Considerente teoretice privind efectele tratamentelor antineoplazice

Considerente teoretice privind efectele tratamentelor antineoplazice

1. Interferentele radioterapiei cu evolutia perioperatorie a pacientilor oncologici

Progresele ultimelor decenii in domeniul fizicii, biochimiei, biologiei moleculare au furnizat si radiooncologiei baza moleculara pentru intelegerea interactiunii radiatiilor cu tesuturile normale sau patologice, dar si pentru intelegerea interferentelor cu alte modalitati terapeutice: terapia policitostatica, modulatorii de raspuns biologic, chirurgia si anestezia, cu impact major asupra toxicitatii imediate sau tardive. Astfel dozele de iradiere considerate sigure sau modificat in combinatie cu celelalte modalitati terapeutice putand duce la efecte toxice severe (5). Mecanismul principal prin care iradierea induce moartea celulelor este leziunea la nivelul AND-ului (6) Leziunile constau in ruperi ale catenelor dublu-helicoidale, formarea de micronuclei si alterari cromozomiale, care duc fie la moartea celulara, fie, in cazul in care celula supravietuieste, la repararea AND-ului. Repararea, si ea, poate fi cu recuperarea statusului normal al celulei sau o reparare eronata ale carei consecinte pot fi mutatii genice permanente, chiar si carcinogeneza.

Interactiunea fizica a radiatiilor ionizate cu infrastructura moleculara a celulelor are ca rezultat producererea unor reactii chimice, care se desfasoara intr-un timp foarte scurt, de 10 ^-l8 10 ^-3 secunde. Absorbtia energiei fotonilor destabilizeaza molecula tinta, generand rupturi ale moleculei sau eliberarea de electroni si fotoni secundari, cu energii atenuate, care interactioneaza cu alte molecule intercelulare, conducand la o reactie in lant. Aceasta reactie genereaza o diversitate de ioni cu viata foarte scurta, si radicali liberi, chimic instabili.

Cei mai comuni radicali sunt produsi prin radioliza apei celulare si includ: radicalii hidroxil (OH^- ), peroxidul de hidrogen (H₂O₂) , atomi de hidrogen (H⁺ ), superoxid (O₂^.- ).

Acesti radicali sunt extrem de instabili si interactioneaza aproape instantaneu cu moleculele vecine pentru a produce substante chimice stabile, lezand substratul biologic, de obicei membrana celulara sau nucleul.

Acest proces este modificat si modulat de scavengerii de radicali liberi sau radicali de oxigen, care au efecte opuse asupra leziunii produse de iradiere si deci a radiosensibilitatii. Experimentele au aratat ca doza ceruta de citoplasma pentru a se produce moartea celulara este mai mare decat cea necesara pentru nucleu (7) Este acceptat deja ca moleculele tinta pentru moartea celulara indusa de iradiere sunt localizate in nuclee si implica lezarea structurii ADN (8).

In multe celule distrugerea indusa prin iradiere nu este instantanee pentru ca acestea continua sa functioneze si chiar sa treaca prin cateva diviziuni inainte sa apara moartea celulara (9).

Pentru celulele mamiferelor sunt descries doua tipuri de leziuni morfologice care se asociaza mortii celulare (10):

Necroza celulara, care este degenerativa, este cea mai comuna forma de leziune celulara, rezulta din colapsul metabolismului celular si depletia depozitelor de ATP (adenosine-tri-fosfat). Consecintele sunt: ruptura membranei, pierderea enzimelor lizozomale, degradarea cromatinei nucleare si karioliza; determinanti sunt factorii externi: traumastism sau infectii etc.

Apoptoza este moartea celulara programata, caracterizata prin initierea din ADN a procesului, prin condensarea si segmentarea cromatinei, fragmentarea nucleului in corpi apoptotici, contractarea celulei si pierderea contactului cu celulele vecine (11).

Asemanarea dintre apoptoza si necroza consta in faptul ca ambele creaza o cascada de radicali liberi (12).

In interval de cateva minute dupa iradiere este stimulatata calea de transductie a semnalului prin proteinkinaza C si tirozinkinaza.

Aceasta stimulare este critica pentru inductia multor gene si proteine, inclusiv a genelor de raspuns imediat, care la randul lor activeaza alte gene, inclusiv cele pentru TNF, factorul de crestere a fibroblastelor si factorul de crestere-transformare. care-i permit supravietuirea la o anumita doza de iradiere (13).

La dozele clinice de iradiere moartea celulara apare dupa unul sau mai multe atacuri la diviziunea mitotica. In consecinta, aparitia leziunii la nivelul tesuturilor normale va depinde in mod critic de timpul de turnover si de kinetica diferita a tesuturilor implicate, reflectata si in termenii utilizati: acute , subacute si tardive pentru a descrie efectele iradierii asupra tesuturilor normale.

Termenii sunt utilizati mai mult in scop schematic, fiind prea imprecisi, deoarece tesuturile si organele contin mai multe tipuri de celule, cu turnover diferit, astfel ca acelasi tesut poate exprima atat efecte acute, cat si tardive, iar o leziune acuta severa poate duce la modificari tardive, nespecifice, cum sunt fibroza, atrofia sau ulceratia.

.1.Efecte acute :

Astfel sunt denumite efectele intalnite dupa iradierea tesuturilor cu populatii celulare care au un turnover rapid: maduva hematoformatoare, mucoasa gastro-intestinala, mucoasa orofaringiana si esofagiana, pielea (14). Aceste tesuturi sunt formate din populatii celulare ierarhizate, care au la baza un numar mai mare de celule stem, care prolifereaza incet pentru a da nastere unui timent de celule inalt poliferante, progenitorii celulari, care dau nastere celulelor mature, functionale, dar nonproliferante (15).

Iradierea afecteaza celulele stem si pe cele proliferante, deci functia tesutului va fi mentinuta pana cand celulele diferentiate vor fi pierdute- depletia naturala-apoptotica. Functia normala a tesutului se va restaura atunci cand celulele stem se refac si restaureaza rezervele de celule progenitoare, care sa reconstituie numarul de celule diferentiate necesar bunei functionari a organului respectiv. Din acest motiv severitatea injuriei provocata de iradiere creste odata cu cresterea dozei si este dependenta atat de extinderea nivelului de depletie al populatiei de celule stem/ progenitoare cat si de marimea intervalului de timp necesar pentru ca o noua populatie de celule diferentiate sa fie eliberata din timentul de proliferare.

Fractionarea dozei de iradiere este o metoda de influentare a severitatii efectelor acute asupra tesuturilor normale, tocmai prin faptul ca permite regenerarea celulelor supravietuitoare.

Exemplele sunt sugestive:

Hematopoeza : iradierea scade rapid numarul de leucocite si trombocite, care au un turnover rapid, in timp ce anemia apare mult mai tarziu pentru ca hematiile au un turnover lent.

Testicul : celulele stem spermatogene ( spermatogoniile) sunt proliferative si sensibile la iradiere , scad rapid, dar numarul de spermatoizi, a caror turnover este de 60 zile, va scadea tardiv, acestia nefiind afectati de iradiere, ci doar de absenta spermatogoniilor capabile de multiplicare.

Mucoasa intestinala are activitatea mitotica incredintata celulelor din cripte, celulele de pe cili nefiind proliferative. Celulele criptelor, care se divid rapid (o data pe zi) se pierd rapid prin iradiere dar efectele la nivelul cililor sunt vizibile numai dupa ce apoptoza pierderea programata - a indepartat celulele mature, nonproliferative ale cililor si altele noi nu mai sunt sa le inlocuiasca (16).

