Medicamente cu actiune asupra sistemului cardiovascular - tratamentul insuficientei cardiace congestive

MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR

Tratamentul insuficientei cardiace congestive

I. GENERALITATI ASUPRA INSUFICIENTEI CARDIACE CONGESTIVE

Insufiecenta cardiaca congestiva (CHF) este o conditie in care inima este incapabila sa pompeze suficie 252g65c nt sange pentru a suplini necesitatile organismului. CHF poate fi cauzata de afectarea capacitatii muschiului cardiac de a se contracta sau de cresterea travaliului cardiac. CHF este insotita de cresterea anormala a volumului sangvin si a fluidului interstitial; cordul, venele si capilarele sunt in consecinta dilatate si contin o cantitate mare de sange.Prin urmare, este folosit termenul de insuficienta cardiaca congestivedeoarece simptomele include congestia pulmonara asociata cu insuficienta inimii stangi si edeme periferice asociate cu insuficienta inimii drepte. Cauzele subiacente ale CHF include boala cardiaca arteriosclerotica, boala cardiaca hipertensiva, boala cardiaca valvulara, cardiomiopatia dilatativa si boli cardiace congenitale. Disfunctia sistoloca stanga, secundara bolii arteriale coronare este cea mai comuna cauza bde insuficienta cardiaca. Numarul de pacienti nou diagnosticati cu CHF este in crestere deoarece in present numarul indivizilor ce supravietuiesc infarctului miocardic este in crestere.

Scopul therapeutic in CHF este cresterea debitului cardiac. Trei clase de medicamente s-au dovedit a fi eficiente clinic in reducerea simptomelor si ameliorarea supravietuirii:

1)      Vasodilatatoarele care reduc sarcina miocardului;

2)      Agentii diuretici care reduc volumul fluidului extracelular;

3)      Agentii inotropi care cresc forta contractiei muschiului cardiac.

Acesti agenti amelioreaza simptomele insuficientei cardiace dar nu inlatura conditia patologica subiacenta. Cunoasterea fiziologiei contractiei muschiului cardiac este esentiala pentru intelegerea raspunsurilor compensatorii ale inimii afectate de insuficienta, precum si a actiunilor medicamentelor utilizate in tratamentul insuficientei cardiace congestive.

II. FIZIOLOGIA CONTRACTIEI MUSCULARE

Miocardul, ca si muschiul neted si scheletic, raspunde la stimularea prin depolarizare membranara; acesrea este urmata de scurtarea proteinelor contractile si se termina prin relaxare si revenirea la starea de repaus. Spre deosebire de muschiul scheletic, care prezinta contractii gradate dependent de numarul de celule musculare stimulate, celulele muschiului cardiac sunt interconectate in grupuri care raspund unitar la stimuli, contractandu-se in conjunctie ori de cate ori este stimulate o singura celula.

A. Potentialul de actiune

Celulele muschiului cardiac sunt excitabile electric. Totusi, spre deosebire de celulele altor muschi sau de cele nervoase, celulele musculare cardiace manifesta un ritm spontan, intrisec, generat de catre celule specializate pace-maker localizate in nodulii sino-atrial (SA) si atrio-ventricular (AV). Celulele cardiace prezinta de asemenea un potential de actiune neobisnuit de lung care poate fi divizat in 5 faze (de la 0 la 4).

B. Contractia cardiaca

Mecanismul contractile al celulelor miocardice este, in aspectele de baza, acelasi cu cel al muschiului striat. Forta contractiei muschiului cardiac este direct corelata cu concentratia calciului liber citozolic. Prin urmare agentii care cresc nivelurile de calciu (sau cresc sensibilitatea dispozitivului contractile de calciu) conduc la cresterea fortei contractile (effect inotrop). Agentii inotropi cresc contractilitatea inimii prin alterarea directa sau indirecta a mecanismelor care controleaza concentratia calciului intracellular.

1.      Sursele calciului liber intracelular: Calciul provine din doua surse. Prima este exteriorul celulei, unde deschiderea canalelor de calciu voltaj sensibile produce o crestere imediata a calciului citozolic. A doua sursa este eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic si mitocondrii, care conduce la cresterea consecutive a nivelului citozolic.

