Afectiune specifica unei anumite categorii de
sugari din primul trimestru de viata (fosti prematuri, plurispitalizati, cu grade diferite de distrofie si alterare a apararii imune),
pneumonia cu Pneumocystis carinii evolueaza endemo-epidemic in colectivitati de sugari (leagane de copii, sectii de distrofici, sectii de pediatrie), cu aspectul unei pneumopatii progresiv dispnei-zante. Este afectiunea cea mai frecvent asociata infectiei HIsimptomatice fiind considerata cea mai frecventa infectie oportunista la subiectii cu imunitate celulara sever deprimata (42% in stadiul P2D2).
Agentul etiologic este un protozoar saprofit al
cailor respiratorii care devine conditionat patogen daca paraziteaza o gazda cu
imunitatea compromisa. Boala a fost descrisa la orice varsta in stari imuno-deficitare primare (congenitale) sau secundare (induse terapeutic la bolnavi care sufera de boli maligne sau infectati cu virusul imunodeficientei umane, stadiul P2D2. Diagnosticul etiologic al acestei pneumonii este dificil de facut, ceea ce intarzie aplicarea tratamentului specific. Mortalitatea este de 90-l00% in cazurile netratate si scade la 50% in cazurile care au primit tratament. Pneumonia cu Pneumocystis carinii este o importanta cauza de mortalitate infantila prin
boli respiratorii la sugarul mic sau la bolnavii cu SIDA, la care mortalitatea este de 40-60%.
Etiologic Agentul etiologic,
Pneumocystis carinii a fost identificat la inceputul secolului, dar importanta lui pentru patologia umana a fost recunoscuta abia in anul 1953, la inceput numai in Europa Centrala. Clasificat printre protozoare ubicuitare in natura, a fost descris la om si unele animale (iepure, caine, pisica, soareci, sobolani). Se gaseste sub forma vegetativa (trofozoid), prechist si chist. Chistul reprezinta forma de existenta in mediul inconjurator (saptamani, luni) si forma infectanta. Patrunderea chisturilor se face aerogen. Boala apare numai in conditiile in care macroorganismul prezinta alterarea imunitatii celulare. Infectia evolueaza monosistemic, singurul organ afectat fiind pulmonul. Incubatia bolii este de 20-60 de zile. Parazitul nu a putut fi cultivat in vitro iar modalitatea de infectare la om nu este bine definita.
Factori de risc pentru imbolnavire.
Boala nu se manifesta clinic, daca macroorganismul este imunocompetent. Foarte multi copii in varsta de 4 ani care sunt aparent sanatosi, au titruri decelabile de
anticorpi specifici demonstrabili prin imunofluores-centa indirecta sau RFC.
Sunt cateva categorii de bolnavi cu risc crescut de imbolnavire. Acestea sunt reprezentate de copii care sufera de boli maligne (leucemii acute, in special), supusi unui tratament cronic cu medicamente cito-statice, care au si actiune imunosupresiva. Un alt grup de copii sunt cei cu defecte congenitale ale apararii imune, atat ale imunitatii celulare (limfocite T), cat si ale imunitatii umorale (hipo- sau aglobulinemia congenitala). Prematurii si copin cu malnutritie severa au imunitatea compromisa si devin gazde ale parazitului daca cumuleaza si conditia unei spitalizari prelungite, care creste riscul unor contacte infectioase stranse. Stadiul P2D2 al bolii SIDA in care
infectiile oportuniste survin frecvent, constituie un factor mare de risc pentru imbolnavire.
Factorul varsta este extrem de semnificativ, boala evoluand cu precadere la sugarul din primul trimestru de viata sau la orice varsta la bolnav cu imunitate celulara deprimata sever.
Se mai noteaza in antecedentele unor bolnavi
cure prelungite de prednison. Scaderea numarului limfocitelor CD4+ sub 1.500/mm3 sub varsta de 1 an, sau sub 200/mm3 sub varsta de 6 ani reprezinta importante elemente de risc de imbolnaviri pentru bolnavii infectati HIV.
