Definitie.
LES este o boala inflamatorie cronica, care afecteaza diferite organe si sisteme, ce evolueaza cu exacerbari si remisiuni, fiind potential fatala. Boala evolueaza la copil mai acut si mai sever decat la adult. Boala copilului reprezinta 20% din numarul total de cazuri de LES

Etiologic

Etiologia bolii este necunoscuta, probabil o tulburare a reglarii imune, genetic determinata,. Exista unele cazuri (semnalate in special la adult) in care declansarea bolii poate fi pusa in legatura cu unele medicamente (hidralazina, procainamida). in aceasta eventualitate se dezvolta un sindrom LES-like, care este identic din punct de vedere clinic si biologic cu LES, dar care dene reversibil cand se intrerupe administrarea medicamentului. Numarul acestor cazuri reprezinta sub 10% din numarul total al bolnalor.

Patogenie. Patogenia bolii este autoimuna si exista numeroase do in acest sens, cum ar fi prezenta fenomenului LE, prezenta anticorpilor antinucleari, a complexelor imune circulante, asociate cu scaderea complementului seric si depunerea de imunoglobuline si complement de-a lungul membranei bazale glomerulare. Se pot pune in edenta numerosi alti autoanticorpi.
Cauza formarii acestor autoanticorpi este necunoscuta. Se stie ca formarea autoanticorpilor este controlata in mod normal de actiunea reglatoare a limfo-citelor Ts (suppressorTcell). Aceste celule au un rol esential in toleranta imunologica si in discriminarea self/nonself. Orice aparitie de autoanticorpi este corelata cu scaderea functiei efectoare a limfocitelor T. in experimentul pe animale, s-a observat ca estrogenii favorizeaza (tolereaza) formarea autoanticorpilor, in timp ce hormonii androgeni au un efect contrar. Aceasta ar explica predominanta neta a sexului feminin (raportul F/B fiind 8/1) in LES si coincidenta bolii cu perioada de maxima actitate hormonala la femeie. in pediatrie boala se intalneste practic dupa varsta de 10 ani si domina net la fetite, inainte de pubertate nu exista predominanta de sex.
LES pare ar fi predeterminat genetic, ca un defect al sistemului imun, rezultand raspuns biologic cu anticorpi la un material care in mod normal nu este imunogenic. Astfel, la persoanele cu susceptibilitate genetica, o infectie rala sau alta injurie face ca ADN sau alte nucleoproteine sa fie eliberate din celule si, datorita unui sistem imun hiperactiv, sa se produca autoanticorpi. Alternativ, antigenul ADN nu este neaparat autolog, ci poate fi si ral.
Terenul genetic in LES poate fi probat de coincidenta cu HLA B-8 si alloantigenele limfocitelor B (HLA-DRw-2 si HLA-DRw-3).
S-au pus in edenta mai multe categorii de autoanticorpi in LES, cu rol variabil in patogenia bolii, care vor fi enumerati in continuare.
Anticorpi antinucleari (factori antinucleari) (ANA). Acestia sunt un grup de autoanticorpi care reactioneaza cu variati constituenti ai nucleelor celulelor, incluzand dezoxiribonucleoproteine (DNP), acid dezoxiribonucleic (ADN), ribonucleoproteine (RNP), acid ribonueleic (ARN). Stimulul pentru producerea ANA (autolog sau heterolog) este necunoscut. Acest grup de autoanticorpi nu au specificitate de organ sau celula. Fac parte din toate cele 3 clase de imunoglobuline (IgG, IgA si IgM). Nu s-a demonstrat ca ANA ar patrunde in celulele i si ca ar putea produce afectari celulare directe, in schimb complexele imune formate din ANA, antigenele specifice si complement, produc leziuni tisulare (in LES). Acesti autoanticorpi pot fi identificati prin metoda imuno-fluorescentei, detectandu-se astfel toate tipurile de ANA. in functie de sediul fluorescentei nucleare se pot face precizari asupra naturii anticorpilor antinucleari. ANA cu contur (outline) sunt de obicei anticorpi anti-ADN, relativ specifici in LES; ANA omogeni reprezinta anticorpi anti-DNP iar cei de tip punctat (speckled) sunt anticorpi anti-RNP. Tipul de fluorescenta nucleara nu trebuie considerat insa strict specific.
ANA detectati prin tehnici de imunofluorescenta se intalnesc rtual la toti bolnai cu LES. Nu sunt insa specifici acestei boli, putand fi gasiti si la indizi normali sau in alte entitati (lues, hepatita cronica activa,
pneumonii atipice, boli maligne). Nu sunt intalniti in alte boli reumatice, cum sunt RAA, spondilita ankilo-poietica, dermatomiozita, poliarterita nodoasa.
