Frecventa complicatiilor septice perioperatorii la pacientii cu tumori maligne - studiu

FRECVENTA COMPLICATIILOR SEPTICE PERIOPERATORII LA PACIENTII CU TUMORI MALIGNE

1.1  IPOTEZA CERCETARII

Complicatiile septice dupa chirurgia majora, in special pentru cancer, reprezinta principala cauza de admisie si stationare prelungita in sectiile de terapie intensiva, devenind si cea mai frecventa cauza de mortalitate postoperatorie (375). Progresele terapeutice recente au ingaduind clinicienilor sa reduca morbiditatea si mortalitatea postoperatorie precoce dupa traume majore (376), (377). Utilizarea mai larga a tehnicilor specifice de terapie intensiva cum ar fi ventilatia mecanica sau hemofiltrarea, monitorizarea invaziva au permis o supravietuire mai indelungata a pacientilor cu traume majore chiar si traume dirijate cum sunt cele chirurgicale, dar in timpul carora mecanismele fiziologice de raspuns la stresul chirurgical, la sepsis, continua necontrolate. In ciuda acestor progrese, pacientii oncologici raman cu nivel ridicat de risc pentru infectie si evolutie nefavorabila a acestora, datorita alterarilor imunologice si biochimice cunoscute, inductoare ale unui stres oxidativ, a carui manifestare clinica este sindromul de inflamatie sistemica nespecifica SIRS. Acest sindrom amorsat de boala neoplazica si exacerbat de tratamentele antineoplazice preoperatorii secventiale: radioterapia si/sau polichimioterapia si imunoterapia se dezlantuie in perioada intra si postoperatorie in cadrul sindromului de raspuns la stresul chirurgical.

Supresia imuna postchirurgicala predispune acesti pacienti la sepsis (378). Imunosupresia postchirurgicala poate fi legata de efectele directe ale drogurilor anestezice, de turburarile hormonale induse de stres, de efectele hemoragiei si transfuziei, de aparitia speciilor de radicali liberi prin ischemie reperfuzie si prin extensia traumei chirurgicale (379). Patologia subiacenta, co-morbilitatile si factori precum varsta sau sexul joaca, de asemenea, rol de pivot in modelarea sistemului imun (380, 381).

Perioada postoperatorie este caracterizata de aparitia acestui sindrom de raspuns inflamator sistemic nespecific SIRS si de amplificarea lui (382, 383) . SIRS, sepsisul, (care reprezinta SIRS + focar de infectie cunoscut) sepsisul sever si socul septic, reprezinta o progresie clinica continua a unor tulburari, cu o rata a mortalitatii proportional crescuta de la SIRS spre socul septic.

MSOF MOD (Multiple Sistem Organs Failure; Multiple Organ Disfunction) reprezinta o tulburare grava a imunoreglarii cu manifestari clinice variate pe fiecare organ si sistem, care apare la mai mult de 15% din pacientii critici (operati sau nu). Supravietuirea este redusa proportional cu numarul organelor afectate, rata mortalitatii fiind de 30%, 50% si peste 70% la pacientii cu unul doua si respectiv trei organe insuficiente.

Identificarea precoce a markerilor acestei tendinte de a progresa spre MSOF poate conduce la o scadere a morbiditatii si mortalitatii postoperatorii.

S-au utilizat multe sisteme de evaluare pentru a determina outcome-ul pacientilor chirurgicali, cum ar fi indexul Charlson de co-morbiditati (384), statusul fizic al riscului anestezico-chirurgical al Societatii Americane de Anestezie (ASA) si sistemul logistic al disfunctiei organice (LOD) (385) . Indexul Charlson de co-morbiditati si statusul ASA al riscului anestezic sunt determinate la consultatia preanestezica, iar sistemul LOD identifica disfunctiile de organ in perioada postoperatorie.

Parametrii biochimici de stres oxidativ,de inflamatie acuta si hipermetabolism, corelati cu criteriile clinice de SIRS sepsis MOD, pot constitui baza unui diagnostic mai precoce al evolutiei nefavorabile postoperatorii la pacientii operati pentru tumori maligne (386).

