Tratamentele citostatice - complicatii cardiace

Complicatii cardiace

Miocardul face parte din tesuturile cu turnover lent, deci incapabil de recuperare rapida, iar agentii chimioterapici pot determina un spectru larg de efecte toxice, mergand de la simple modificari ale traseului ECG, pana la aritmii cu prognostic vital sever, pericardite, ischemie miocardica si insuficienta cardiaca congestiva.

Interactiunea chimioterapicelor cu diferiti agenti anestezici este greu de prevazut, astfel ca in perioada perioperatorie sunt de urmarit tipurile de leziuni posibil induse de citostaticele primite de pacienti

1)      Citostatice asociate cu depresie miocardica:

      Antracicline :

- Doxorubicina

-          Daunorubicina

-          Epirubicina

-          Idarubicina

      Alte antrachinone :

      Intensificatori de toxicitate :

- Ciclofosfamida

-          Mitomycina C

-          Etoposide

-          Melfalan

-          Vincristine

-          Bleomicina

      Inhibitori de toxicitate:

-          Dexrazoxane

      Interferon α

2)      Citostatice asociate cu ischemia miocardica:

-          5-Flourouracil

-          Vinblastina

-          Vincristine

-          Bleomicina

-          Cisplatin

-          Modificatori ai raspunsului biologic, cum ar fi Interleukina 2

3)      Agenti chemoterapici asociati cu hipotensiune arteriala:

-          Interleukina 2

-          Homoharringtonine

4)      Diverse chemoterapice cu cardiotoxicitate suspectata:

-          Paclitaxel ( Taxol )

-          Actinomicina D

1 Toxicitatea specifica a Doxorubicinei este tipic doza limitanta ca efect secundar , chiar si la pacienti cu raspuns bun antitumoral. Larg utilizata in leucemii, limfoame si cancere ale sanului sau sarcoame de parti moi, doxorubicina dezvolta in 36 % din cazuri cardiotoxicitate (117) manifestata prin modificari nespecifice ale segmentului ST T si extrasistole atriale sau ventriculare. Acestea nu par a fi legate de doza si sunt tranzitorii. Cu totul alta semnificatie o are scaderea cu mai mult de 30 % a voltajului complexului QRS , care este dozadependenta si ireversibila si predictiva pentru un risc crescut de cardiomiopatie.

Simptomele de cardiomiopatie sunt nespecifice pentru doxorubicina, apar oricand in interval de zile sau ani de la administrare, mai frecvent intre 3 4 luni, cu incidente variate

3 32 % si mortalitate ridicata 60 % (118). Factorii de risc au fost mai multi identificati : varstele extreme, radioterapia anterioara, dar cardiotoxicitatea este strict doza dependenta : mai putin de 500 mg / m² incidenta insuficientei cardiace congestive a fost sub 1 % , pe cand la doza mai mare incidenta a crescut brusc la 15 30 % (119) .

Se poate prezenta si ca o miocardopericardita, care progreseaza spre disfunctie severa cardiaca, in interval de cateva saptamani de la prima administrare a drogului.

Aceste forme de toxicitate cardiaca apar mai frecvent la varstnici sau la pacienti care au primit o doza unica, mare, de Adriamycina, sunt de obicei tranzitorii si nu sunt legate de doza cumulata.

Moartea subita a fost raportata in timpul administrarii Adriamycinei, dar este extrem de rara.

O importanta clinica mult mai mare o are toxicitatea tardiva sau cronica a Doxorubicinei, cardiomiopatia lent progresiva, potential ireversibila si cu risc vital. Aceasta este legata de doza cumulata .

Clinic, disfunctia miocardica implica ventriculul stang sau ambii, leziunea histologica fiind difuza. Unul din primele semne clinice este o tahicardie de repaus, care nu exista anterior tratamentului. Tusea neproductiva si turgescenta venelor jugulare pot fi decelate precoce, iar aparitia dispneei, mai ales de repaus, semnifica un prognostic sever. Insuficienta cardiaca congestiva poate fi precipitata de stress, inclusiv supraincarcare volemica, chirurgie sau alta trauma, anestezia generala, abuzul de alcool, anemie, casexie, hipoproteinemie sau infectii.

