Acidul acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic (acetylsalicylic acid, acesal, acesil, acetysal, acisal, albyl, alka seltzer, aspirin, aspro, claragine, europirin, halgon, polopyrina, rhonal, upsarin), cunoscut indeosebi sub denu mirea de aspirina, este esterul acidului acetic cu acidul salicilic (la gruparea -OH a acestuia).

Are proprietatile obisnuite grupei de

medicamente analgezice-antipiretice,s i antiinflaniatorii. Administrat oral, in doza de 300-500 mg, are efect analgezic si antipiretic modest, care dureaza 3-6 ore. Este larg folosit in scopul combaterii durerilor de intensitate slaba sau mode rata, fiind indicat in cefalee, mialgii, dureri reumatice articulare si periarticulare, nevralgii, dureri dentare, dismenoree. De asemenea, este util pentru combaterea fe brei. Dozele mai mari, depasind 3 g/zi la adult, au efect antiinflamator. In reuma tisimul poliarticular acut fenomenele infla matorii, durerea si febra diminueaza mult sau dispar dupa 1-2 zile de tratament; viteza de sedimentare a hematiilor se 717c27h nor malizeaza treptat. In poliartrita reuma toida atenuarea inflamatiei articulare asigura un confort elementar pentru bolnav si intarzie dezvoltarea deformatiilor; me canismele fundamentale ale acestei boli reumatice si evolutia lor nu sunt influ entate. Efectele analgezic, antipiretic si antiinflamator se datoresc, in principal, inhibarii sintezei prostaglalndinelor.

Acidul acetilsalicilic impiedica agre garea plachetara si prelungeste timpul de sangerare. Efectul este optimal pentru dozele mici - 0,3 g sau mai putin - care inactiveaza ciclooxigenaza plachetara, res ponsabila de sinteza tromboxanilor (com pusi de tip prostaglandinic cu proprietati agregante plachetare). Pentru dozele mai mari devine relevanta si inactivarea ciclooxigenazei celulelor endoteliului vascular, responsabila de formarea prostaciclinei (cu proprietati antiagregante) ceea ce nu este avantajos. Durata efectului antiagregant este lunga, mentinandu-se cateva zile dupa o doza unitca, deoarece inactivarea ciclooxigenazei se face prin acetilare ireversibila. Inhibarea functiilor plachetare poate fi utila pentru profilaxia trom

bozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct miocardic sau de accidente cerebrovasculare.

Acidul acetilsalicilic se absoarbe relativ bine din tubul digestiv, disponibilitatea medie dupa administrarea oraIa fiind de

Cresterea pH-ului sucului gastric mareste solubilitatea medicamentului si ii usureaza absorbtia (desi mareste, in acelasi time, proportia formei ionizate, fenomen care tinde sa micsoreze absorbtia). Viteza absorbtiei si concentratia plasmatica maxima variaza in functie de preparat. Acetilsalicilatul de sodiu, acidid acetilsalicilic tamponat in comprimate efervescente comprimatele obisnuite, desfacute in apea calda, permit o absorbtie mai rapida, realizand o concentratie plasmatica superioara, cu un maxim de 1/2 de ore de la ingestie. Comprimatele obisnuite, nedesfacute in apa, realizeaza concentratii plasmatice mai mici, cu un maxim la 1-l 1/2 ore de la administrare; viteza absorbtiei creste cu cat particulele de substanta activa sunt mai mici. Comprimatele enterosolubile realizeaza o absorbtie lenta (si un efect prelungit) concentratia este maxima la 6 ore de la administrare.

Acidul acetilsalicilic este in mica parte hidrolizat in mucoasa intestinala si la primul pasaj hepatic, ajungand in singe, in majoritate, sub forma nemodificata. Hidroliza continua in plasma si in ficat, astfel incat proportia salicilatului creste repede. Aceasta face ca nivelul plasmatic de acid acetilsalicilic SA nu depaseasca 20 μg/ml. concentratia plasmatica de salicilat este de 60 μg/ml pentru dozele analgezice si antipiretice si 150-300 μg/ml pentru dozele antiinflamatorii. Fenomene toxice minore apar la concentratiile ce depasesc 200 μg/ ml, toxicitatea este manifestata la peste 300 μg/ml, iar la concentratii mai mari de 450 μg/ml survin tulburari metabolice grave.