Fenomenul LE (celule LE) a fost descoperit in 1940 de Hargraves in sangele bolnalor. Este vorba de o celula mare (leucocit polimorfonuclear), care contine o incluzie specifica, lncluzia este constituita din material nuclear alterat, fagocitat de leucocit. Factorul LE (descris de Haserick in 1950), este un autoanticorp gamaglobulina (7 S IgG), care, atasandu-se de nucleii celulari, ii face pe acestia sa dena favorabili fagocitarii. Factorul LE este astazi identificat in grupul ANA si este un anticorp anti-DNP. Formarea celulei lupice are loc in doua etape. Initial, factorul LE (anticorpi anti-DNP) reactioneaza cu nuclei celulari izolati, formand mase omogene de material nuclear alterat (corpuscul hematoxilinic). Din reactia imunologica dintre acesti anticorpi si nucleoproteina nucleului rezulta un efect citotoxic, care are ca rezultat distrugerea cromatinei nucleare normale. Nucleul isi modifica afinitatea tinctoriala si se coloreaza in rosu cu hematoxilina-eozina, avand si coloratia Feulgen pozitiva.
Corpusculii hematoxilinici pot fi fagocitati de leucocite polimorfonucleare, cu conditia ca autoanti-corpul anti-DNP sa faca parte din clasa IgG, iar complementul sa se afle in cantitate redusa. la nastere astfel celula LE, un leucocit polimorfonuclear care a inglobat o incluzie mare, colorata in rosu-purpuriu cu coloratia Wright, situata in citoplasma, in partea opusa nucleului.
Daca autoanticorpul anti-DNP face parte din clasa IgM, materialul nuclear alterat ramane nefagocitat si il regasim in tesuturile afectate, drept corpuscul hematoxilinic.
Nu este demonstrat ca anticorpii anti-DNP ar patrunde in celulele i, si ca ar produce leziuni la acest nivel. Demonstrarea celulelor lupice in sangele bolnavului este o metoda indirecta de detectare a anticorpilor anti-DNP. Celulele lupice sunt mai putin constante decat ANA la bolnai cu LES. Exceptional de rar, ele sunt prezente in absenta-ANA. S-a demonstrat prezenta lor si in alte afectiuni, cum ar fi hepatita cronica activa, sclerodermie, sindromul Stevens-Johnson.
Celulele LE nu apar in toate cazurile pediatrice de LES, pentru ca pentru producerea lor este necesar un titru relativ ridicat de anticorpi anti-DNP (IgG).
Anticorpii anti-ADN (acid dezoxiribonucleic) sunt foarte caracteristici bolii si pot fi pusi in edenta prin metoda radioimuna Farr, prin precipitare in gel sau prin imunofluorescenta indirecta pe lama. Sunt de 3 tipuri:

1. Anticorpi anti-ADN cu o singura spirala, mai putin specifici, care pot fi intalniti si in alte boli cu patogenie imuna sau in sindromul lupus-like, dupa medicamente;
2. Anticorpi anti-ADN cu dubla spirala (ADN nativ) care sunt foarte specifici bolii, putand fi intalniti la 70% din bolna. Acesti anticorpi formeaza impreuna cu complementul complexe imune circulante, care se depoziteaza in tesuturi (in special la nivelul glomerulilor renali), unde initiaza un raspuns inflamator urmat de injurie tisulara;
3. Anticorpi anti-ADN, care reactioneaza cu ambele tipuri de acizi nucleici.
Anticorpii anti-eritrocitari pot face parte din toate clasele de imunoglobuline, putand fi detectati prin testul Coombs. Prevalenta acestor anticorpi este la 10-65% din bolnai cu LES. Se mai pot pune in edenta anticorpi anti-trombocitari, anticorpi anti-factor VIII (determinand un sindrom hemo-wic-like), anticorpi anti-gamaglobulina (factor reumatoid), intalnit la 30% din bolna si reactii fals pozitive pentru lues (10-20% din cazuri), pentru ca antigenul cardiolipinic folosit pentru efectuarea acestei reactii este un fosfolipid prezent in multe organe.

Histopatologie. Modificarile din LES, chiar in organele afectate clinic, sunt adesea minime la un examen microscopic de rutina. Caracteristica histopatologica a bolii este prezenta corpusculilor hematoxilinici si a fibrinoidului.