2.      Inlaturarea calciului citozolic liber: daca nivelurile calciului citozolic s-ar mentine crescute, muschiul cardiac s-ar afla intr-o stare de contractie constanta si nu intr-una de contractii periodice. Mecanismele inlaturarii calciului liber include doua alternative.

1. Schimbul sodiu-calciu: Calciu este inlaturat printr-o reactie de schimb sodium-calciu care conduce la schimbul reversibil al ionilor de calciu cu cei de sodium de-a lungul membranei celulare. Aceasta interactiune intre deplasarea calciului si sodiului este semnificativa, deoarece modificarile sodiului intracellular pot afecta nivelurile celulare ale calciului.

2. Captarea calciului de catre reticulul sarcoplasmic si mitocondrii: Calciul este de asemenea recaptat de catre reticulul sarcoplasmic si mitocondrii. Mai mult de 99% din calciul intracellular este localizat in aceste organite si chiar o mica deplasare intre aceste depozite si calciul liber poate conduce la modificari mari ale concentratiei calciului liber citozolic.

C. Raspunsul fiziologic compensator in CHF

Inima afectata de insuficienta reactioneaza pentru a creste debitul cardiac prin trei mecanisme compensatorii majore.

1. Cresterea activitatii simpatice: Baroreceptorii percep o reducere a tensiunii arteriale si declanseaza activarea receptorilor beta-adrenergici cardiaci. Aceasta conduce la cresterea frecventei cardiace si a fortei de contractie a muschiului cardiac. In plus, vasoconstrictia (α₁-mediata) creste intoarcerea venoasa si creste presarcina cardiaca. Aceste raspunsuri compensatorii cresc travaliul cardiac si prin urmare pot contribui la declinul additional al functiei cardiace.

2. Retentia de fluid: O reducere a debitului cardiac scade fluxul sangvin renal, declansand eliberarea reninei si cresterea consecutiva a sintezei de angiotensina II si aldosteron. Aceasta conduce la cresterea rezistentei vasculare periferice si retentie de sodium si apa. Volumul sangvin creste si totodata creste intoarcerea sangvina catre cord. Daca inima este incapabila sa pompeze acest volum suplimentar, atunci creste presiunea venoasa si apare edmul pulmonar si periferic. Aceste raspunsuri compensatorii cresc travaliul cardiac si de aceea pot contribui la declinul additional al functiei cardiace.

3. Hipertrofia miocardica: Dimensiunile inimii cresc, iar cavitatile acesteia se dilate. Initial intinderea muschiului cardiac conduce la contractii mai puternice ale acestuia. Totusi, elongareaexcesiva a fibrelor conduce la contractii mai slabe. Acest tip de insuficienta este numit insuficienta sistolica si este rezultatul incapacitatii ventriculare de a pompa efficient. Mai rar, pacientii cu CHF pot prezenta disfunctie diastolica un termen folosit atunci cand abilitatea ventriculilor de a se relaxa si primi sange este afectata prin modificari structurale, hipertrofie. Ingrosarea peretelui ventricular si reducerea consecutiva a volumului ventricular reduce abilitatea muschiului cardiac de a se relaxa. In acest caz, umplerea ventriculara cu sange devine inadecvata, iar incapacitatea debitului cardiac este numita insuficienta cardiaca diastolica.

D. Insuficienta cardiaca decompensate

Daca mecanismele enumerate mai sus restabilesc adecvat debitul cardiac, atunci insuficienta cardiaca este numita compensate. Totusi, aceasta compensare creste travaliul inimii si contribuie la reducerea suplimentara a performantei cardiace. Daca mecanismele adaptative nu reusesc mentinerea debitului cardiac, insuficienta cardiaca este numita decompensata.

E. Strategii terapeutice in CHF

Insuficienta cardiaca cronica este controlata tipic prin reducerea activitatii fizice, reducerea aportului de sodium in dieta (sub 1500mg Na/ pe zi) si tratamentul cu vasodilatatoare, diuretice si agenti inotropi. Medicamentele care pot precipita sau exarceba CHF antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), alcool, beta blocante, blocante ale canalelor de calciu si anumite antiaritmice trebuie evitate daca este posibil. Pacientii cu CHF acuza dispnee la effort, ortopnee, dispnee paroxistica nocturna, fatigabilitate si edeme declive.