Starile de malnutritie avansata au imunitatea umorala intacta, in schimb sufera de un deficit marcat al imunitatii celulare (limfocite T). Se cunoaste interactiunea malnutritie-infectie, mai ales daca ne referim la infectiile cu germeni oportunisti (Pneumocystis carinii fiind inclus in aceasta categorie). Reactivitatea imuna a sugarilor atrepsici este abila cu starile de imunodeficienta primara. Cel mai precoce semn de deprimare a sistemului imun este pierderea functiilor specializate ale limfocitelor T. Recunoasterea imunodeficientei celulare la sugarul cu malnutritie recomanda ca aceasta categorie de copii sa fie riguros suspectata de infectii oportuniste si sa fie supravegheata activ in acest sens.
Copin cu hipogamaglobulinemie congenitala au intacta functia limfocitelor T. Pentru limitarea efectelor contaminarii macroorganismului cu Pneumocystis carinii anticorpii specifici au un rol bine definit. Activitatea normala a limfocitelor T nu pare suficienta pentru a preveni imbolnavirea si defectele congenitale ale imunitatii umorale se constituie ca factori de risc pentru aceasta afectiune. Infectia cu virusul BIC pare a constitui un alt factor favorizam pentru imbolnavire.
Copin care fac boala cumuleaza de obicei 2-3 factori de risc (varsta mica, prematuritate, malnutritie, plurispitalizare, infectie HIsimptomatica).
Manifestari clinice. Debutul bolii este insidios si el "scapa" daca sugarii cronic spitalizati nu sunt examinati riguros. Copilul ramane afebril, cu curba ponderala plata, avand un aspect "putin infloritor". Treptat se instaleaza tuse, la inceput total necarac-teristica, neinsotita de modificari auscultatorii, care tradeaza afectarea cailor respiratorii inferioare. Curand
tusea este secondata de tahipnee, semn deosebit de important daca este interpretat corespunzator. Tahipneea este progresiva si permanenta, uneori evolueaza extrem de rapid, in cateva ore.
In perioada de stare a bolii loul clinic este complet, dar daca este diagnosticat in aceasta faza, supravietuirea bolnavului nu mai este sigura.
Anamneza evidentiaza prematuritatea si pluri-spitalizarea; sugarul are varsta de 2-3 luni, este afebril cu starea generala variabil influentata. Tuseste spastic foarte frecvent, iar tahipneea este de ordinul 80-l00 inspiratii/minut. Se asociaza cianoza perioronazala apoi generalizata, care initial se amelioreaza sub oxigen (oxigenodependenta), ulterior nu mai este influentata. Nuanta cianozei este particulara, "ca ardezia". Copilul prezinta tot complexul de simptome care tradeaza blocul alveolo-capilar (batai ale aripilor nasului, tiraj supra si infrasternal, geamat, sputa aerata care se scurge din nas si gura). Tabloul grav de
insuficienta respiratorie este intr-un contrast remarcabil cu semnele fizice pulmonare (sarace). Focare de bronhoalveolita interceptate auscultator (ca si febra), pot fi interpretate ca suprainfectie bacteriana asociata. Durata totala a bolii este de 2-6 saptamani, cu o medie de 3 saptamani. Daca medicatia specifica se administreaza doar in faza de insuficienta respiratorie constituita, efectul terapeutic favorabil nu poate fi obtinut.
Complicatii. Cele mai frecvente complicatii sunt accidentele mecanice (pneumotorax si pneumomediastin), care survin chiar daca sugarii nu au fost asistati respirator cu aparate de ventilatie cu presiune pozitiva. Suprainfectia bacteriana este o probabilitate plauzibila pentru un
sugar plurispitalizat cu imunitatea compromisa, dar demonstrarea lor intra vitam este greu de facut.
Examene de laborator. Modificarile radiologice sunt sugestive pentru diagnostic. Primele opacitati sunt situate perihilar si au tendinta sa evolueze spre periferia campurilor pulmonare. La inceput zonele periferice ale organului sunt emfizematoase. Ambii plamani sunt afectati, nu se remarca leziuni unilaterale.