ICorpusculii hematoxilinici sunt mase rotunde, colorate cu hematoxilina, avand marimea unui nucleu (probabil nuclei degenerati), intalnite in zonele inflamate. Se considera a fi analogi incluziilor intracitoplasmatice din celulele LE. Fibrinoidul este o substanta amorfa, acelulara, eozinofila, care este gasita in peretele vaselor si tesuturile afectate, reprezentand posibile depozite de complexe imune. Compozitia fibrinoidului nu este sigura; nu este specific in LES si nu are nici o legatura cu fibrina.
Morfologia glomerulara renala este interesata in LES. Leziunile pot fi de tip membranos sau proliferativ si apar secundar depunerii de complexe imune circulante, care pot fi identificate prin imunofiuorescenta. Glomerulonefrita membranoasa se caracterizeaza prin dapozite subepiteliale (de-a lungul membranei bazale) si proliferare mezangiala. Ea se traduce clinic prin sindrom nefrotic. Glomerulonefrita proliferativa este fie de tip segmentar (sau focal), fie de tip difuz, aceasta ultima forma evoluand spre scleroza glomerulara. ingrosarea membranei bazale asociata cu degenerescenta fibrinoida da nastere la asa-zisa leziune "wire-loop". Examinarea leziunilor glomerulare prin tehnici de imunofiuorescenta, dovedeste ca depozitele sunt compuse din C-3, properdina, IgG si alte imunoglobuline. in forma difuza, peretele capilar prezinta depozite subendote-liale si subepiteliale, asociate cu depozite mezangiale.
Complexe imune similare cu cele descrise la nivelul rinichiului au fost demonstrate la jonctiunea dermo-epidermica a leziunilor cutanate lupice, in pielea indemna si la nivelul plexurilor coroide.
Pe masura ce complexele imune se depun la nivelul tesuturilor, se elibereaza factori chemotactici, iar leziunile tisulare se datoresc activarii complementului si unor enzime lizozomale eliberate de polimorfonucleare.

Splina este sediul unor leziuni "in foi de ceapa" realizand fibroza perivasculara concentrica.
Endocardita verucoasa Libmann-Sachs consta din vegetatii abacteriene situate la nivelul valvulelor endocardice sau la nivelul cordajelor tendinoase.
Manifestari clinice. Debutul LES este mai mult sau mai putin acut. Se noteaza modificarea starii generale, anorexie, pierdere in greutate. Adesea debutul este febril, pseudoinfectios (80% din cazuri). Urmeaza, in ordinea frecventei, manifestarile articulare variind ca gratate de la artrita franca (migratorie) la artralgii (intalnite la 90% din cazuri). Manifestarile articulare pot fi asemanatoare cu cele din artrita reumatoida si afecteaza cu predilectie articulatiile interfalangiene ale mainilor. Pare sugestiva pentru boala discordanta dintre modestia modificarilor obiective locale si gradul mare de disconfort al bolnavului. Poate fi afectata oricare articulatie, dar nu exista decat rar deformari definitive.
Leziunile cutanate sunt polimorfe si afecteaza cu predilectie jumatatea superioara a corpului, cuprinzand cele mai variate eruptii, de la simplul "eritem" la binecunoscutul "eritem in fluture", situat pe obraji si radacina nasului. Manifestarile cutanate lipsesc rar la copil, iar eritemul facial descris este mai rar intalnit decat la adulti (lupus sine lupo).
Lupusul discoid (numai manifestari cutanate) este neobisnuit la copil. Se mai citeaza fenomen Raynaud (15%), purpura (uneori trombocitopenica), eritem polimorf, eritem nodos, alopecie (datorita inflamatiei foliculilor pilosi), hipo- sau hiper-pigmentari, ulceratii ischemice (la nivelul catatii bucale in special). 85% din copin cu lupus se prezinta pentru dureri articulare, rash sau ambele, eventual asociate cu febra. Este remarcabila fotosensibilitatea leziunilor cutanate din LES.
Manifestarile sistemice. Oricare organ sau sistem poate fi interesat in procesul inflamator. Sunt sugestive pentru boala poliserozitele. Pleurezia este intalnita la 1/3 din bolna, putand fi uni- sau bilaterala; pericardita este in general benigna, rareori realizand tamponada. Se noteaza uneori infarct miocardic. Hepatomegalia se constata la 30% din bolna, iar splenomegalia la 15% din cazuri. Afectarea pulmonara sub forma de pleurezie sau pneumonie lupica se intalneste la 50% din cazuri. Pneumonia poate fi adesea consecinta infectiei secundare; de asemenea se poate instala fibroza interstitiala pulmonara.