III. VASODILATATOARE

In CHF, functia contractila cardiaca afectata este exarcebata prin cresterile compensatorii ale presarcinii si postsarcinii. Presarcina este volumul de sange care umple ventriculii in cursul diastolei. Presarcina crescuta produce umplerea excesiva a inimii care la arandul ei creste travaliul cardiac. Postsarcina este presiunea care trebuie depasita pentru ca inima sa pompeze sangele in sistemul arterial. Cresterea postsarcinii conduce la cresterea travaliului cardiac pentru a pompa sange in sistemul arterial. Vasodilatatoarele sunt utile in reducerea presarcinii si postsarcinii excessive. Dilatarea vaselor sangvine venoase conduce la reducerea presarcinii cardiace prin cresterea capacitantei venoase; dilatatoarele arteriale reduce rezistenta arteriolara sistemica si reduce postsarcina.

A. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE)

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) sunt agentii de electie in CHF si sunt superiori altor vasodilatatoare. Aceste medicamente blocheaza enzima care cliveaza angiotensina I pentru a forma vasoconstrictorul potent angiotensina II. Acesti agenti diminueaza de asemenea rata inactivarii bradikinei. Prin reducerea nivelurilor circulante de angiotensina II, inhibitorii ACE reduce de asemenea secretia de aldosteron conducand la scaderea retentiei de sodium si apa.

1. Actiuni cardiace: Inhibitorii ACE reduce rezistenta vasculara, tonusul venos si tensiunea arteriala, conducand la cresterea debitului cardiac. Inhibitorii ACE reduce cresterea epinefrinei si aldosteronului mediate de angiotensina II si intalnita de obicei in CHF. Inhibitorii ACE amelioreaza semnele si simptomele clinice la pacientii care primesc diuretice si/sau digoxin. Utilizarea inhibitorilor ACE in tratamentul CHF a redus semnificativ morbiditatea si mortalitatea. Tratamentul cu enalapril reduce de asemenea decesele prin aritmii, infarct miocardic si accident vascular cerebral.
2. Indicatii: Inhibitorii enzimei de conversie pot fi considerati pentru monoterapie la pacientii care prezinta dispnee usoara la effort si care nu prezinta semnele sau simptomele suprasarcinii volumice. Inhibitorii ACE sunt utili in reducerea CHF la pacientii asimptomatici cu fractia de ejectie sub 35% (disfunctie ventriculara stanga). Pacientii care au prezentat infarct miocardic recent beneficiaza de asemenea de terapia pe termen ung cu inhibitori ACE. Pacientii cu cea mai mica fractie de ejectie prezinta cel mai mare beneficiu. Utilizarea precoce a inhibitorilor ACE este indicata in tratamentul pacientilor cu oricare dintre stadiile insuficientei ventriculare stangi, asimptomatica sau nu, iar terapia trebuie initiata imediat post infarct miocardic.
3. Efecte adverse: Acestea include hipotensiunea posturala, insuficienta renala, hiperkalemia si tuse uscata persistenta. Potentialul aparitiei hipotensiunii simptomatice in cazul terapiei cu inhibitori ACE, necesita monitorizarea atenta. Inhibitorii ACE sunt contraindicate la femeile insarcinate.

B. Miorelaxante directe ale muschilor netezi

Dilatarea vaselor sangvine venoase conduce la reducerea presarcinii cardiace prin cresterea

capacitantei venoase; dilatatoarele arteriale reduce rezistenta arteriolara sistemica si reduce postsarcina. Nitratii sunt venodilatatoare frecvent utilizate pentru pacientii cu insificienta cardiaca congestive. Daca pacientul nu tolereaza inhibitorii ACE, combinatia cel mai frecvent utilizata este hidralazina si izosorbid dinitrat. Amlodipina si felodipina au un effect inotrop negative mai redus coparativ cu alte blocante ale canalelor de calciu si par a reduce activitatea sistemului nervos simpatic.