Initial a fost descris un desen fin granular, abil cu imaginea bolii membranelor hialine de la nou nascut. In cursul evolutiei apar numeroase zone de infiltratie granulara diseminate pe ambele campuri pulmonare, dand impresia unui aspect omogen, pseudogranulic. Baza anatomica a acestor micro-opacitati este alcatuita din infiltrat interstitial, exsudat alveolar parazitar si alveole atelectaziate.
Exista si zone localizate de emfizem care pot evolua spre suprafete mai mari hipertransparente (cativa mm diametru) dand plamanului un aspect reticular. S-a descris chiar un emfizem "in halou", care inconjoara circular mici zone condensate. Cand tulburarile de ventilatie au devenit foarte grave plamanul este hipoaerat si se descrie aspectul de "geam mat". Bronhograma aeriana se detaseaza net pe acest fond de opacitate difuza de intensitate sub costala.
Nu exista limfadenopatii si nici recaderi radiologice dupa vindecare. Vindecarea radiologica este paralela cu vindecarea clinica si consta in revenirea la normal a imaginilor pulmonare.
Emfizemul interstitial survine ca o complicatie fiind urmat de pneumotorax si pneumomediastin, care adauga o componenta restrictiva insuficientei respiratorii prin bloc alveolo-capilar si intuneca mult prognosticul bolnavului.
Cel mai frecvent regiunea apicala a lobului superior stang ramane demna de orice leziune. Modificarile radiologice sunt paralele cu evolutia clinica in 70% din cazuri.
Modificarile radiologice mixte (interstitiale si alveolar- parenchimatoase) pun probleme de diagnostic diferential cu
tuberculoza miliara, bronsiolita, aspectul pulmonar al insuficientei cardiace la sugar (diagnosticul este uneori imposibil, daca dispunem numai de semiologia radiologica). Histiocitoza X are de asemenea aspect
radiologie virtual superpozabil cu pneumonia cu Pneumocystis carinii; pneumonia interstitiala limfocitara sau hiperplazia pulmonara limfoida din SIDA pot avea imagini superpozabile.
Hemograma nu evidentiaza modificari, cu exceptia unei eozinofilii de 20-30-40%, care nu este constanta (nu exista monocitoza sau pleiocitoza). Hipercalcemia (12-l5 mg/lOOml) pare a fi secundara acidozei meolice si a fost considerata o asociere specifica in aceasta boala. Dozarea gazelor sanguine evidentiaza hipoxie, hipercarbie si acidoza meolica (Pa02 < 60 mm Hg, PaC02 > 50 mmHg, pH sanguin < 7,3). ECG demonstreaza supraincarcarea ventriculului drept. Cresterea nivelului seric al dehidrogenazei lactice (LDH) la peste 500 UI/1 constituie de asemenea un element de diagnostic pozitiv.
Diagnosticul etiologic se poate sustine cu siguranta numai prin demonstrarea intra vitam a parazitului in alveolele pulmonare. Au fost imaginate o multitudine de tehnici (toate din categoria celor etichetate ca invazive), care permit aceasta vizualizare. Ne referim la
biopsia pulmonara deschisa, aspiratia pe ac prin punctie transtoracica percutana,
biopsie transbronho-scopica, biopsie, periaj bronsic, aspirat traheal sau laringotraheal. S-a speculat ideea ca sugarii inghit sputa si s-a cautat parazitul in lichidul de spalatura gastrica (specificitatea metodei este modesta, dar tehnica nu este invaziva). Preparatele astfel obtinute se coloreaza diferentiat pentru evidentierea formelor vegetative (coloratia May-Grunwald-Giemsa) sau a chisturilor (peretii se coloreaza specific in coloratia Gram-Weigert, cu anilina fenicata). Cea mai utilizata tehnica in tara noastra este cercetarea secretiei liiringotraheale si colorarea lamelor cu cele doua tehnici. Parazitul mai poate fi identificat prin tehnici de imunofluorescenta sau o coloratie mai moderna GMS (Gomorii methenamine silver nitrate).