53% din bolna acuza simptomatologie digestiva (greturi, anorexie, varsaturi, dureri abdominale). Melena este consecinta leziunilor vasculare ale mucoasei intestinale.
Hepatita lupica, manifestata clinic prin hepato-megalie asociata cu tulburari functionale severe, poate fi de asemenea intalnita.
Afectarea renala este de obicei mai grava si mai frecventa la copil, in atie cu boala adultului. Se pot intalni edeme, hipertensiune arteriala, sindrom nefritic sau sindrom nefrotic, dar numai biopsia renala precizeaza tipul de modificare histologica.
Modificarile oculare includ edem periorbital, conjuctita recurenta, cheratoconjuctita, modificari retiniene cu hemoragii si exsudate.
Relativ frecvent a fost comunicata necroza osoasa aseptica a capului femural, probabil secundara vasculitei.

Afectarea nervoasa se manifesta prin convulsii, accidente vasculare cerebrale, nevrita periferica sau tulburari psihice (tulburari de personalitate sau psihoza franca).
Fenomenul lupic la nou nascut este descris la copin nascuti din mame care sufera de LES. Cea mai constanta modificare clinica este un rash cutanat discoid care dispare dupa cateva luni. Se asociaza modificari cardiace (bloc atrio-ventricular total, fibro-elastoza), anemie, leucopenie si trombocitopenie tranzitorie. Vasculita poate conduce chiar la infarct miocardic, cauza posibila de deces a acestor copii. Fenomenul apare datorita traversarii transplacentare a autoanticorpilor de origine materna, responsabili de manifestarile bolii la nou nascut si, in special, de prezenta factorului LE si a altor ANA. Toate aceste modificari se amendeaza in cateva saptamani, o data cu disparitia autoanticorpilor materni.
Examene de laborator. Sindromul biologic din LES este dominat de disproteinemia marcata, foarte caracteristica bolii. Se remarca hipoalbuminemie cu hipergamaglobulinemie policlonala; cresc a2-globulinele (mai ales cand exista afectare renala de tip sindrom nefrotic). Asocierea cu sindrom nefrotic se asociaza cu hipogamaglobuline si scaderea transfe-rinei serice. VSH are valori mari (de obicei peste 100 mm/ora). in serul bolnavului pot fi puse in edenta crioglobulinemie, complexe imune care precipita la temperaturi scazute, alcatuite din agregate de IgM, IgG si complement (antigenul fiind ADN).
Hemograma demonstreaza pancitopenie (de cauza imuna). Se pot edentia anticorpi antieritrocitari (test Coombs pozitiv) si anticorpi antitrombocitari. Trombocitopenia poate fi o modalitate de debut in
ALES. Examenul de urina poate demonstra semnele afectarii glomerulare (hematurie, leucociturie, cilindrurie, proteinurie), in timp ce valorile crescute ale ureii, acidului uric, creatininei sau scaderea clearence-ului la creatinina obiectiveaza semne de insuficienta renala. Testele functionale hepatice pot fi afectate, dar cresterea actitatii transaminazelor poate fi secundara saliciloterapiei.
Cercetarea modificarilor imunologice din lupus poate releva prezenta celulelor lupice, a ANA (prin imunofluorescenta indirecta), a anticorpilor anti-ADN (metoda radioimuna), prezenta factorului reumatoid
I(reactia latex si Waaler-Rose pozitiva), reactii fals pozitive pentru lues (se pozitiveaza pentru ca apar anticorpi impotriva antigenului cardiolipidic folosit). Complementul seric este constant scazut daca exista afectare renala. Cercetarea ANA ar putea fi utilizata ca test screening de diagnostic, examenul imunologic fiind rtual pozitiv in toate formele active de LES.

Diagnostic. Tabloul clime extrem de polimorf al acestei boli face ca diagnosticul sa fie extrem de dificil. S-au facut incercari de identificare a unor criterii de diagnostic in LES. Astfel, au fost publicate criteriile propuse de A. M. Harvery, si criteriile propuse de Dixon si modificate de grupul de experti OMS in 1969 si Asociatia Americana de Reumatologie (RAA) in 1982.
Aceasta clasificare utilizeaza 11 criterii. Diagnosticul de LES dene probabil daca exista 4 sau mai multe criterii, in serie sau simultan in timpul intervalului de urmarire.
Aceste criterii au fost definite pentru diagnosticul bolii lupice la adult. Nu sunt publicate criterii de diagnostic pentru LES la copil, desi boala are o serie de particularitati clinico-biologice si evolutive la aceasta varsta.