Scopul acestui studiu este sa determine frecventa complicatiilor septice clinice semnificative in perioada perioperatorie la pacientii cu tumori maligne operati in perioada 01.01.200131.12.2002 in Institulul Oncologic Prof. Al. Trestioreanu Bucuresti si corelatiile existente intre terapiile specifice antineoplazice preoperatorii, nivelele serice ale stresului oxidativ la acesti pacienti si evolutia perioperatorie a acestora. Cunoasterea riscului actual al complicatiilor perioperatorii este extrem de util in procesul decizional al momentului operator si al conduitei terapeutice perioperatorii. Identificarea factorilor care predispun la complicatii perioperatorii ofera posibilitatea optimizarii outcome-ului chirurgical si adaptarii unei strategii cu impact favorabil asupra constituirii ingrijirilor medicale (387) .

2.2 PACIENTI SI METODA

S-au luat in studiu pacienti, care au fost operati in sectiile de chirurgie 1 si 2 ale Institulului Oncologic prof. Al. Trestioreanu Bucuresti pentru tumori maligne in perioada 01.01.2000- 31.12.2000 atat cei care au avut diagnosticul de malignitate stabilit preoperator, cat si cei la care diagnosticul histopatologic s-a stabilit intraoperator.

Pacientii au fost repartizati in doua loturi, in functie de existenta sau nu a unui tratament specific antineoplazic preoperator: radioterapie, polichimioterapie si imunoterapie.

PACIENTI

Dupa ce s-a obtinut acordul comisiei de etica au fost inrolati in studiu, pacientii care au suportat interventii chirurgicale programate sau de urgenta pentru tumori maligne, indiferent de localizare (san, aparat genital, aparat digestiv, melanom malign, sarcoame). Au fost exclusi din studiu pacientii operati pentru afectiuni benigne sau incerte histopatologic la prima interventie. S-a efectuat un studiu retrospectiv prin analiza bazei de date a Institutului Oncologic Bucuresti si a sectiei de Anestezie-Terapie Intensiva, privind frecventa complicatiilor de tip SIRS, sepsis, MODS la pacientii operati in perioada ianuarie- decembrie 2000. Toti pacientii inrolati au fost separati in doua loturi, in functie de prezenta sau nu a unui tratament specific antineoplazic in perioada preoperatorie: radioterapie, polichimioterapie, imunoterapie.

Au fost identificati pacientii, care au prezentat complicatii severe in perioada postoperatorie pana la 30 zile, urmarindu-se frecventa complicatiilor SIRS, sepsis, sepsis sever, MODS si exitus in cele doua loturi: lotul cu tratament preoperator ( definit lot tratat) si cel fara tratament antineoplazic preoperator (definit lot martor).

Au fost exclusi din studiu pacientii care au prezentat perioperator complicatii legate de actul chirurgical sau anestezic: sangerari cu/fara reinterventie pentru verificarea hemostazei, reactii alergice, complicatii cardio-vasculare sau neurologice legate de alte comorbiditati.

Am aplicat criterii stricte de validare pentru definirea acestor sindroame de SIRS, sepsis si MODS conform criteriilor de definitie stabilite de Conferinta de Consens asupra Sepsisului din 1992 si reactualizate in cadrul Conferintei Internationale privind Definitia Sepsis-ului din 2001, organizate de SCCM (Society of Critical Care Medicine), ESCIM (European Society of Intensive Care Medicine), ACCP (American College of Chest Physicios), ATS si SIS.

SIRS

Sindromul de raspuns inflamator sistemic constituie raspunsul nespecific la o multitudine de injurii clinice severe, printre care si interventiile chirurgicale majore. Acesta este definit prin existenta a doua sau mai multe din cele patru conditii:

1.      temperatura anormala: fibra > 38,3^oC sau hipotermie;

2.      frecventa cardiaca > 90 batai/min sau 2x SD (dublul deviatiei standard, fata de valoarea medie a varstei);

3.      fecventa respiratorie > 30 R/min;

4.      modificari ale numarului de leucocite:

-          Leucocitoza >12000/mmc;

-          Leucopensie <4000/mmc;

-          numarul de neutrofile imature >10%.

SEPSISUL

Este raspunsul sistemic la infectie, confirmata microbiologic sau puternic suspectata, deci SIRS + infectie. Termenul a fost introdus la Conferinta de Consens privind Sepsisul din 1992 pentru a identifica acele situatii clinice cu manifestari asemanatoare celor din sepsis, dar la care, prezenta infectiei bacteriene nu se putea identifica sau chiar nu exista (388).

CRITERII EXTINSE DE DIAGNOSTIC AL SEPSIS-ULUI.