Clinic, insuficienta cardiaca congestiva nu se deosebeste de cea de alte cauze, iar investigatia cea mai utila este monitorizarea ecografica a fractiei de ejectie .

Mecanismul cardiotoxicitatii este controversat, dar este diferit de cel antitumoral si consta in lezarea lipidelor membranare, prin intermediul speciilor reactive ale oxigenului, ceea ce afecteaza transportul transmembranar al calciului. Absenta aproape totala a catalazei si superoxiddismutazei din muschiul cardiac, duce la imposibilitatea contracararii radicalilor liberi prin mecanismele normale de epurare. Sunt din ce in ce mai multe do ca mecanismul de producere a radicalilor liberi ai oxigenului implica un complex doxorubicina fier (120).

Au fost studiati multi produsi cu scopul de a obtine o cardioprotectie, cel mai interesant fiind un chelator de fier: dexrazoxane (Zinocard), un agent din grupul bisdiketopiperazinelor. Efectul protector asupra miocardului a fost monitorizat prin determinarea fractiei de ejectie, biopsii si semne clinice de disfunctie cardiaca (121), dar studii mai ample ulterioare nu au confirmat entuziasmul de inceput , indicand chiar si un efect de diminuare a actiunii antitumorale (122).

Fiziopatologia cardiotoxicitatii are la baza tot formarea de superoxid, datorita nucleului de antrachinona care trece in radicalul liber semichinona, capabil sa cedeze un electron moleculei de oxigen. Miocardul este in special susceptibil la acesti radicali liberi din cauza nivelelor scazute de antioxidanti: superoxid dismutaza .

Monitorizarea cea mai sensibila, noninvaziva a cardiomiopatiei se face prin angiografie cu radionuclid sau ecografii seriate, metoda mai putin sensibila, insa de detectare a rezervei miocardice scazute.

2 Daunorubicina (Cerubidine): este o alta antraciclina cu o cardiotoxicitate doza limitanta folosita insa, mai ales, in scheme antileucemice. Toxicitatea acuta se manifesta prin modificari ECG mergand de la denivelari ST T, pana la tahicardie, sunt benigne si reversibile.

Un studiu amplu, retrospectiv pe 5613 pacienti a gasit o incidenta la insuficienta cardiaca congestiva de 1,5 % la doze mai mici de 600 mg / m2 si de 12 % la doze de 1000 mh / m2 cu mortalitate 79% dupa aparitia simptomelor (123).

3 Ciclofosfamida in doze foarte mari (120 a- 240 mg / m2 ) se foloseste in terapia unor tumori solide sau pentru aplazia maduvei osoase in vederea transtului medular. Aceste doze s-au asociat cu pericardita si chiar tamponada cardiaca in 33 % din cazuri.

Un numar mai mic de cazuri au dezvoltat miocardita hemoragica cu simptome de insuficienta cardiaca congestiva sau, mai rar, necroza miocardica letala, in interval de doua saptamani de la administrarea ciclofosfamidei (124).

4 5-Fluorouracilul induce ischemie miocardica si infarct miocardic in orice moment intre 3 ore si 1 saptamana de la administrare. Incidenta este scazuta (1,1% ) in absenta unei patologii cardiace subiacente si creste la 4,5% cand exista boala coronariana (125) .

Etiologia ischemiei este neclara. Jumatate dintre pacientii cu angina nu prezentau semne de afectare coronariana la cateterismul cardiac sugerand spasmul coronarian drept mecanism, insa raspunsul la blocantii de calciu a fost inconstant. 17% dintre acesti pacienti au evoluat, totusi, spre infarct miocardic (126).

5 Alcaloizii de vinca, Vincristine si Vinblastine sunt asociati cu ischemie coronariana, incluzand vasospasm, angina si infarct miocardic.