Acidul acetilsalicilic se leaga de proteinele plasmatice, indeosebi de albumina, in proportie medie de 50%. In cazul salicilatului, legarea este in functie de concentratia plasmatica la concentratiile obisnuite pentru dozele antiinflamatorii (100-200 μg/ml) proportia de legare este de 80-95%, la concentratiile toxice (400 μg/ml) ea scade la 50% (restul reprezinta forma libera, difuzibila). Distributia se face in toate tesuturile, dar inegal. Volumul aparent de distributie corespunde aproximativ apei extracelulare, fiind de circa 0,15 l/kg, atat pentru acidul acetilsalicilic cat si pentru salicilat. Difuzeaza partial in lichidul sinovial dupa o doza de 0,6 g acid acetilsalicilic concentratia in lichidul sinovial al articulatiei inflamate este de aproape 25% acid acetilsalicilic si peste 50% salicilat, fata de concentratia plasmatica; substanta activa se mentine aici timp mai indelungat decat in plasma. Salicilatii trec lent prin bariera hematoencefalica si repede prin bariera placentara. Acidoza

favorizeaza difuziunea in creier si in alte tesuturi, respectiv riscul toxic, deoarece mareste proportia formei neionizate, liposolubile; alcaloza, care mareste proportia formei ionizate, neliposolubile, favorizeaza retinerea in lichidul extracelular si eliminarea.

Acidul acetilsalicilic este repede hidrolizat, avand un clearance de 9,3 ml/minut ,si kg si un timp mediu de injumatatire de 15 minute. Salicilatul este metabolizat in ficat, in principal prin conjugate cu glicina, rezultand acid salicilitric; se formeaza de asemenea, derivati glucuronici (fenolglucuronida, acilglucuronida) si mici cantitati de acid gentizic (acid 2,5-dihidroxibenzoic), un metabolit activ. Epurarea salicilatului se face dupa o cinetica dependenta de doza, deoarece enzimele care catalizeaza formarea acidului saliciluric si fenolglucuronidei sunt saturabile capaci tatea maxima de metabolizare corespunde concentratiei plasmatice de 50 g/ml. Clearance-ul salicilatului diminueaza cu cresterea dozei, respectiv a concentratiei plasmatice; pentru dozele antiinflaniatorii valoarea clearance-ului este de 0,18-0,20 ml/minut si kg. Timpul de injumatatire variaza de la 2-4 ore pentru 0,3-0,6 g, la 15-30 ore pentru 3-4 g acid acetilsalicilic. Excretia renala a salicilatului se face prin filtrare glonierulara si prin secretie tubulara (secretia poate fi inhibata com petitiv de catre probenecid). In urina se elimina acid saliciluric, glucuronizi si salicilat. Proportia salicilatului nemodificat, in urina, create cu doza (deoarece la dozele mari enzimele metabolizante sunt saturate). De asemenea, ea depinde de pH-ul urinei (care modifica ionizarea) la pH-ul alcalin proportia formei ionizate, care ra mane in urina, este mai mare. In cazul adiministrarii a 1 g acid acetilsalicilic, 70% din doza se elimina urinar ca acid sali ciluric, 20% ca glucuronizi si 3% ca sali cilat, atunci cand pH-ul urinii este de 5; proportia salicilatului sporeste la 25% la pH 7. Daca se administreaza 3 g/zi, pro portia de salicilat nemodificat este de 50% la pH 5 si 80% la pH 8 al urinei. Acidul acetilsalicilic se administreaza oral. Comprimatele (obisnuite) se desfac in apa si se iau pe stomacul gol cand ad ministrarea este ocazionala sau pe sto macul plin cand se face un tratament pre lungit sau daca se produc fenomene de iritatie gastrica. Pentru efectul analgezic si antipiretic se administreaza cate 300 mg sau 500 mg, repetand dupa nevoie la fiecare 4 ore. Pentru efectul antiinflamator se recomanda doze de 4 g/zi, in adminis trare fractionata, la fiecare 6 ore. La copin

cu reumatism poliarticular acut se admi nistreaza 85-l00 mg/kg si zi (fara a depasi 5 g), fractional, la 4-6 ore, pana dispar semnele

clinice de activitate, viteza de sedimentare a hematiilor se 717c27h normalizeaza si proteina C reactiva devine negativa (obisnuit 20-30

de zile); in continuare se administreaza 2/3 din doza de atac 10-20

de zile, apoi 1/2-l/3 alte 30-40 de zile. Pentru efectul antiagregant plachetar (la adult) sunt suficiente 100-300 mg odata/zi. Acidul acetilsalicilic este un medica ment relativ bine Suportat in tratamente scurte. Dozele terapeutice mari pot provo ca fenomene toxice minore, fara semnifi catie deosebita. Folosirea indelungata este insa frecvent cauza de reactii adverse.