(Conform International Consensus Conferice 2001)

VARIABILE GENERALE: - febra sau hipotermie (T>38,5^oC sau <36^oC);

- frecventa cardiaca >90 batai/minut sau 2 SD peste valoarea normala a varstei;

- tahipnee;

- alterarea starii mentale;

- edeme semnificative sau balanta a fluidelor pozitiva (>20ml/kg in 2 zile);

- hiperglicemia (glicemie > 120 mg% sau > 7,7 mmol/h in absenta.

VARIABILE INFLAMATORII: - leucocitoza (L > 12.000/μl);

- leucopenie (L < 4.000/μl);

- leucocite normale ca numar dar > 10% forme imature;

-nivelul plasmatic al PRC (proteina C reactiva) > 2 SD fata de normal;

- nivelul procalcitoninei > 2SD fata de valorile normale.

VARIABILE HEMODINAMICE: - hipotensiune arteriala arteriala (SBP < 90 mm Hg, MAP < 70 sau scaderea cu > 40 mm Hg fata de nivelul bazal pentru adulti sau < 2 SD sub valoarea varstei);

- SvO₂ > 70 %;

- indexul cardiac > 3,5 c/min ^. M^-23.

DISFUNCTII ORGANICE: - hipoxeurie (PaO₂/FiO₂ < 300);

- oligurie acuta (diureza < 0,5 ml/kc/h sau 45 mmol/l pentru cel putin 2 h);

- creatinina in crestere > 0,5 mg/dl;

- tulburari ale coagularii (INR > 1,5 sau a PTT > 60 s);

- ileus (absenta fragmentelor intestinale);

- tionibocitopenia (Tr < 100.000/μl);

- hiperbilirubinemia (BT > 4 mg/dl sau 70 mmol/l).

PERFUZIA TISULARA: - hiperlastacidemia (> 1 mmol/l);

- scaderea umplerii capilare.

--------------------------

SBP = presiune arteriala sistolica

MAP = presiune arteriala medie

SvO₂ = saturatia in O₂ a sangelui venos amestecat

PaO₂ = presiune partiala arteriala a oxigenului

FiO₂ = fractia inspiratorie a oxigenului

INR = ratia internationala normalizata

aPTT = timpul de timboplastina partiala activat.

(J. Clin. Invest. 2003 Aug. 15; 112(4): 460-465)

SEPSIS SEVER = Sepsis asociat cu dispunctie organica, hipoperfuzie sau hipotensiune incluzand acidoza lactica, oligurie sau alterare acuta a starii mentale.

SOC SEPTIC = hipotensiune indusa de sepsis (ex.: presiune arteriala sistolica < 90 mm Hg sau o reducere cu > 40 mm Hg a valorii de baza in pofida resuscitarii volumice adecvate, impreuna cu prezenta anomaliilor de perfuzie care pot include oligurie sau o alterare acuta a starii mentale. Tratamentul vasopresor si inotrop pozitiv poate fi sau nu necesar in momentul determinarii.

DISFUNCTIILE DE ORGAN

Termenul MODS Multiple Organ Dysfunction Syndrome consacrat pentru dezvoltarea unor disfunctii progresive si potential reversibile in doua sau mai multe organe si sisteme, poate fi indus de o varietate de injurii acute printre care si sepsisul. MODS este un proces continuu, mai mult decat un eveniment cu dereglari in grade progresive ale functiilor diferitelor organe, disfunctii care pot merge de la alterari usoare, medii, pana la insuficiente organice severe, cu impact clinic major.

SIRS, sepsis, socul septic, MODS reprezinta un continuum clinic.

Criteriile pentru MODS sunt:

TABEL 12 MODS: CRITERII DE DIAGNOSTIC

2.3 ANALIZA STATISTICǍ

Categoriile cert si probabil ale diagnosticelor s-au combinat pentru analiza statistica, in ideea maximizarii relevantei clinice a evenimentelor. S-a realizat o analiza preliminara pentru a confirma ca varsta si sexul grupurilor care au dezvoltat complicatii septice certe sau probabile nu au deferit semnificativ. Frecventa SIRS, sepsis sever, MODS si exitusului a fost calculata in ansamblu si separat pentru pacientii cu tratamente preoperatorii si pentru pacientii fara tratament antineoplazic preoperator.