Efectele subacute:

Apar la cateva luni dupa iradiere, in anumite tesuturi, reflectand depletia unor populatii celulare cu turnover lung. Simptomele sunt in general reversibile, desi pot exista circumstante cand leziunile devin severe, ducand chiar la exitus.

Exemple de efecte subacute tranzitorii sunt:

• Sindromul Lhermitte, dupa iradierea maduvei spinale;
• Somnolenta dupa iradierea creierului;
• Pneumonita subacuta la 2-3 luni dupa iradierea plamanului;

Efectele subacute apar in faza remodelarii tesuturilor iradiate si inainte de instalarea efectelor tardive, generate de leziunile lent progresive.

3 Efectele tardive:

Sunt datorate in general depletiei unor celule tinta lent proliferative, cum sunt :

• Oligodendrogliile in tesutul nervos central
• Celule Schwann in tesutul nervos periferic
• Epiteliul tubular din rinichi
• Endoteliul vascular
• Fibroblastii din derm
• Osteoclastele si condroblastii din tesutul osos

Simptomele raspunsurilor la iradiere nu se datoreaza insa depletiei unui singur tip de celule , interactiunea diferitelor tipuri celulare implicate in repararea integritatii tesuturilor este complexa. De exemplu, demielinizarea tardiva dupa iradierea creierului poate fi atribuita pierderii oligodendrogliilor si, in consecinta, a neuronilor, dar, in acelasi timp si chiar precedand modificarile neurologice, se observa proliferarea astrocitelor si a celulelor microgliale, ca si leziuni vasculare cu edem, hemoragii si infiltrate inflamatorii.

O trasatura de baza a efectelor tardive este ca reprezinta sfarsitul unui process asteptat de vindecare. De aceea extensia leziunii permanente depinde de multi factori, inclusive doza si timpul scurs de la expunere (17).

Spre deosebire de tesuturile cu reactivitate acuta, cele lent proliferative contin celule stem functionale, capabile insa de proliferare la cerere. Sunt privite deci, ca tesuturi flexibile , mai mult decat ierarhizate (18).

Ca si in tesuturile cu reactivitate acuta, viteza de dezvoltare a leziunilor de iradiere reflecta rata de turnover distincta a celulelor tinta, dar efectul dozei este mult mai evident asupra latentei, injuria evoluand mult mai rapid odata cu cresterea dozei. Primul motiv este acela ca, cu cat este mai mare doza de iradiere, cu atat sunt mai putine ciclurile de diviziune pe care celulele le definitiveaza inainte de moarte (19).

Alt motiv ar fi acela ca, pe masura ce mor celulele proliferative, celulele tinta ramase sunt din ce in ce mai recrutate pentru proliferare, dar cum sunt, majoritatea lezate mortal, apare o avalansa de morti celulare si insuficienta functionala a tesutului iradiat. Timpul de desfasurare a acestui proces poate fi accelerat,iar severitatea crescuta prin asocierea altor agresiuni asupra tesuturilor: chirurgicale, chemoterapia, infectiile sau traumatismele fizice (20)..

Efectele acute, chiar severe, in tesuturile cu proliferare rapida, permit reajustarea dozei in timpul radioterapiei.Acest lucru nu mai este posibil in cazul efectelor tardive, care apar dupa terminarea iradierii. Dozele de toleranta nu au fost stabilite precis, dar in practica, exista definite niste limite larg acceptate, considerate doze de tolerabilitate pentru fiecare organ (21).

Clasificarea si gradarea efectelor secundare ale iradierii a constituit o preocupare a oncologilor radioterapeuti care s-a concretizat in scala morbiditatii efectelor tardive propuse de RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) si EORTC (European Org for Research on Treatment of Cancer), iar mai recent , NCI (National Cancer Institut) la conferinta de consens a propus clasificarea SOMA pentru toxicitatea tardiva (subjective, objective, management criteria with analytic laboratory and imaging procedures). Aceste scale, specifice pentru fiecare organ, formeaza o schema de intelegere a expresiei leziunii tardive pentru ca ele contin expresia efectului tardiv in tesutul normal ( LENT = late effect normal tissue) (22,23).

Cele mai multe sisteme organice sunt compuse din mai multe subpopulatii celulare (20-40) fiecare desfasurand o activitate importanta.Toleranta organica este determinata de radiosensibilitatea subpopulatiei de celule stem relevante, care nu totdeauna pot prolifera sau divide, iar cea mai radiosensibila populatie celulara vitala determina toleranta organului respectiv si insuficienta de organ. Asa cum gradul de importanta al organului care a fost iradiat determina supravietuirea unui organism, tot astfel capacitatea functionala a celulelor este adesea distincta de capacitatea lor regenerativa, permitand ca fiziologia organismului sa fie prezervata in fata injuriei, si permitand recuperarea si repararea postleziune.

Sindromul LENT la nivelul fiecarui organ nu reprezinta evenimente intamplatoare, ci entitati specifice care apar la anumite intervale de timp, sunt exprimate intr-o maniera recognoscibila si adesea pot fi ameliorate.

Paradigma LENT ghideaza radiooncologul in stabilirea diagnosticului corect si tratarea complicatiilor specifice ca si restul specialistilor angajati in tratamentul pacientilor radiotratati.

Cei zece pasi ai procesului de diagnostic LENT sunt urmatorii:

1. Depistarea clinica : se identifica sindroamele si semnele conform scalei SOMA
2. Desfasurarea in timp a evenimentelor : se urmaresc manifestarile clinico-patologice in evolutie, descrise de Rubin si Casarett (24).
3. Doza/timp/volum: se coreleaza factorii de iradiere cu diagnosticul complicatiei sunt sau nu compatibili
4. Modificari chimice/biologice : exista sau nu si alte modalitati terapeutice concurente sau secventiale
5. Imaginile radiologice: concordanta intre Rx,CT, RMN cu diagnosticul suspectat
6. Teste de laborator : sunt modificari unice sau cascada de citokine
7. Diagnosticul diferential : trebuiesc inlaturate alte diagnostice :

cancerul metastatic < 5 ani

alte boli inflamatorii sau degenerative 5-l0 ani

a doua localizare neoplazica >10 ani

8. Diagnosticul anatomopatologic : prin biopsie sau excizie chirurgicala pentru stabilirea diagnosticului si excluderea unei recurente a cancerului.
9. Tratament : curativ, paleativ sau profilactic, medical sau chirurgical
10. Urmarirea : control, nursing si aspecte medico-legale

Multe din aceste referinte sunt preluate din jurnalul de concluzii al Conferintei de Consens privind efectele tardive ale iradierii asupra tesuturilor normale din 1992 (22,23)

1.Efectele radioterapiei asupra aparatului respirator

Foarte utile si pentru anestezist sunt criteriile SOMA de diagnostic ale efectelor tardive ale iradierii plamanului, pentru evaluarea functiei respiratorii a pacientilor chirurgicali, care au beneficiat de radioterapie preoperatorie fie pentru afectiunea care impune operatia, fie pentru o afectiune coexistenta.

