrem de mari, cu trigliceride >2000 mg/dL si colesterol intre 500-l000 mg/dL (obserndu-se niveluri > 1000 mg/dL, chiar din luna a 3-a de viata), ceea ce nu se obser in alte forme de boala hepatica la sugar; la aceasta data se dezvolta xantoame si prurit, iar icterul se diminueaza sau chiar dispare.
Dozarea lipoproteinei X (crescuta in ambele tipuri de colestaza), asociata cu administrarea de colestiramina, nu are loare diagnostica discriminatorie semnificati, ot-fetoproteina este frecvent prezenta in serul pacientilor cu hepatita neonatala si absenta la cei cu atrezie biliara (adica de CBE), de asemenea fara eficacitate diagnostica deosebita. in schimb, o loare deosebita pentru discriminarea intre colestaza extrahepatica si cea intrahepatica o are tubajul 'duodenal si analiza pentru bilirubina a lichidului obtinut: drenajul bilios prezent exclude atrezia de CBE, la majoritatea pacientilor cu hepatita neonatala obtinandu-se lichid duodenal colorat cu bila (la o serie de 151 pacienti comunicati in literatura, confirmati cu atrezie de CBE, nici unul n-a avut pigment biliar/bila in lichidul duodenal).

d) Ultrasonografia abdominala se face la orice copil cu colestaza, putand evidentia:
- chistul de coledoc, cu sanctiune chirurgicala imediata;
- calcul de colecist/cale biliara principala sau, mai ales, dilatarea cailor biliare extrahepatice si prezenta de "noroi" biliar in lumenul acestora: in sindromul de bila groasa/dop biliar, la nou-nascutii care au primit tratament cu furosemid sau in boala hemolitica/ hemoliza brutala;
- ca biliara absenta la un copil nemancat indica atrezia biliara, iar prezenta ei evoca colestaza intrahepatica (dar nu exclude diagnosticul de atrezie biliara!);
- dilatarea ducturilor biliare intrahepatice se obser de rutina la adultul cu obstructie biliara extrahepatica, iar la copil in chistul de coledoc, boala Caroli (dilatare chistica a ducturilor intrahepatice) si in fibroza hepatica congenitala; nu se obser sau este rara in colestaza extrahepatica neonatala, probabil pentru ca este necesar timp indelungat/saptamani ca sa apara dilatarea ducturilor intrahepatice (in plus, procesul inflamator/sclerotic care survine concomitent cu atrezia biliara previne dilatarea ductala);
- mase abdominale, ascita;
- rinichi anormali: marirea bilaterala/uniforma se obser in galactozemia congenitala, in intoleranta ereditara la fructoza, in tirozine-mie; rinichi mari/chistici: boala polichistica a rinichilor (tipul infantil) asociata cu fibroza hepatica congenitala; hidronefroza/ ITU.

e) Studii radioizotopice (DISIDA Tc-scan): scan hepatobiliar excretor cu Te" combinat cu acid iminodiacetic (IDA) sau acid dii-zopropil-iminodicetic (DISIDA), ajuta la diferentierea obstructiei extrahepatice de cauzele intrahepatice de colestaza.
Se administreaza fenobarbital in doza de 3-5 mg/kg/zi, timp de 5 zile inainte de aceasta investigatie, pentru a accentua secretia biliara. La sugarii cu colestaza intrahepatica, captarea trasorului este intarziata, dar excretia in intestin este prezenta. in atrezia biliara, captarea trasorului este de obicei rapida, dar excretia in intestin este absenta.

f) Biopsia hepatica percutana se indica la orice sugar cu colestaza cu debut neonatal, in afara de:
- pacientii la care datele clinice, ecografice si izotopice indica obstructie extrahepatica;
- situatiile in care exista date clare de boala intrahepatica (exemplu: sepsis, ETU).
Biopsia hepatica are o acuratete de 80-90% pentru diferentierea intre colestaza intrahepatica si atrezia biliara, daca sunt prezente minimum 5 spatii porte. Rezultatele biopsiei sunt echivoce in primele 2-3 saptamani de viata. Deficienta de a-l-antitripsina si colestaza din NPT pot mima atrezia biliara la biopsia hepatica.