Pentru fiecare tip de eveniment s-au executat analize de logistica regresive multiple, cu scopul de a stabili daca frecventa evenimentului difera semnificativ in functie de timpul calendaristic, varsta, sex sau tipul de interventie. Timpul calendaristic si varsta au fost tratate ca variabile continue, iar sexul si tipul de interventie ca variabile de categorie. In toate cazurile, p mai mic sau egal cu 0.05 a fost considerat statistic semnificativ.

2.4 REZULTATE

Studiul preliminar retrospectiv s-a efectuat prin analiza bazei de date a Institului Oncologic -Prof. Al. Trestioreanu Bucuresti si a Sectiei ATI, pe perioada ianuarie- decembrie 2000. Din cei 3698 de pacienti operati in sectiile de Chirurgie 1 si 2 , 2703 (73,09%) pacienti au fost operati pentru tumori solide maligne. Dintre acestia, 1577 pacienti (58,34%) au beneficiat de tratamente antineoplazice radio si/sau polichimioterapice si imunoterapice preoperatorii, iar 1126 pacienti ( 41,66%) au avut interventia chirurgicala ca prim pas in secventa terapeutica a cancerului. Distributia pe sexe si grupe de varsta a fost urmatoarea: femei 2108 (78%), barbati 597 (22%), varsta intre 25- 87 ani, media 58,2.

. 11 Distributia pe sexe a loturilor investigate

Majoritatea pacientilor (80,6%) au avut varsta peste 40 ani in momentul interventiei. Nu s-au descoperit diferente in distributia sexului sau varstei intre cele doua grupuri cu tratamente si fara tratamente preoperatorii

.12 Compararea loturilor dupa media de varsta

.13 Distributia lotului pe grupe de varsta

Localizarile tumorilor maligne pentru care s-au practicat interventiile chirurgicale au fost distribuite dupa cum urmeaza:

TABEL 13 Distributia pacientilor in functie de localizarea tumorii

Distributia pacientilor in cele doua loturi in functie de riscul anestezic pe scala ASA este aratat in tabelul urmator:

TABEL 14 Riscul anestezic ASA in loturile studiate

Datele obtinute demonstreaza faptul ca la un risc ASA l exista un numar redus de pacienti in lotul tratat fata de cel martor (semnificativ statistic) deoarece tratamentele specifice antineoplazice preoperatorii presupun un stadiu de boala mai mare de stadiul I si chiar daca incadrarea ASA conform statusului fiziologic al pacientilor ar corespunde unui grad de risc I, experienta anestezistilor oncologi privind comportamentul acestui tip de pacienti ii determina sa-i incadreze la un grad de risc superior. Acest gest nu este cuantificat inca intro scala standardizata de societatile de profil.

Impactul bolii canceroase asupra imunitatii, starii de nutritie ca si efectele secundare ale radioterapiei si polichimioterapiei cresc clasa de risc ASA a pacientilor.

Din screeningul initial al bazei de date am identificat 59 de pacienti, care au prezentat complicatii postoperatorii ce s-au putut incadra categoriilor de diagnostic vizate: SIRS, sepsis, sepsis sever si MODS, corespunzand la o rata globala a evenimentelore 2,21%. Frecventa acestor complicatii este redata in tabelul 15. Rezultatele arata ca in lotul tratat frecventa complicatiilor a fost semnificativ statistic mai mare (41 pacienti- 69,49%%) fata de lotul netratat (18 pacienti 30,51%) (p<0,0001).

TABEL 15 Frecventa complicatiilor postoperatorii in cele doua loturi investigate

In cazul pacientilor la care s-a intervenit pentru urgente chirurgicale, elementele de diagnostic pentru SIRS si/sau sepsis au fost prezente inca din perioada preoperatorie. Din totalul de 37 pacienti ( 62,71%) operati de urgenta in perioada studiata, 21 (56,75%) se aflau in cursul unui alt tip de tratament antineoplazic (RT si/sau PCT), iar 16 pacienti (43,24%) se aflau in perioada postoperatorie ( ziua 3-9), 9 pacienti (24,32%) din ei avand tratament antineoplazic preoperator.