1.1 Modelul LENT pentru plaman urmareste cele 10 trepte de evaluare pentru stabilirea diagnosticului:

Depistarea clinica :

pneumonita radica se manifesta in general, dupa terminarea tratamentului daca radioterapia este administrate singura;

simptomele presupun: tuse, sputa rozata, dispnee si hipoxemie ,simptome de pleurita (junghi) si reactie de tip pneumonitic limitata la campul iradiat, cu limitare geometrica pe imaginea radiologica

fibroza poate duce la scaderea parametrilor ventilatori (VEMS, CV, VEMS/CV) si insuficienta de cord drept;

Timpul de desfasurare:

obisnuit la 1-3 luni dupa administrarea atat a terapiei fractionate, cat si a terapiei cu doza unica;

in regimurile de terapie combinate care folosesc iradierea totala a organismului + chimioterapie in doze mari in vederea sterilizarii maduvei hematopoetice pentru transt medular, pneumonita poate aparea chiar din timpul tratamentului

Doza /timp/volum :

toti acesti trei factori sunt importanti

conform conceptului lui Lyman privind impactul volumului iradiat asupra nivelului dozei, pentru o doza unica, asupra ambilor plamani TDs este de 8 Gy, in timp ce pentru doze fractionate 1,8 -2 Gy si cu volum limitat (mai mult de 30%) , doza limitata este de 45-50Gy

Modificatori chimici/ bilogici de raspuns :

agentii citotoxici pot induce pneumonita sau pot agrava reactia plamanului la iradiere, cei mai implicati fiind: bleomicina, actinomycina-D, doxorubicina, BCNU

implicatii au si agentii biologici :interferonii α, β, γ

Diagnosticul radiologic: CT va confirma imaginea radiologica de pneumonita sau fibroza pulmonara, prin area imaginilor campurilor de iradiere din ul de tratament;

Teste de laborator specifice sunt greu de efectuat usual, cele aflate in studiu: apoproteina serica a surfactantului si factorul de crestere β-transformant (TGF-β) plasmatic , se coreleaza cu datele clinice(25,26)

Diagnosticul diferential :

dificil, in special in regimurile terapeutice combinate radio-policitostatice in care timpul de instalare al pneumonitei sau fibrozei este mult scurtat

se exclud : recurentele bolii, metastazele (boala Hodgkin, limfoame), limfangita neoplazica, infectii;

Diagnosticul histopatologic :

rar este necesara metoda invaziva, doar in cazul suspiciunii de metastaze al caror tratament este specific (ca in boala Hodgkin);

lavajul bronho-alveolar poate da indicatii asupra celularitatii, dar si ca nivel al citokinelor de raspuns;

Tratament => doze mari de corticosteroizi: Prednison 500mg sau Dexametazona 16-20mg;

Urmarire => tratamentul cortizonic se mentine luni de zile si se micsoreaza sau intrerupe doar cand simptomele dispar.

1.2.Sindroame clinice

Radioterapia produce efecte dramatice asupra cailor aeriene, atat acute-precoce, cat si tardive :

1.2.1.Iradierea capului si a gatului

produce edem al cailor respiratorii superioare cu potentiala evolutie spre fibroza laringiana si obstructie a cailor respiratorii, mai ales dupa asocierea disectiei radicale a gatului, cu radioterapia (27). Aceste complicatii pot fi insidioase, subclinice si pot avea ca prima manifestare dificultatea de mentinere a permeabilitatii cailor aeriene dupa inductia anesteziei.

doza totatala de iradiere pare a fi cea mai fidela in determinarea riscului

1.2.2.Pneumonita si fibroza pulmonara

pneumonita acuta, dupa iradierea ambilor plamani, cu o doza unica de peste 7,5Gy, determina o mortalitate foarte ridicata.Aceasta leziune este generata de ablatia celulelor alveolare de tip II si eliberarea rapida a surfactantului in alveole.

Bleomicina induce, din contra, o afectare a celulelor alveolare de tip I, si, secundar, a celor de tip II, cu o eliberare precoce a surfactantului.

Combinarea metodelor de tratament radio + polichimioterapie, genereaza devierea la stanga a curbei doza-raspuns si sporirea riscului. Leziunile endoteliului vascular ocupa un rol important in producerea fibrozei interstitiale, de asemeni modificarile septale.

pneumonita tardiva post iradiere apare la 1-3 luni

fibroza pulmonara la 2-4 luni, spre deosebire de cele induse de chimioterapie

Testele functionale respiratorii, investigatiile cu trasori radioactivi, difuziunea CO si lavajul bronsic (pentru determinarea eliberarii surfactantului si a colagenazei (28) sunt indicate pentru stabilirea diagnosticului, ca si biopsia pentru analiza continutului de hidroxiprolina.

Studiile radiografice includ CT si RMN, dar discrepanta dintre imagistica si simptomatologia clinica este mare, daca simptomele sunt prezente la 5-l5% dintre pacienti, imaginile radiologice apar la un numar de cinci ori mai mare de pacienti.Totusi simptomatologia este minima daca suprafata de fibroza cuprinde mai putin de 50% din plamani.

Combinarea radioterapiei cu polichimioterapia genereaza asa numitul fenomen de recall - reapelare- agentii citotoxici utilizati dupa iradiere producand o intensificare a raspunsului tardiv. Astfel, actinomycina D, folosita pentru tratamentul metastazelor tumorii Wilms, produce o pneumonita radica letala cu doze de iradiere in limitele de toleranta (29). Bleomicina si nitrozureele produc pneumonite severe singure, sau amplifica reactiile la iradiere si cresc mortalitatea cand cele doua forme de tratament sunt combinate (30).

Efectele cardiace ale iradierii

Efectele iradierii inimii au diminuat in ultimii 10-l5 ani prin utilizarea blocajelor subcarinale si a repartizarii greutatii campurilor anterior si posterior, dar pacientii care au fost expusi inaintea aparitiei acestei tehnici protective, continua sa demonstreze scaderi ale rezervelor functionale cardiace (31) .

2.1.Modelul LENT pentru inima (32) :

Depistare clinica :

revarsatul pericardic este cel mai comun

modificarile ECG in timpul radioterapiei nu se datoreaza lezarii directe a cordului

coronarpatiile si cardiomiopatiile sunt mai recent studiate, mai ales la copii si adulti foarte tineri (mai mici de 20 ani), care pot beneficia de o urmarire indelungata in timp (33).

Intervalul de timp :

pericardita apare in intervalul 6 luni - 1 an si poate persista ca si pericardita constrictiva(34).

coronaropatiile apar dupa 10-l5 ani de la iradiere si sunt influentate de factorii de risc comuni: obezitate, fumat, hipertensiune

Doza/timp/volum :

incidenta afectarii pericardice a scazut odata cu blocantii de campuri subcarinale

dozele vor fi limitate la 60Gy sau mai putin pentru o iradiere pe 25% din volumul cardiac si 45 Gy sau mai putin pentru volume mai mari de 65% (35).

Modificatori chimici / biologici :

Doxorubicina este agentul cel mai cunoscut si modificarea dozei sub 500 mg/m² este puternic recomandata daca protocolul terapeutic presupune si iradierea (36).

Imagistica :

radiobiologia arata cresterea in dimensiuni a siluetei cordului

ecocardiografia evidentiaza lichidul pericardic

angiocardiografia cu radionuclid masoara fractia de ejectie

scintigrafia cardiaca cu thalliu este utila, dar nu patognomonica

Teste de laborator : inca nu exista

Diagnostic diferential :

tumorile mediastinale pot induce o reactie pericardica, in timpul sau la sfarsitul iradierii, sau prin invazia tumorala a acestuia

cancerele de plaman, esofag, limfoamele Hodkin pot invada pericardul

Diagnosticul histopatologic : este indicat pentru a diferentia pericardita constrictiva postiradiere de o recurenta a neoplaziei; se face prin biopsie deschisa

Tratament :

pericardocenteza se practica in caz de tamponada

angioplastii in caz de boala coronariana severa

masurile profilactice uzuale pentru orice cardiopatii

Urmarirea: copin, si mai ales tinerele sunt expuse riscului de boala coronariana, ca si adultii tineri si vor fi incurajati sa mentina un stil de viata corespunzator.