IV. DIURETICE

Diureticele amelioreaza congestia pulmonara si edemele periferice. Acesti agenti sunt utili in reducerea simptomelor suprasarcinii volumice, inclusiv ortopneea si dispneea paroxistica nocturna. Diureticele reduce volumul plasmatic si consecutiv reduc intoarcerea venoasa catre cord (presarcina). Aceasta conduce la scaderea muncii cordului si a necesarului de oxygen. Diureticele reduce de asemenea postsarcina prin reducerea volumului plasmatic, deci, reduce tensiunea arteriala. Diureticele tiazidice au efect relativ moderat si eficacitate inconstanta in cazul in care clearance-ul creatininei pacientului este sub 50ml/min. Diureticele de ansa sunt utilizate la pacientii cu insuficienta renala. Supradozele de diuretice de ansa pot conduce la hipovolemie severa.

V. MEDICAMENTE INOTROPE

Agentii inotrop pozitivi cresc contractilitatea muschiului cardiac si prin urmare cresc debitul cardiac. Desi aceste medicamente actioneaza prin mecanisme diferite, in toate cazurile actiunea inotropa este consecinta cresterii concurentei citoplasmatice de calciu care la randul ei creste contractilitatea muschiului cardiac.

A. Digitalicele

Glicozidele cardiace sunt frecvent numite digitalice sau glicozide digitalice deoarece cele mai multe medicamente sunt derivate ale Digitalis lanata sau Digitalis purpurea. Reprezinta un grup de compusi similari chimic care pot creste contractilitatea muschiului cardiac si de aceea sunt larg utilizati in tratamentul insuficientei cardiace. Ca si antiaritmicele, glicozidele cardiace influenteaza fluxul ionilor de calciu si sodium in muschiul cardiac, deci cresc contractia miocardului atrial si ventricular (actiune inotrop pozitiva). Glicozidele digitalice manifesta un index therapeutic ingust (diferenta intre dozele eficiente therapeutic si dozele toxice sau fatale). Glicozidele digitalice include digitoxinul [ di ji TOX in] sic el mai frecvent utilizant agent, digoxinul [di JOX in ].

1. Mod de actiune:

a.      Reglarea concentratiei calciului citozolic: Glicozidele cardiace se combina reversibil cu ATP-aza Na/K dependenta a membranei celulei cardiace, conducand la inhibarea activitatii de pompa. Aceasta conduce la cresterea concentratiei intracelulare de sodium, care favorizeaza transportul calciului in celula via mecanismul de schimb sadiu-calciu. Nivelurile intracelulare crescute ale calciului conduc la cresterea fortei sistolice a contractiei.

b.      Cresterea contractilitatii muschiului cardiac: Administrarea glicozidelor digitalice creste forta contractiei cardiace conducand la un debit cardiac cu valoare apropiata de cea a unei inimi normale. Cresterea contractilitatii miocardice conduce la reducerea volumului la finalul diastolei, deci la cresterea eficientei contractiei (cresterea fractiei de ejectie). Ameliorarea circulatorie rezultata conduce la reducerea activitatii simpatico care la randul ei scade rezistenta vasculara periferica. Conjugate, aceste efecte cauzeaza reducerea frecventei cardiace. Tonusul vagal este de asemenea crescut astfel incat scade frecventa cardiaca si necesarul de oxigen al cordului. In cazul inimii normale, efectul inotrop pozitiv al digitalicelor este contrabalansat de catre reflexele autonome compensatorii.

2.      Utilizare terapeutica: Terapia cu digoxin este indicate la pacientii ci disfunctie sistolica severa a ventriculului stang dupa initierea terapiei diuretice si vasodilatatorii. Digoxinul nu este indicat la pacientii cu insuficienta diastolica sau a inimii drepte. Dobutamina, un alt agent inotrop, poate fi administrate intravenous in cadru spitalicesc; in present nu este cunoscut un agent inotrop eficient pe cale orala cu exceptia digoxinului. Pacientii cu insuficienta cardiaca usoara pana la moderata vor raspunde frecvent la tratamentul cu inhibitori ACE si diuretice sin u necesita digoxin.

3.      Farmacocinetica: Toate glicozidele digitalice poseda aceleasi actiuni farmacologice dar variaza prin potenta si farmacocinetica. Aceste medicamente sunt absorbite dupa administrare orala. Digoxinul se leaga puternic de proteinele din spatiul extravascular, consecinta fiind un mare volum de distributie. Digoxinul are avantajul unui timp de injumatatire relative scurt, care permite tratamentul mai eficient in cazul reactiilor toxice. Digoxinul are de asemenea un debut mai rapid al actiunii ceea ce il face util in situatii de urgenta. Digoxinul este eliminat renal, in mare masura netransformat. Digoxinul este metabolizat extensive de catre ficat inainte de a fi excretat in fecale, prin urmare, in cazul bolilor hepatice poate fi necesara reducerea dozelor.