Modificari histologice in colestaza intrahepatica:

- ficat gras: boala meolica;
- globule intracitoplasmatice PAS-pozitive si diastazo-negative: deficienta de a-l-antitripsina;
- incluzii intranucleare: infectie cu herpes simplex sau CMV. Histopatologia hepatitei neonatale:

- dezorganizarea traveelor hepatocitare;

- transformarea giganta a hepatocitelor ("gigantocite");

- necroza focala, inflamatie;

- paucitatea ducturilor biliare intrahepatice. Histopatologia in colestaza extrahepatica (obstructie/atrezie biliara):
- proliferarea ducturilor biliare (portiunile proximale ale sistemului biliar intrahepatic, din afara limitelor tractului portal: ductule/canale Hering);
- trombi biliari in CBI, colestaza intra- si extracelulara;

- fibroza portala si perilobulara (ciroza);

- inflamatie portala periductulara (colangiolita).

Concluzie: datele clinice, biochimice, imagistice, izotopice si biopsia hepatica evita nevoia de laparotomie si colangiografie operatorie in colestaza intrahepatica si faciliteaza operatia precoce la cei cu atrezie de CBE. Deci, la pacientii la care aceste date sustin diagnosticul, de obstructie extrahepatica trebuie facute fara intarziere o laparotomie exploratorie si colangiografie intraoperatorie; daca la laparotomie nu se poate determina etiologia colestazei, dar se exclude obstructia extrahepatica, trebuie facuta o biopsie hepatica ("in pana/ic"), iar pacientul fi reeluat frecvent.

Tratament

1. Chirurgical

Daca datele/trasaturile clinice, biochimice, imagistice si histologice sugereaza diagnosticul de atrezie biliara, laparotomia exploratorie cu colangiografie intraoperatorie asigura diagnosticul definitiv. in 10-20% din cazuri se gaseste atrezie distala cu permeabilitatea duetului extrahepauc proximal; este o leziune corecila, care impune un procedeu de drenaj direct. in restul cazurilor, obstructia ducturilor este la nivelul portii hepatice: atrezie biliara non-corecila; in aceasta situatie se incearca drenajul biliar prin hepatoportoen-terostomie cu enteroanastomoza - Roux-en-Y: procedeul Kasai (exci-zia ducturilor extrahepatice obliterate si anastomoza suprafetei rezecate la nivelul portii hepatice cu mucoasa segmentului jejunal al Roux-en-Y). Daca operatia se realizeaza in primele doua luni de viata de catre chirurgi experimentati, fluxul biliar poate fi silit la aproximativ 80% din cazuri; operatia este realizata cu succes la mai putin de 20% din sugarii in rsta de peste 3 luni la momentul operatiei. Colangita ascendenta este complicatia postoperatorie cea mai semnificati si se manifesta prin febra, leucocitoza, bacteriemie/sep-ticemie.
La sugarii la care atrezia biliara este netratata sau netraila, speranta de viata este de aproximativ doi ani, decesul fiind rezultatul insuficientei hepatice sau al consecintelor hipertensiunii portale; un procent important din pacientii care sufera hepatoenterostomie evolueaza catre fibroza hepatica progresi si dezvolta ciroza cu hipertensiune portala (HTP), in ciuda inlaturarii obstructiei extrahepatice. Transtul hepatic reprezinta o optiune viabila pentru pacientii care au evoluat catre boala hepatica in stadiul final.
Pentru chistul de coledoc, tratamentul este excizia completa a chistului; pe resturile de chist nerezecate se poate dezvolta adeno-carcinomul. Daca chistul ramane ne tratat (sau este rezecat tardiv), apare ciroza biliara si hipertensiunea portala.