2.2.Sindroame clinice:

Dupa clasificarea facuta inca in anii 70 de Fajardo si Steward (37), sindroamele cardiace includ

• Pericardita acuta :apare rar in timpul de iradiere si se asociaza cancerului juxtapericardic
• Pericardita tardiva care poate prezenta acut sau ca revarsat pericardic cronic
• Pancardita: include fibroza miocardica si pericardica cu sau fara fibroelastoza endocardica
• Miopatii
• Coronaropatii, de obicei la nivelul arterei coronare anterioare stangi
• Leziuni valvulare
• Tulburari de conducere

Caracteristica histologica a tuturor acestor leziuni este prezenta fibrozei in interstitiu, cu miocite aproape normale si cu ingustarea capilarelor si arteriolelor.

Pentru evaluarea leziunilor postiradiere trebuie luati in calcul atat parametrii tratamentului aplicat: doze, volum, timp, cat si prezenta altor factori de risc:varsta, greutatea,TA, istoricul familial, nivelul lipoproteinelor, fumatul, polichimioterapia.

2.2.1.Pericardita acuta tardiva :

• Poate fi oculta sau simptomatica
• Se poate manifesta brusc, cu febra, dispnee, durere toracica de tip pleuritic, frecatura pericardica, modificari ale segmentului ST si scaderea voltajului QRS
• Mai mult de 30% din pacientii tratati pentru boala Hodgkin, cu doze mediane de 45Gy sunt afectati; odata cu aparitia blocurilor subcarinale si distribuirea anterioara si posterioara a campurilor, incidenta a scazut la 2,5%
• Instalarea pericarditei tardive are loc dupa 6 luni, iar 92% din revarsatele pericardice apar dupa 12 luni
• Rezolutia bolii apare dupa 1-l0 luni, dar poate persista si ani
• Aproximativ 50%din pacienti dezvolta tamponada (puls paradoxal, semne Kussmaul) necesitand pericardiocenteza

2.2.2.Pericardita cronica constrictiva : se dezvolta la 10-l5% din pacienti si necesita pericardiotomie;

• Exista pericardite constrictive aparute la 5-50 de ani dupa iradiere, fara antecedente de boala acuta
• Edemele si ascita necesita diuretice

2.2.3.Pancardita este rara si severa:

• Apare la doze mai mari de 60Gy
• Conduce la insuficienta cardiaca congestiva netratabila
• Este mult potentata de asocierea cu doxorubicina, dar poate apare si in absenta ei
• Fractia de ejectie este scazuta la 33% din pacienti, dar si presiunea end-diastolica in ventriculul drept poate fi scazuta la mai mult de 25% din pacientii asimptomatici

2.2.4.Valvulopatiile:

• Apar datorita ingrosarii fibroase a valvelor mitrale, aortice si tricuspide in special
• Au fost evidentiate la 80% din pacientii tratati cu doze mai mari de iradiere, la necropsie

2.2.5.Tulburarile de conducere:

• De tipul blocurilor AV de grad inalt sau blocurilor de ramura se datoreaza fibrozei nodului AV

2.2.6.Boala coronariana :

• Reprezinta o complicatie studiata recent, mai ales in randul pacientilor care au fost urmariti timp indelungat cum sunt: supravietuitorii bolii Hodgkin si pacientele cu neoplasme incipiente ale sanului stang in special, care include in iradiere, tangential, si portiunea anterioara a cordului;
• Atat studiile efectuate pe pacientii supravietuitori, cat si datele de necropsie, indica o afectare coronariana indusa de iradiere cu doze peste 24Gy; ingustari de peste 75% ale arterei coronare apar , mai ales, in portiunea proximala.

Histopatologic, leziunile sunt date de ingrosarea mediei si adventicei si inlocuirea lor cu tesut fibros, fie difuz, fie focal, cu fibroblasti bizari, hialinizari, ingrosari ale intimei datorita colagenului si histiocite.

In toate seriile studiate, de supravietuitori de boala Hodgkin, riscul de coronaropatie a fost de cel putin trei ori mai mare decat in populatia standard (38). Riscul cel mai mare il au copin, in special fete sub 20 ani, la care incidenta bolii coronariene are un risc de 40% (39).

Grupurile de studii din scandinavia:grupul lui Host in Norvegia (40) si Rutqvist (41) si colegii in Suedia au evidentiat o crestere a incidentei bolii coronariene la pacientii care au primit radioterapie postoperator, fata de cei care au beneficiat doar de chirurgie, cu o crestere a riscului de 3,2 ori pe termen lung pentru supravietuitori.

Cele mai multe protocoale terapeutice au exclus doxorubicina sau au modificat dozele, desi trei rapoarte au esuat in a demonstra orice relatie intre infarctul miocardic si chimioterapie, ba chiar unul afirma diminuarea riscului datorita dozelor de iradiere micsorate (42,43)..

3.Efecte la nivelul ficatului

Criteriile SOMA pentru stabilirea toxicitatii hepatice a radioterapiei cuprind:

Depistare clinica:

durere in hipocondrul drept, vaga sau intensa

marire de volum a abdomenului datorata hepatomegaliei sau ascitei

Timpul de instalare a afectiunii:

instalarea ascitei postiradiere are loc in 2-4 luni, in timp ce boala hepatica indusa de chimioterapie apare mai rapid, in 1-4 saptamani (in special la pacientii supusi transtului de maduva)

Relatia doza / timp / volum: toxicitatea este legata atat de doza, cat si de volum: ficatul putand primi in intregime 20-30Gy, cu prag maxim 35 Gy, in timp ce un volum de 1 /2 sau 1/3 din ficat poate primi mai mult de 40 Gy fara complicatii

Modificatori clinici / biologici ai dozelor:

majoritatea agentilor citotoxici cresc enzimele hepatice, nitrozureele (BCNU,CCNU) adaugand si colestaza si necroza

regimurile combinate in vederea transtului sunt cele mai severe: methotrexate + ciclofosfamida + doxorubicina + prednison; 6MP + doxorubicina; prednison + methotrexat + doxorubicina + ciclofosfamida, etoposid;

Imagistica : hepatomegalie neomogena ecografic

Teste de laborator :

fosfataza alcalina crescuta

aspartat amino-transferaza crescuta

transaminaza glutamic-oxalacetica crescuta dar cu nivel redus al bilirubinei

Hepatita toxica indusa de agentii chimioterapici se prezinta, in schimb, cu nivele crescute ale bilirubinei si o crestere minima a transaminazelor serice.

Diagnosticul diferential se face cu:

metastazele hepatice = diagnosticate prin CT

sindromul Budd-Chiari, determinat de metastazele ganglionare in hilul porto-aortic sau paraaortici, cu obstructia venei porte => diagnostic prin CT

boala gazda-contra-grefa poate duce la insuficienta hepatica, dar asociaza tipic anemie, leucopenie, rush tegumentar si adenopatii (44).