Acidul acetilsalicilic provoaca deseori epigastralgii, insotite uneori de greata si voma. Aceste fenomene afecteaza 2-6% din bolnavi, procentul crescand la 10-30% pentru reumatici. Medicamentul micsorea za rezistenta mucoasei la agresiunea clor hidropeptica. Secretia de mucus este diminuata si compozitia sa este modificata, probabil datorita inhibarii formarii unor prostaglandine cu actiune citoprotectoare. Consecutiv, ionii de hidrogen retrodifu zeaza in mucoasa. Leziunile mucoasei gastrita difuza si mici eroziuni superfi ciale alaturi de inhibarea functiilor pla chetare determind mici sangerari digestive la circa 70% din bolnavi. Doze de 300 mg de 4 ori/zi create cantitatea de sange eliminate prin scaun de la 0,5 ml (valoare fiziologica) la 4,6 ml/zi, iar doza de 900 mg de 4 ori/zi determinand o pierdere medie de 11,2 ml/zi. Asocierea de bauturi alcoolice favorizeaza hemoragia. Adminis trarea repetata nu mareste eliminarea de sange la valori mai mari decat expunerea acuta, dar pierderea indelungata poate fi cauza de anemie. Sangerarea este comparativ mica pentru aspirina tamponata, ceea ce arata importanta aciditatii gastrice. In cazul unor preparate injectabile nu se produc sangerari digestive, dovada ca actiunea toxica se exercita predominant local. Au fost semnalate, in conditiile administrarii orale indelungate de doze mari, cazuri rare de sangerari gastrointestinale acute importante si ulceratii gastrice.

Acidul acetilsalicilic poate avea efecte daunatoare asupra ficatului, dar acestea sunt, de regula, putin semnificative clinic. A fost semnalata o crestere a enzimelor specifice - transaminaze, fosfataza alcalina - mai frecvent pentru tratamentul indelungat cu doze antiinflamatorii; rareori se produce hepatomegalie cu infiltratii periportale cu mononucleare si, pentru dozele mari, infiltratie grasa, foarte rar necroza hepatica. Folosirea la bolnavii cu boli cronice ale ficatului impure prudenta. Acidul acetilsalicilic (si salicilatii, in general) creste colereza, dar micsoreaza concentratia colatului in bila.

Ca si celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, salicilatii provoaca retentie de sare si apa mai ales la inceputul tratamentului, dar aceasta

este rareori relevanta clinic. La bolnavii cu functie cardiaca la limita - de exemplu in cardita reumatismala severa - dozele terapeutice mari pot favoriza precipitarea insuficientei cardiace. Folosirea preparatelor tamponate nu este avantajoasa in aceasta situatie, deoarece acestea aduc o cantitate mare de sodiu in organism. In general, in caz de reumatism poliarticular acut insotit de cardita reumatismala se recomanda, in locul acidului acetilsalicilic, un glucocorticoid (de exemplu prednisolonul). Tratamentul prelungit cu salicilati poate fi cauza de nefrita interstitiala si necroza papilara, dar riscul este mic.

Acidul acetilsalicilic provoaca reactii alergice diverse - de obicei reactii de tip- anafilactic, manifestate prin eruptii cutanate, mai ales urticarie, endem angioneurotic, crize de astm. Frecventa acestor fenomene este de circa 2%, dar creste mult la alergici, in special la astmatici (pana la 16%). Un fenomen relativ rar este reactia anaftlactoida - mergand pana la asfixie sau colaps - de patogenie nealergica. Acest tip de reactie adversa impune multa pnrudenta, din cauza oravitatii sale si caracterului incrucisat pentrutloate antinflainatoarele nesteroidiene (inhibitoare ale ciclooxigenazei).

Acidul acetilsalicilic, ca si celelalte antiinflamatoare nesteroidiene, inhiba contractiile uterine. Acest efect, util in dismenoree sau pentru evitarea nasterii premature, apare ca nedorit pentru nasterea normala. Medicamentul, administrat in ultimele saptamani ale sarcinii, poate prelungi gestatia si intarzia evolutia travaliului; de asemenea, favorizeaza hemoragiile (datorita inhibarii functiilor plachetare). Acidul acetilsalicilic, desi suspectat, nu este probabil teratogen la om. Greutatea medie a copiilor nascuti din mame consumatoare cronice de aspirina este ceva mai mica decat valoarea de referinta.

Administrarea in doze terapeutice mari, folosite in scop antiinflamator, provoaca uneori fenomene toxice minore, dar neplacute, cunoscute sub numele de salicism. Sindromul consta in ameteli, cefalee, timtus si surditate partiala, tulburari de vedere, greata, voma, somnolenta sau excitatie cu stare confuziva, cresterea temperaturii, eruptii acneiforme. Tinitusul caracteristic si surditatea - fenomene reversibile - au fost atribuite vasoconstrictiei la nivelul microcirculatiei cohleei.