4.      Efecte adverse: Toxicitatea digitalica este una dintre cele mai frecvente reactii adverse. Efectele adverse pot fi frecvent controlate prin discontinuarea terapiei cu glicozide digitalice, determinarea nivelurilor serice de potasiu si, daca este indicat, prin administrarea suplimentelor de potasiu. In general, nivelurile serice reduse de potasiu predispun pacientul la toxicitate digoxinica. Nivelurile digoxinului trebuie monitorizate indeaproape in prezenta insuficientei renale iar ajustarea dozelor poate fi necesara. Toxicitatea sever ace produce tahicardie ventriculara poate necesita administrarea medicamentelor antiaritmice si utilizarea anticorpilor (fragmente FAB) pentru digoxina, care leaga si inactiveaza medicamentul. Efectele adverse include:

a.      Efecte cardiace: Efectul major este disritmia progresiv severa, evoluand de la reducerea sau blocarea conducerii nodale atrioventriculare, tahicardie paroxistica supraventriculara, catre conversia flutterului atrial in fibrilatie atriala, depolarizare ventriculara premature, fibrilatie ventriculara si in final bloc cardiac complet. O reducere a potasiului intracellular este factorul primar predispozant in cadrul acestor efecte.

b.      Efecte gastrointestinale: Anorexia, greata si voma sunt efecte adverse frecvente.

c.       Efecte SNC: Acestea include cefaleea, fatigabilitatea, confuzia, vederea neclara, alterarea perceptiei culorilor si halouri in jurul obiectelor intunecate.

5. Factori care predispun la toxicitate digitalica:

1. Tulburari electrolitice: Hipokalemia poate precipita aritmii grave. Reducerea nivelurilor serice ale potasiului este cel mai frecvent observata la pacientii care primesc tiazide sai diuretice de ansa si poate fi prevenita in general prin utilizarea diureticelor care economisesc potasiul sau a suplimentarii cu clorura de potasiu. Hipercalcemia si hipomagneziemia predispun de asemenea la toxicitate digitalica.

2. Medicamente: Chinidina poate produce intoxicatia digitalica atat prin deplasarea digitalei de la nivelul proteinelor plasmatice cat si prin competitionarea cu excretia renala a digitalei. Verapamilul deplaseaza de asemenea digitalicele de la nivelul situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice si poate creste nivelurile digoxinului cu 50-75%; aceasta poate necesita reducerea dozei de digoxin. Diureticele ce elimina potasiul, corticosteroizii si o varietate de alte medicamente pot creste toxicitatea digitalica. Hipotiroidismul, hypoxia, insuficienta renala si miocardita sunt factori predispozanti pentru toxicitatea digitalica.

B. Agonisti beta-adrenergici

Stimularea beta-adrenergica amelioreaza performanta acardiaca prin efectul inotrop pozitiv si vasodilatator. Dobutamina este agentul inotrop cel mai frecvent utilizat dupa digitalice. Dobutamina conduce la cresterea concentratiei intracelulare de AMPc, care consecutive produce activarea proteinkinazei. Canalele lente de calciu sunt un situs important al fosforilarii de catre proteinkinaza. In urma fosforilarii, creste patrunderea ionilor de calciu in celulele miocardice, deci creste contractilitatea. Dobutamina necesita administrare intravenoasa si este utilizata in principal in tratamentul intraspitalicesc al insuficientei cardiace acute.

C. Inhibitorii de fosfodiesteraza

Amrinona [ AM ri none] si milrinona [ MIL ri none ] sunt inhibitori ai fosfodiesterazei care cresc concentratia intracelulara a AMPc. Acesta conduce la cresterea calciului intracelular si deci a contractilitatii cardiace. Experimentele clinice recente au aratat ca amrinona nu reduce incidenta mortii subite si nu prelungeste supravietuirea la pacientii cu CHF . In cazul milrinonei s-a observat o crestere a mortalitatii in absenta unor beneficii.