Histopatologic este caracteristica leziunea de tip ocluziv a venei centrale lobulare cu congestie retrograda si necroza hepatocitelor

Tratament :

practic nu exista posibilitatea reversibilitatii procesului

importanta este deci profilaxia : anticoagulante, paracenteza, diuretice

transtul hepatic este indicat in caz de hepatopatie franca de iradiere

Urmarire : tratament si ingrijire de terapie-intensiva pentru a conserva, pe cat posibil, functia hepatica

3.2. Sindroame clinice:

Hepatocitele sunt relativ rezistente la iradiere , fiind celule cu turnover lent, necesitand doze mari de iradiere pentru a exprima sindroame acute inflamatorii hepatice, ceea ce face ca perioada acuta a injuriei sa fie relativ silentioasa.

Leziunile vascularizatiei, progresive, conduc la o degenerare secundara, semnificativa clinic tarziu in functie de doza si de patologia hepatica preexistenta.

3.2.1. Hepatita de iradiere

Incercarile de eradicare a tumorilor infiltrative hepatice prin iradierea in totalitate a ficatului si cu doze mari au dus la modificari histopatologice severe, in interval de 2,5 6 luni dupa radioterapie, caracterizate prin: hiperemie, cresterea in volum, dilatarea si congestia sinusoidelor, atrofia hepatocitelor si leziuni venoocluzive (45)..

Clinic, afectarea hepatica se manifesta prin ascita, hepatomegalie, durere in hipocondrul drept, icter.

Mortalitatea este de aproximativ 10-20% (46).

3.2.2. Hepatopatia din terapiile combinate

Regimurile terapeutice pentru pregatirea transtului medular allogenic includ iradierea totala a organismului (TBI) si asocierea cu polichimioterapie agresiva, care pot provoca o hepatopatie severa, cu debut rapid, la 1-2 saptamani dupa TBI, cu icter la 98% din pacienti, ascita, hepatomegalie dureroasa.

Hepatopatia acuta data de modalitatile de tratament combinate se deosebeste de hepatita subacuta postiradiere prin cresterea semnificativa a bilirubinei si mai putin a fosfatazei alcaline (47).

Leziunea hepatica tipica este tromboza venei centrolobulare, spre deosebire de toate celelalte tesuturi in care iradierea induce leziuni fine capilare si arteriolare.Aceasta poate fi consecinta unui mecanism modificat al fibrinolizei, dupa o leziune endoteliala initiala . .Mai recent s-a evidentiat rolul TGF-b in fibrogeneza si a fost identificat la nivele ridicate la pacientii cu hepatite cronice si ciroze dupa TBI si care prezentau un risc crescut de boala venoocluziva (48).

4.Efectele tardive ale iradierii asupra tractului digestiv

Partea cea mai vulnerabila la iradiere din intreg tractul digestiv este mucoasa intestinala.

Modelul LENT pentru tractul gastro-intestinal vizeaza intestinul subtire si colonul:

Simptome clinice :

diareea

melena

ocluzia intestinala

scaderea ponderala

rectoragiile

Intervalul de desfasurare al fenomenelor:

simptomele acute de diaree apar in timpul iradierii

efectele tardive la 6 luni-2 ani = stricturi sau ulceratii, si nu sunt legate neaparat de prezenta unor efecte acute initiale

Relatia doza / timp / volum :

doza de toleranta pentru aproape intreg tractul gastrointestinal (GI) este de 50-60 Gy

intestinul subtire trebuie exclus cand se vizeaza doza de 50Gy, deoarece apar necroze sau obstructii datorate leziunilor vasculare , cu infarct, ulceratie sau strictura

Modificatori chimici / biologici ai dozei:

5FU este bine tolerat concomitent cu radioterapia, insa fara a se prelungi o doza ridicata a agentului citostatic, putand determina leziuni severe odata cu atingerea dozei prag a radioterapiei

Diagnosticul imagistic:

radiografia simpla poate arata imaginile hidroaerice ale anselor dilatate specifice ocluziei

examenul radiologic baritat arata pierderea structurii mucoaselor sau a haustrelor, ingustari, stricturi si ulceratii

CT si RMN arata ulceratii si alipirea anselor

Examene de laborator: malabsorbtia sarurilor biliare si a lipidelor

Diagnosticul diferential

cu recurentele neoplaziilor abdominale, prin examen citologic al ascitei si biopsii peritoneale

Anatomopatologic:

caracteristica este leziunea de necroza prin infarct asociata cu tromboze arteriale si scleroza sau glioza si obliterarea microcirculatiei din peretele intestinal

Tratamentul:

antiemetice si antidiareice in faza acuta

rezectia chirurgicala a intestinului lezat de indata ce apare o sangerare serioasa

Urmarirea : este obligatorie odata ce leziunea de iradiere a fost detectata

Sindroame clinice :

Severitatea mucozitei acute si a simptomatologiei nu este corelata cu severitatea sau gradul efectelor tardive, care se manifesta intr-o multitudine de forme clinice:

• Ulceratii cu sangerari
• Stricturi cu ocluzie intestinala
• Infarct arteriolar cu evolutie dramatica
• Necroze cu perforatii si fistule
• Dismotilitate, dispepsie, episoade diareice inexplicabile

Utilizand scala SOMA si modelul LENT (49) pentru principalele zone anatomice ale tractului gastro-intestinal, au fost individualizate cateva sindroame clinice induse de toxicitatea iradierii la aceste nivele, ca si tratamentul lor:

Efecte ale radioterapiei la nivelul esofagului:

• Disfagia este simptomul principal si are ca substrat disfunctia peristalticii esofagiene, determinata de leziunile musculare induse de fibroza sau de stricturi; apare la 3-6 luni dupa iradiere (50).
• O forma clinica severa este ulceratia, mai ales la nivelul jonctiunii gastro-esofagiene, care apare la doze mari si, in special, dupa brahiterapia intraluminala.Sunt posibile : fistule, traiecte si pseudodiverticului

Efectele radioterapiei asupra stomacului:

• Scaderea secretiei de acid clorhidric si pepsinogen apare la doze mici de 15-20Gy, iar o recuperare completa a structurii celulare apare abia la 1 an dupa iradiere
• La doze de 50 Gy recuperarea celulara si functionala nu mai este, in general, posibila, dar exista risc crescut de aparitie a ulcerului cu hemoragie sau perforatie (chiar fatale) sau atrofia cronica si micsorarea gastrica.

Efectele radioterapiei la nivelul intestinului subtire

• Dozele mici de iradiere la care apare deja malabsorbtia grasimilor si hipermotilitatea, indica sensibilitatea crescuta a intestinului subtire la iradiere. Recuperarea cu sechele: disfunctii, crampe mezenterice este aproape regula
• Interventiile chirurgicale si formarea de aderente agraveaza disfunctiile postradioterapie
• Dozele mai mari genereaza : diareea, malabsorbtia grasimilor si pierderea de albumine prin lumenul intestinal
• Leziunile de arteriopatie obliteranta cresc riscul de infarct mezenteric si perforatie in pofida recuperarii functiilor mucoaselor
• Leziunile progresive de ulceratie si enterita segmentara duc la stenoze, cu diverse grade de ocluzie / subocluzie.

Efectele radioterapiei la nivelul colorectal

• Sunt mai reduse, la aceleasi doze, decat cele la nivelul intestinului subtire
• La doze de 10-20Gy apare o hipermotilitate care dispare rapid
• Constipatia si leziunile consecutive ale mucoasei pot apare mai tardiv
• Dozele mari genereaza rectoragii dureroase, rar fatale, la 6-l2 luni dupa iradiere
• Mai frecvente sunt: colita segmentara si stricturile rectale

Leziunea anatomopatologica tipica este endoarterita progresiva si aceasta sta la baza fenomenelor de necroza focala, ulcere, perforatii, chiar daca mucoasa este indemna. Interventiile chirurgicale si desfacerea aderentelor pot induce si dupa ani de la iradiere interferente asupra unui echilibru vascular precar, ce pot duce la interventii chirurgicale repetate pentru necroze prin infarct, deseori fatale (51).