p < 0,001

.14 Distributia pacientilor operati pentru urgente chirurgicale

TABEL 16 Tipul urgentelor chirurgicale

.15 Distributia pacientilor operati pentru urgente chirurgicale

2.5 CONCLUZII

Deoarece criteriile de diagnostic pentru SIRS cuprind elemente influentate de raspunsul fiziologic la stresul chirurgical, s-au luat in studiu pacientii care au prezentat aceste manifestari dupa ziua a-2-a postoperator. Din calculele efectuate rezulta ca frecventele SIRS, sepsis, sepsis sever si MSOF ca si decesele la pacientii din lotul tratat sunt stastistic semnificativ mai mari decat la lotul martor (p<0.01) rezultat, de altfel concordant si cu datele din literatura, sugerand ca tratamentele antineoplazice anterioare actului chirurgical induc modificari ale statusului fiziologic al pacientilor oncologici, acestia avand , de fapt un nivel de risc anestezico-chirurgical mai mare decat cel indicat pe scorul ASA. Astfel, am identificat pacienti tineri, fara comorbiditati, cu un nivel de risc ASA de I, dar care prezentau intraoperator tumori extinse, la care interventia chirurgicala s-a limitat la simple derivatii interne sau externe ale tractului intestinal, dar care au evoluat cu complicatii septice severe, reinterventii, tratamente complexe si costisitoare postoperatorii, si cu final nefavorabil.

Frecventa atat de mare a complicatiilor inregistrata in lotul tratat ativ cu cel martor, ca de altfel si interventiile chirurgicale de urgenta care au aparut in special la pacientii aflati in cursul altor secvente terapeutice oncologice, manifestate clinic tardiv pentru un prognostic si evolutie ulterioara favorabile, ne-au condus spre identificarea de parametrii serici meniti sa inregistreze modificarile biochimice aparute anterior celor clinice.

Drept urmare am monitorizat in dinamica tratamentului chirurgical o serie de markeri biochimici implicati in metabolismul oxigenului si cunoscuti a declansa cascada evenimentelor moleculare si celulare care au ca expresie clinica SIRS. Acesti parametri s-au determinat din ser si se asociaza cu transformarile acizilor grasi polinesaturati din structurile lipidelor, ale proteinelor si ADN-ului, consecutiv instalarii stresului oxidativ.

2.6 REZUMAT

Exista informatii limitate in literatura de specialitate despre influenta tratamentelor antineoplazice specifice (radioterapie si polichimioterapia) in evolutia perioperatorie a pacientilor operati pentru cancer. Frecventa complicatiilor postoperatorii la acesti pacienti este sensibil mai ridicata ca si interventiile pentru urgente chirurgicale aparute in timpul altor tratamente specifice antitumorale. Scopul acestui studiu a fost de a determina frecventa complicatiilor de tip SIRS, sepsis, sepsis sever si MODS/MSOF dupa operatii pentru tumori maligne la pacientii cu tratamente antineoplazice preoperatorii fata de pacientii fara tratamente anterioare operatiei, pe o perioada de 30 zile postoperator.

Intr-o prima etapa am analizat datele medicale inregistrate in arhiva sectiei de Anestezie-Terapie Intensiva a Institutului Oncologic Bucuresti, pe o perioada de un an (ianuarie-decembrie 2000), privind pacientii la care s-au practicat interventii chirurgicale pentru tumori maligne, indiferent de localizare si stadializare, care s-au separat in doua loturi: lotul cu tratamente anterioare specifice RT si/sau PCT, si lotul martor - la care operatia a fost primul act terapeutic. Am utilizat criterii stricte de validare si categorii de certitudine a diagnosticului pentru identificarea pacientilor cu SIRS, sepsis, sepsis sever, MSOF sau deces. A rezultat un total de 2703 pacienti operati pentru tumori maligne de-alungul perioadei de studiu, 1577 pacienti in lotul cu tratamente preoperatorii si 1126 pacienti in lotul fara tratamente preoperatorii. Rata globala a complicatiilor a fost de 2,21%, dar rata complicatiilor intre cele doua loturi a fost semnificativ statistic diferita: 41 pacienti (69,49%) fiind din lotul cu tratamente antineoplazice. Diferenta se mentine si in cazul operatiilor pentru urgente chirurgicale, 37 pacienti (56,75%), fiind efectuate la pacienti aflati in timpul radioterapiei sau polichimioterapiei pentru cancer, prevazute de protocoalele terapeutice, iar 16 pacienti (43,24%) fiind in perioada postoperatorie imediata, din care 9 (24,32%) avand si tratamente RT si/sau PCT preoperatorii. Cunoasterea riguroasa a riscurilor perioperatorii asociate unor secvente terapeutice specifice preoperatorii poate fi utilizata pentru a implementa strategii de management care pot ameliora outcome-ul pacientilor postoperator si reduce costurile perioperatorii.