2. ingrijire medicala
a) Sindromul de bila groasa/dop biliar cauzeaza icter obstructiv si a fost recunoscut de mult timp ca o complicatie a hemolizei neonatale secundare incompatibilitatii de grup ABD si Rh; mai recent, un numar din ce in ce mai mare de cazuri a fost atribuit NPT, intarzierii in instituirea nutritiei orale/enterale, terapiei diuretice (furo-semid) si disfunctiei intestinale.
Tratamentul consta in oprirea nutritiei parenterale, in instituirea nutritiei enterale si in reducerea/oprirea terapiei diuretice, cat mai curand posibil.
b) Colestaza cronica, secundara bolilor intrahepatice sau atreziei biliare extrahepatice (neoperate sau operate fara succes), duce la complicatii legate de fluxul biliar scazut sau absent (colestaza persistenta). Nu exista tratament specific pentru a inlatura colestaza sau pentru a preveni leziunile hepatice progresive, astfel ca tratamentul medical este empiric si se adreseaza complicatiilor, cu scopul de a favoriza cresterea, de a preveni/trata deficientele nutritionale specifice si de a minimaliza disconfortul. Malabsorbtia si malnu-tritia: scaderea/absenta acizilor biliari in lumenul intestinal duce la malabsorbtia lipidelor (cu steatoree) si a vitaminelor liposolubile, manifestate prin malnutritie si prin semne specifice ale deficientei vitaminice; aceasta, deoarece acizii biliari sunt necesari pentru lipoliza si absorbtia intraluminala a trigliceridelor cu lant lung, respectiv pentru solubilizarea sub forma de micelii a vitaminelor A, D, E. K. Solutia terapeutica: suplimentarea cu trigliceride cu lant mediu sau cu formule infantile specializate ce contin o proportie importanta de TGM, stiindu-se ca TGM nu necesita solubilizarea de catre sarurile biliare inainte de absorbtia intestinala; este necesara si suplimentarea cu vitamine liposolubile, in doze de 2-4 ori mai mari decat necesarul zilnic recomandat. in caz de rahitism/osteomalacie poate fi necesara si suplimentarea enterala cu calciu si fosfat. Si alti micro-nutrienti pot fi deficitari, inclusiv fierul si zincul, fiind necesara suplimentarea. Se recomanda evitarea alimentelor bogate in cupru, deoarece acesta este slab excretat de catre pacientii cu colestaza. Pruritul si xantoamele pot provoca tulburari/disconfort semnificative.
Pruritul a fost atribuit retentiei de acizi biliari, iar mai recent s-a sugerat ca se datoreaza stimularii receptorilor opiacei. Tratamentul are scopul de a creste conversiunea colesterolului in acizi biliari si de a accentua eliminarea acizilor biliari retentionati. Colestiramina si colestipol sunt rasini schimbatoare de anioni care leaga acizii biliari si colesterolul in lumenul intestinal, crescandu-le eliminarea fecala; ele scad recircularea enterohepatica a acizilor biliari, crescand astfel conversiunea colesterolului in acizi biliari. Acesti agenti terapeutici sunt eficienti numai in cazul in care calea biliara principala (CBE) este permeabila si sunt indicati, deci, in colestaza intrahepatica; folosirea lor pe termen lung este limitata de reactii adverse ca: acidoza meolica, agrarea steatoreei, obstructie intestinala. Mai recent s-a folosit acidul ursodeoxicolic., care schimba compozitia pool-ului acizilor biliari si stimuleaza fluxul biliar, ameliorand pruritul. Rifampicina si nalo-xonul usureaza si ele pruritul.
Pentru prevenirea/tratamentul dopurilor de bila: fenobarbital, 5 mg/kg/zi (stimuleaza fluxul biliar independent de .acizii biliari). a*
Corticosteroizii nu au o loare terapeutica dovedita in colestaza intrahepatica/hepatita neonatala idiopatica.In cazurile de ciroza biliara si HTP, cu rice esofagiene/gas-trice A hemoragie, hipersplenism, ascita, se impune tratamentul corespunzator.