5. Efectele radioterapiei asupra rinichiului

Modelul LENT pentru rinichi, expus de Cassady (52) evidentiaza cinci sindroame clinice care acopera simptomele si semnele clinice induse de toxicitatea iradierii renale:

Nefropatia acuta de iradiere

Nefropatia cronica de iradiere

Hipertensiunea:

benigna

maligna

hiperreninemica ( rinichiul Goldblatt)

Intervalul de aparitie

Exista o latenta de 6 luni, urmata de:

Nefrita acuta, la 6-l2 luni

Nefrita cronica, la mai mult de 18 luni

HTA benigna, la mai mult de 18 luni

HTA maligna, la mai mult de 12-l8 luni

HTA hiperreninemica, la mai mult de 18 luni

Relatia doza / timp / volum

Doza de toleranta este de 20 Gy pentru ambii rinichi

La 15 Gy pentru un rinichi, exista posibilitatea de recuperare partiala a functiei

La 20-30 Gy functia renala este complet pierduta

La copii, tulburari ale functiei renale apare la 12-l4 Gy (53).

Modificatori clinici / biologici ai dozei:

Cei mai implicati agenti citotoxici atat ca terapie individuala, cat si in combinatii sunt: cisplatinul, BCNU, actinomycina D

Diagnostic imagistic:

- Renograma scintigrafica cu ⁹⁹ Te arata alterari ale fluxului sanguin corelate cu modificari ale clearence-lui si valorilor biochimice

- Atrofia tardiva renala este identificata prin CT

Teste de laborator:

hematurie microscopica

proteinurie

cilindrii

clearence diminuat la creatinina si insulina

cresterea ureei sanguine

Diagnostic diferential :

recurente neoplazice intraabdominale din limfoamele Hodkin si nonHodkin pot mima aceste sindroame

se exclud alte cauze de HTA si insuficienta renala

Histopatologic : biopsia evidentiaza obliterari ale tubulilor glomerulari si degenerari ale tubilor renali

Tratament :

de crutare renala : repaus la pat regim hipoproteic, restrictie de sodiu si apa

corectarea anemiei cu eritropoetina

dializa si transt daca supravietuirea datorata cancerului o justifica

Dupa o perioada de latenta de 6 luni, asimptomatica, debutul perioadei subacute (la 6-l2 luni) se face prin aparitia semnelor si simptomelor de nefrita: dispnee de efort, oboseala, anemie, HTA, albuminurie, cresterea ureei si creatininei serice, prezenta de cilindri granulosi sau hialini si a hematuriei microscopice.

Moartea poate fi generata de uremia cronica sau de insuficienta ventriculara stanga (edem pulmonar acut, pleurezie, congestie hepatica).

In perioada cronica (dupa 18 luni) se instaleaza hipertensiunea arteriala, benigna sau maligna, in functie de severitatea injuriei renale.

Nefropatia cronica de iradiere in formele medii se evidentiaza ca o hipertensiune hiperreninemica secundara, pe un rinichi atrofic, incapsulat ( rinichi Goldblatt) si poate ramane nediagnosticata 10-l4 ani dupa radioterapie (54).

Singurele anomalii pot fi proteinuria , azotemia cu cilindri urinari si hipertensiune moderata.

La urografie se evidentiaza o moderata atrofie renala.

In nefropatiile severe cronice decesul survine ca urmare a insuficientei renale.

Exista o forma acuta de nefropatie, descrisa de Avioli si colegii(55) in care, la inceput apare o crestere a ratei filtrarii glomerulare si a fluxului plasmatic renal, datorate vasodilatatiei glomerulare si permeabilitatii, care apoi scade datorita obstructiei si atrofiei. Parametrii biochimici uzuali (uree sanguina, clearence-ul creatininei nu sunt modificati). Nivelele serice ale 2 microglubulinei si clearence-ul la insulina se coreleaza linear cu functia glomerulara si tubulara.

6.Efectele radioterapiei asupra maduvei osoase

Criteriile care alcatuiesc paradigma LENT pentru maduva osoasa au fost expunse de Mauch si Constantine in cadrul aceleiasi conferinte de consens si formeaza un tipar util pentru anestezisti in identificarea preoperatorie a tulburarilor hematopoezei legate de radioterapia preoperatorie (56).

Manifestarile clinice ale radioterapiei asupra maduvei sunt inevitabile mai ales in TBI, aparand la zile sau saptamani si fiind evidentiate in elementele sangelui periferic si in simptomatologie: oboseala, epuizare, febra, sangerari spontane.

Intervalul de instalare a efectelor radioterapiei :

pentru o doza mare, unica, la 1-2 saptamani dupa iradiere apar: trombocitopenia (mai mica de 30 000 /mmc) cu sangerari si granulocitopenie (mai mica de 500-l000 mmc) cu infectii

dozele mai mici, fractionate, scad numarul trombocitelor si leucocitelor dar nu asa dramatic pentru saptamani sau luni de zile

anemia este rara, la dozele obisnuite

Doza / timp / volum = 30-40Gy pentru aplicatie medulara totala a unui volum limitat

Modificatori chimici ai dozelor : toti agentii policitostatici au toxicitate medulara si asocierea cu iradierea impune ajustarea dozelor

Imagistica :

scintigrama cu ⁹⁹ Te sulf reflecta suspensie urmata de degenerare

RMI este foarte precisa pentru investigarea volumelor limitate de maduva iradiata

Teste de laborator: determinarea celulelor stem:

CFU-GM,BFU-E, CFU-GEMM, CFU-F, HPP-CFC, LCT-IC, ca si studiile morfologice

Hemoleucograma arata leuco si / sau trombopenie

Diagnostic diferential

diseminarile metastatice

aplazia medulara indusa dupa polichimioterapie

Recuperarea este legata de volumul maduvei iradiate putand persista hipoplazie si aplazie. Histopatologic : in functie de doze si de timpul de la iradiere exista o pierdere imediata a celulelor stem si a blastilor mielocitari si eritrocitari, urmata de pierderea tuturor liniilor stem; sinusoidele sunt treptat obliterate de grasime si fibroza acelulara.

Tratament :

factori de crestere- citokine care stimuleaza sau ofera radio-chimioprotectie : IL-l, IL-4, IL-6,IL-l1

Urmarirea cea mai corecta este scintigrafia cu ⁹⁹Te-S coloidal, avand cea mai buna corelare cu numarul periferic al trombocitelor si leucocitelor

Neutropenia apare in prima saptamana urmata la 2-3 saptamani de trombopenie si la 2-3 luni de anemie

7.Efectele radioterapiei asupra SNC

7.1.Modelul LENT pentru creier (57):

Identificare clinica = simptomele SOMA de :

cefalee

somnolenta

deficite intelectuale

alterari functionale neurologice

alterari ale memoriei

pot apare :

in timpul iradierii

la scurt timp dupa iradiere

cel mai frecvent ca un efect tardiv la 6 luni

Examenul obiectiv evidentiaza:

deficit neurologic

pierderea functiei cognitive

modificari ale personalitatii si dispozitiei

convulsii focale sau generalizate in functie de zona din creier iradiata

Perioada de desfasurare a evenimentelor:

precoce, in timpul tratamentului, simptomele si semnele reflecta o crestere a edemului fie datorita tumorii,fie secundar tratamentului

necroza cerebrala si glioza necesita 6-l2 luni pentru dezvoltare

Doza / timp / volum:

in general doze de 50Gy pe tot creierul fractionate in 1,8-2Gy sunt bine tolerate; la copii pragul este de 30-35 Gy

Modificatori chimici / biologici

asocierea concomitenta de BCNU este bine tolerata

methotrexatul intratecal sau iv administrat imediat dupa iradiere este riscant

β-interferonul utilizat concomitent poate duce la necroza cu lichefiere a tumorii si a tesutului nervos din jur.