Dozele mari de salicilati determina acumularea de bioxid de carbon datorita cresterii metabolismului oxidativ, ca urmare a decuplarii oxidarii celulare de procesul de fosforilare. Fenomenul declanseaza o hiperpnee compensatorie. La aceasta se adauga o stimulare directa a centrului respirator, cu hiperventilatie marcata, hipocapnie si alcaloza respiratorie. Alcaloza este repede compensata. Dozele toxice provoaca o stare de acidoza caracteristica, care poate avea consecinte grave. Patogenia acidozei este mixta: respiratorie (acumulare de bioxid

de carbon consecutiv deprimarii centrului respirator la aceste doze) si metabolica (acumulare de me taboliti acizi ai salicilatului, acumulare de acizi endogeni consecutiv dereglarii meta bolismului glucidic si insuficientei renale functionale). Acidoza nu are numai sem nificatia unei tulburari necompensate a echilibrului acido-bazic, ci este un factor important de retinere a salicilatului in organism (este micsorata eliminarea uri nara, este favorizata trecerea in celule prin cresterea proportiei formei neio nizate). Intoxicatia acuta cu acid acetilsalicilic poate fi de mare gravitate. Indicele tera peutic, relativ la dozele antiinflamatorii, este mic. La adult, doze de 0,20 g/kg (14 g pentru un adult de 70 kg) comporta un risc mortal. Se descrie o faza de inceput a intoxicatiei acute, denumita de excitatie centrala, caracterizata prin cefalee, vertije, tulburari de vedere, polipnee, greata si voma, uneori sanguinolenta, colici, hiper pirexie cu congestia pielii si sudoratie, hipotensiune cu tahicardie si cianoza, agitatie, tresariri musculare, halucinatii, delir, convulsii. Uneori se produc hemoragii datorita deprimarii formarii protrombinei in ficat (care se adauga inhibarii functiilor plachetare). Urmeaza faza acidocetozica, bolnavul intrand in coma cu acidoza marcata, hipoglicemie (uneori), oligoanurie si colaps. Tratamentul consta in combaterea de urgenta a hiperpirexiei (impachetari reci), rehidratare, corectarea acidozei si alcalinizarea urinei prin perfuzii intra venoase cu bicarbonat de sodiu, corec tarea cetozei si hipoglicemiei prin admi nistrarea de glucoza, combaterea hemo ragiilor prin transfuzii de sange si fito menadiona. La nevoie, se recurge la me tode de epurare extrarenala a toxicului. Acidul acetilsalicilic este contraindicat la persoanele cu alergie la salicilati, ca si la cei cu hipersensibilitate la analgezicele antiinflamatorii (inhibitoare ale ciclooxi genazei). Ulcerul gastric sau duodenal in evolutie, bolile hemoragice si alte situatii cu risc de sangerare reprezinta, de asemenea contraindicatii. Este necesara prudenta in caz de antecedente ulceroase sau digestive, in insuficienta renala insuficienta hepatica si la astmatici. Nu se foloseste in guta, deoarece dozele terapeutice mari micsoreaza eliminarea acidului uric (dozele mici o stimuleaza). Indicarea in primele luni de sarcina ca si administrarea de doze mari in preajma nasterii trebuie evitate. Folosirea la copin cu gripa, viroze respiratorii sau varicela nu este recomandabila din caua riscului semnalat de complicatii infectioase si sindrom Reye.

Unele interactiuni medicamentoase sunt importante clinic. Astfel, asocierea cu anticoagulantele indeosebi cele orale, impune grija din cauza riscului mare de accidente hemoragice

acidul acetilsalicilic inhiba plachetele, lezeaza mucoasa gastrica si in doza mare, scade cantitatea de protrombina. Efectul sulfamidelor antidiabetice este crescut, cu posibilitatea aparitiei de accidente hipoglicemice. De asemenea este marita toxicitatea metotrexatului (asocierea nu este recomandabila). Potentarea acestor medicamente are un mecanism farmacocinetic si se explica prin deplasarea de pe proteinele plasmatice sau/si micsorarea eliminarii renale. Acidul acetilsalicilic nu se administreaza impreuna cu probenecidul sau alte uricozurice, fiindca le impiedica actiunea de crestere a eliminarii de urati. De asemenea poate scadea eficacitatea spironolactonei, deoarece

favorizeaza retentia de sodiu.