Evolutie si prognostic. LES este o boala grava, potential fatala. Se caracterizeaza prin evolutie in puseuri, alternand cu perioade de acalmie, desi remisiunile de lunga durata nu sunt specifice bolii copilului.
Evolutia bolii este variabila, neregulata si imprezibila. LES la copil are evolutie mai grava decat la adult, iar decesul se produce prin insuficienta renala cronica, afectare nervoasa sau. insuficienta cardiaca ireversibila terapeutic, infarct miocardic.
Mai pot interveni negativ scurtand durata de ata a bolnavului, infectii si neoplazii, survenite la copii indelung tratati cu cortizon sau medicamente imunosupresive.
Prognosticul bolnalor pare ar fi mai bun decat in trecut, 90% din acestia avand o supraetuire de peste 5 ani. LES la copil nu mai este etichetat ca o boala uniform fatala.
Cea mai grava evolutie o au bolnai care prezinta leziuni de glomerulonefrita proliferativa de tip difuz. Doar 40% din acesti bolna cunosc o supraetuire de peste 5 ani. Daca afectarea renala lipseste de la inceput, nu se instaleaza nici mai tarziu. Bilantul renal (biologic si morfologic) este necesar pentru prognostic si este obligatoriu sa fie silit inainte de initierea tratamentului.
Tratamentul medicamentos. Este greu de evaluat in printa rezultatelor, din cauza existentei unor remisiuni spontane ale bolii.
Formele clinice usoare (exceptionale la copil) nu necesita tratament. Formele medii fara manifestari renale, cu valori normale ale complementului seric, in care domina fenomenele articulare, pot beneficia de aspirina 90-l00 mg/kg zi sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Majoritatea formelor clinice ale copilului sunt insa severe, cu glomerulonefrita lupica si scaderea marcata a complementului seric, de aceea corticoterapia este considerata tratamentul de electie al bolii. Dozele de 1-2 mg/kg zi sunt considerate medii; in formele extrem de severe doza se va majora la 60 mg/m2/zi si se pot asocia si forme medicamentoase injecile (Metilprednisolon). Corticoterapia sistemica suprima actitatea bolii si prelungeste ata bolnavului. Se conteaza ca suprima inflamatia, formarea complexelor imune si actitatea celulelor efectoare, active imunologic (aceasta ultima actiune nu este suficient demonstrata). Durata tratamentului depinde de afectarea renala, dar este in general lunga (mai multe luni). Se vor urmari febra si starea clinica a bolnavului; VSH poate sa mentina valori ridicate chiar in perioada remisiunilor. Rezultatele clinice se obtin lent, dupa 3-4 saptamani. Corectarea modificarilor hematologice apare in a 2-a luna de tratament, iar ameliorarea functiei renale dupa 10-l6 saptamani. Dupa o doza de atac de 2 mg/kg/zi de Prednison, care se mentine circa 2 luni, se scade lent, cu 10% din doza la cateva saptamani, pana se ajunge la o doza de intretinere de 10-l5 mg/zi, care poate fi administrata timp indelungat (saptamani, luni). in formele clinice grave, cu nefrita membrano-proliferativa difuza, doza de Prednison recomandata va fi mult mai mare, de 2-3 mg/kg/zi. Sunt considerate eficiente pulse-therapy cu Metilprednisolon (Urbason) administrate i.v. in zile succesive, in doza de 30 mg/kg/zi.
Convulsiile sau alte manifestari ale SNC ar trebui tratate cu doze mari de Prednison (sunt de obicei asociate formelor severe de boala). Nu se cunosc recaderi ale acestor manifestari daca boala este bine controlata.
In cazuri selectionate, care nu raspund favorabil la corticoterapie se va avea in vedere tratamentul imunosupresiv (azathioprina, ciclofosfamida sau clorambucil). O schema moderna recomanda Ciclofosfamida i.v. in doze progresiv crescande de 0,5-0,75 g/m2, apoi 1 g/m2 in PEV. Aceste doze se administreaza in PEV, lunar, de 6 ori, apoi la interval de 3 luni timp de 3 ani. intre aceste administrari, copilul va primi tratament de intretinere cu Prednison 0,25 mg/kg zi. Aceasta schema intarzie instalarea insuficientei renale cronice in nefrita lupica difuz-proliferativa care nu raspunde la Prednison. intre efectele adverse vor fi avute in vedere probabilitatea cresterii susceptibilitatii la infectii rale, supresia actitatii gonadice si posibila inducere de malignitati.
Tratamentul copiilor cu LES trebuie sa fie aplicat cu meticulozitate, monitorizand in permanenta clinica, functia renala si serologia. Istoria naturala in LES se masoara in ani, nu in luni.