Imagistica: CT si RMN arata modificari doar la doze mari, constand din alterari ale substantei albe si demielinizari (58) descrie patru stadii incepand cu albire precoce a zonei periventriculare pana la coalescenta difuza a substantei albe si cenusii si pierderea structurii

Teste de laborator: proteina-baza-a mielinei poate fi eliberata in LCR in concentratii crescute cand se produce o demielinizare focala sau difuza, atat in mod pasager, cat si permanent

Diagnostic diferential: intre reminescenta tumorala sau progresie este dificil.Tomografia cu emisie de pozitoni (PET) poate fi utila, aceasta indicand zone hipometabolice pentru necroza si hipermetabolice pentru tumora.

Diagnostic morfopatologic: este hazardant si indicat numai daca se banueste o recidiva sau progresie tumorala.Se evidentiaza alterari ale vascularizatiei si pierderea mielinei datorate mortii oligodentrocitelor

Tratament: adesea este simptomatic, constand din analgetice si medicatie anticonvulsivanta, precum fenitoinul (Dilantin) si barbituricele

daca cefaleea si deficitele neurologice se agraveaza, medicatia corticosteroida este indicata in doze mari, in necrozele severe, pacientii devenind dependenti de cortizon.

reinterventia pentru evacuarea focarelor accesibile de necroza poate fi necesara, mai ales dupa imturi interstitiale

Urmarire: zilnic sau saptamanal pana la externare, apoi la 1-3 luni

7.2. Sindroame clinice:

HIC poate fi un raspuns initial la iradiere datorita edemului , dar si edemului preexistent asociat tumorii

Manifestarile severe precum infarctul cerebral si glioza apar ca necroza cerebrala sau sindromul Brown- Sequard cu sectiune medulara numai dupa faza subacuta.

Copin in perioada clinica cronica prezinta: activitate cerebrala slaba si retardare mentala dupa iradierea totala cerebrala, ca in meduloblastom. Totusi, hidrocefalia preexistenta datorata tumorii de fosa posterioara, determina atrofie cerebrala si retard psihic independenta sau accentuata de iradiere.

Dozele repetate de iradiere conduc la depasirea tolerantei, accentuand obstructia vasculara si crescand riscul de necroza cerebrala.

Desi instalarea simptomelor poate fi precoce, la 6 luni dupa tratament, varful de incidenta este la 1-2 ani; 75% din cazurile de necroze postiradiere apar dupa 3 ani.Cefaleea si celelalte simptome de HIC sunt prezente frecvent alaturi de deficitele focale.

Necroza de iradiere se vizualizeaza CT ca o masa lezionala inconjurata de edem.

Angiografia arata arii avasculare, ativ cu neovascularizatia determinata de recidive tumorale.RMN identifica modificarea spectrului de radiatie cu o mare sensibilitate. Diagnosticul diferential intre necroza postradioterapie si recidiva tumorala, in general, necesita examen HP, dar PET metabolica poate fi utila.

Necroza post radioterapie este adesea progresiva si fatala impunand decongestionarea chirurgicala, cand e posibila; corticoterapia confera ameliorare tranzitorie numai.

Scaderea volumului de iradiere presupune diminuarea riscului de necroza, dar nu este totdeauna valabil.

Necroza focala dupa iradierea intensiva este obisnuita in primele 6 luni, ca modificare RMN cu persistenta necrozei subacute sau cronice; prin radiochirurgie stereotactica (59,60) sau imt interstitial (61) modificarile RMN cu edem focal sau necroza pot aparea in 2-4 saptamani si persista luni sau ani in functie de obtinerea sau nu a controlului asupra tumorii.

Leucoencefalopatia este caracterizata de prezenta unor focare necrotice noninflamatorii multiple localizate in substanta alba, cu demielinizare si astrocitoza reactiva, intalnita aproape exclusiv dupa polichimioterapie. Demielinizarea substantei albe contribuie la atrofia cerebrala si largirea ventriculilor, iar microangiopatia mineralizanta poate insoti procesul.

Manifestarile clinice sunt: letargia, convulsiile, spasticitate, pareza sau ataxie. Aproape toti pacientii care dezvolta leucoencefalopatie au primit mai mult de 20Gy de iradiere pe intreg creierul, de obicei profilactic pentru leucemia SNC. Dupa doze mai mari de 35 Gy sau 150 mg methotrexate intratecal pentru stabilizarea leucemiei sau limfoamelor SNC , aproape 50% din pacienti au manifestari clinice. Microangiopatia mineralizanta a fost rar identificata de doze mai mici de 20 Gy.

Examinarea RMN de lunga durata a pacientilor tratati de tumori cerebrale a aratat o intensitate de semnal crescuta care se coreleaza cu simptome de demielinizare.

Incidenta si extinderea disfunctiilor cognitive si emotionale la pacientii tratati prin iradiere sunt greu de apreciat, interferand si leziunile produse de boala, de patologia asociata (HIC sau hidrocefalie) si terapiile asociate.

Le Baron si colab. (62) a demonstrat ca efectele neurocognitive la copin tratati fara radioterapie sunt aproape la fel de severe ca si la cei tratati.

7.3. Fiziopatologie

In SNC, neuronii si neuroganglionii sunt considerati, in stadiile mature, a fi cele mai importante celule la om; aceste celule sunt fixate postmitoza si nu se pot divide. Portiunea vulnerabila a sistemului sunt celulele proliferative, cum sunt oligodendrogliile, care produc mielina si vascularizatia fina, care compun interstitiul impreuna cu astrocitele din creier. Majoritatea leziunilor de iradiere reflecta evenimente ce au loc nu in celulele nervoase mature functionale, ci in stroma vasculo-conjunctiva.

Studiile temeinice privind efectele tardive ale radioterapiei facute de Brady (63) pentru maduva spinarii au confirmat importanta leziunilor interstitiului si vascularizatiei ca tinta majora a injuriei produse atat de neutroni cat si de fotoni.

In primele saptamani dupa iradiere, modificarile precoce de demielinizare sunt, in general, limitate la reactii dispersate astrocitare sau microgliale cu colectii ocazionale perivasculare de celule mononucleare. In continuare tesutul neural incepe sa se descompuna cu aparitia de regiuni de distructie a mielinei, modificari proliferative si degenerative in celulele gliale si modificari vasculare cum sunt pierderi de celule endoteliale, proliferari, obstructii capilare, degenerari si exudate hemoragice. In momentul cand o masa critica de celule endoteliale capilare cedeaza, se dezvolta edemul vasogenic ca raspuns la pierderea suportului esential al neuronilor dependenti, reflectand atrofia corticala. Calcificarile intracerebrale sunt prezente uneori si probabil, reprezinta leziunile de microangiopatie mineralizanta. Cele trei mecanisme propuse actioneaza separat sau in combinatie.Celulele endoteliale sunt esentiale pentru existenta vascularizatiei, aceste celule sunt radiosensibile, iar lezarea lor se exprima prin moartea celulelor sau hiperplazie endoteliala. Deoarece turnoverul celulelor endoteliale este lent, injuria bazata pe aceste celule apare dupa un interval mai lung. Oligodendrocitele contin mielina si prezinta o scadere numerica in interval de saptamani dupa iradiere. Leziuni ale fibrelor nervoase individuale pot fi demonstrate cantitativ prin microscopie electronica precoce, la 2 saptamani dupa iradiere si precedand leziunile vasculare. Efectele asupra sintezei de mielina si a mentinerii ei sunt importante in special in copilarie pentru ca mielogeneza este cea mai activa in primul an de viata. Un raspuns imunologic la antigenele celulelor gliale ( asa cum sugereaza cresterea nivelului proteinei-baza-a mielinei din LCR dupa iradiere) contribuie de asemeni, la injurie. Dole insa asupra acestei ipoteze raman speculative.(64)

Cea mai incitanta a fost identificarea cascadei citokinelor, acestea fiind eliberate imediat dupa iradierea CNS , la soarecii de experiment (65) . Hong si colegii au identificat citokinele proinflamatorii si profibrotice in tesuturi SNC in primele 24 ore dupa iradierea cu raze X. Constituind astfel o paradigma multicelulara, baza demielinizarii este interactiunea factorilor de crestere dintre celulele endoteliale oligodentricite,astrocite si celule microgliale, care actioneaza la nivel SNC ca si macrofagele. Odata ce are loc spargerea endoteliului, o infiltrare a limfocitelor initiaza expresia mecanismelor imunologice si dupa care participa reteaua de citokine, care declanseaza patogeneza encefalopatiei si mielopatiei (66) .

7.4 Sistemul nervos central. Maduva spinarii

7.4.1. Modelul LENT pentru maduva spinarii (67)

Identificare clinica :

parestezii: furnicaturi, junghiuri si sindrom LHermitte

paralizii

slabiciune motorie

pierderea controlului sfincterian, in functie de nivelul neurologic al afectarii

acestea progreseaza spre sindromul Brown Sequard, spre parapareza sau paraplegie

Timpul de evolutie:

clinic, sindromul LHermitte apare la 2-4 luni dupa iradiere si persista sau retrocedeaza in 6 luni

parezele, paraliziile si pierderea controlului sfincterian apare la 6-l2 luni si progresia lor presupune instalarea sectiunii medulare clasice dupa iradiere(68,69)

Doza / timp / volum:

doza limita cea mai larg observata pentru maduva este de 45 Gy in 22-25 fractiuni

TD5 este probabil intre 57-61 Gy, iar TD ₅₀ intre 68 si 73 Gy si nu s-a observat nici un efect de volum.

scurtarea intervalului de timp dintre fractiuni de la 24 la 6-8 ore a dus la cresterea efectelor toxice de la 10 la 15%(69)

Modificatori chimici / biologici : administrarea intratecala sau intravenoasa a chimioterapicelor cunoscute ca neurotoxice, includ: methotrexatul, cisplatinul, etoposidul, cytarabina

Aspectul radiologic CT nu ofera imagini concludente insa RMN arata maduva fie inflamata, fie atrofiata, imagini indicatoare de edem/necroza sau demielinizare.

Teste de laborator monitorizeaza LCR si proteina baza a mielinei din ser.

Diagnosticul diferential se face cu :

metastazele epidurale

compresia secundara metastazelor vertebrale

spondilita anchilopoetica

artrita hipertrofica a gaurilor intervertebrale

Diagnosticul histopatologic este posibil numai postmortem

Management:

corticosteroizii in doze foarte mari , prin administrare iv 100mg de Dexametazona pentru 3 zile, apoi dozele se tatoneaza pentru a obtine o stabilizare a progresiei afectiunii

factori neurologici si citokinele sunt inca in investigatie(70,71).

Urmarirea :

ingrijirea se face in terapie intensiva si reabilitarea ulterioara este esentiala

implicatiile medico-legale trebuiesc urmarite cu grija

7.4.2. Sindroame clinice:

7.4.2.1. Sindromul LHermitte:

- este o mielopatie tranzitorie, observata la 2-4 luni dupa iradiere, cel mai frecvent dupa 40-45 Gy iradiere in manta pentru boala Hodgkin

- simptomele constau dintr-o senzatie de soc de-a lungul maduvei si furnicaturi sau durere in brate, provocata de flexia gatului sau strangerea in brate

- mecanismul probabil este demielinizarea tranzitorie

7.4.2.2. Paralizia permanenta : cu evolutie rapida, este rar observata, si se presupune a fi datorata infarctului acut la nivelul maduvei spinarii

7.4.2.3. Mielita de iradiere cronica progresiva

- este rara

- simptomele initiale constau din parestezii si modificari de senzoriu, care incep la 9-l5 luni dupa terminarea tratamentului si progreseaza de-a lungul anului urmator, s-a remarcat si la intervale mai mari de timp;

- atat timp cat diagnosticul anatomopatologic este posibil de obtinut doar la necropsie, celelalte date clinice si imagistice, dar mai ales situarea neuropatiei la nivel de iradiere, sustin diagnosticul

riscul de mielita cronica este mult mai mare la copii si in asociere cu doze mai mari fractionate , repetate la intervale mai scurte, doze totale mai mari si, in special, lungimea maduvei iradiate (mai mari de 10 cm)

8. CONCLUZII

Sunt cateva concepte de baza modificate de abordare a fiziopatologie efectelor injuriilor asupra tesuturilor, si anume la nivel molecular, ceea ce reprezinta cheia intelegerii comportamentului atat de special al pacientilor cu neoplazii tratate radio si/sau polichimioterapic preoperator:

in primul rand, tinta efectelor iradierilor terapeutice nu mai este celula unica, tumorala, privita ca un intreg, ci comunicarea intercelulara, conversatia citokinelor, modularea biochimica , stresul oxidativ exacerbat, prelungit,care interfera cu apoptoza.(72, 72, 74,75,76)

al doilea principiu modificat este faptul ca celulele imune si inflamatorii circula si in afara campului de iradiere, ele fiind responsabile de efectele secundare generale, si tardive asupra tesuturilor normale, din afara zonei de injurie radioterapeutica, ele putand induce, de fapt, sindromul de raspuns inflamator sistemic nespecific (SIRS);( 76, 77, 78,79)

al treilea principiu modificat este cel al recunoasterii sensibilitatii sau rezistentei la efectele toxice ale iradierii, datorita tocmai exacerbarii sau atenuarii raspunsului citokinelor,care moduleaza reactiile organismului la orice agresiune.(80,81,82)

Cancerul si terapiile antineoplazice reprezinta o adevarata provocare pentru anestezist. In completarea cunostintelor despre fiecare localizare neoplazica si efectele sale, acesta trebuie sa inteleaga implicatiile diferitelor modalitati de terapie antineoplazica, efectele lor cumulate,durata si evolutia in timp a efectelor secundare

Studii specifice asupra interactiunii directe anestezie-terapie antineoplazica sunt putine si destul de superficiale,doar abordarea dintr-un unghi comun, cel al efectelor la nivel molecular ,biochimic, al radicalilor liberi-modulatorii finali ai relatiei terapie-raspuns al organismului- poate fi solutia optima de intelegere si optimizare a ingrijirii perioperatorii a pacientilor oncologici.