Trofozoidul (forma vegetativa) se coloreaza cu May Grunwald-Giemsa si este o formatiune ovalara, rotunda sau piriforma, delimitata de o membrana fina, in interiorul careia se gaseste o masa mucoida care este parazitul insusi, unicelular. Formele tinere au 1,2-2 u, pe cand formele adulte au 5 u. Microscopia electronica a dovedit existenta a numeroase expansiuni tubulare la nivelul membranei parazitului.
Forma de prechist are 2 sau mai multi nuclei, in timp ce forma chistica este rotunda are dimensiuni de 8 u, marginile refringente si 8 corpi intrachistici net evidentiate prin coloratia Giemsa care nu impregneaza insa si peretele chistic. Pentru colorarea peretilor chisturilor se poate utiliza coloratia argentica Gomori-Grocott sau mai bine cunoscuta coloratie Gram-Weigert (peretii chisturilor sunt bine vizibili colorati in violet-negricios). Prin examene serologice se pot pune in evidenta anticorpi anti-pneumocystis cu valoare de diagnostic, dar rolul lor protector nu a putut fi demonstrat.
Anatomie patologica. Aspectul macroscopic al pulmonilor permite suspicionarea etiologiei pneumoniei. Plamanii sunt de culoare rosie-violacee, cu consistenta omogena, crescuta, avand culoarea si consistenta parenchimului hepatic. Nu exista crepitatii si proba docimaziei este pozitiva. Nu exista secretii la exprimarea organului ci numai o cantitate de sange din care se pot recolta amprente ce se fixeaza in alcool meulic sau Carnoy, dupa care se coloreaza standard si se examineaza la imersie. Alaturi de leziuni tipice exista zone de bronhoalveolita sugerand suprainfectia bacteriana.
Examenul histopatologic al plamanilor evidentiaza infiltrat limfo-monocitar si plasmocitar la nivelul interstitiului care este mult ingrosat si edematiat.
Alveolele sunt "colmatate" de o substanta PAS pozitiva, cu aspect de "fagure". Coloratia argentica demonstreaza ca acest exsudat alveolar cu structura areolara este alcatuit din paraziti, celule alveolare, macrofage alveolare si detritusuri celulare. in unele alveole se pot demonstra membrane hialine. ingrosarea interstitiului colabeaza alveolele care devin atelectatice. S-a mai notat asocierea cu celule cu incluzii tipice pentru BIC (boala incluziilor citomegalice).
Evolutie. Daca bolnavul nu primeste tratament specific in timp util, evolutia este invariabil fatala. Pe loturi de copii care au primit tratament specific, din cauza introducerii tardive a medicatiei, mortalitatea se mentine mare (30-50%).
Exista cazuri atipice, care evolueaza ca moarte subita la sugari aparent sanatosi si forme silentioase clinic, detecile doar radiologie si prin RFC. Foarte caracteristic pentru bolnavul infectat HIeste marea tendinta la recidiva a infectiei. Este greu de silit daca este vorba de o infectie primitiva sau este vorba de reactivarea unei infectii latente.
Tratament. Tratamentul antiparazitar in infestarea cu Pneumocystis se face cu doua medicamente considerate a avea actiune specifica.
Pentamidina isothionat este un
chimioterapie din grupa diamidinelor, avand toxicitate mai redusa decat restul membrelor grupului, fiind mai usor de administrat. Are actiune toxica asupra unui numar mai mare de protozoare printre care si Pneumocystis carinii. Se accepta ca poseda si actiune secundara fungicida. Administrat parenteral se absoarbe bine in circulatie (se recomanda numai calea i.m., cea i.v. fiind urmata de efecte adverse inaccepile). Dintre efectele adverse ale pentamidinei se citeaza afectarea functiei
renale (23%), anomalii ale functiei hepatice (9%), hipoglicemie (6%),
tulburari hematologice (4,2%), rash cutanat (1,5%), hipocalcemie (1,2%), reactie locala la sediul injectiilor (18%). in injectie intravenoasa apare imediat
hipotensiune arteriala severa, care ar putea fi amenintatoare de viata.
Doza recomandata este de 3-4 mg/kg zi, in administrare zilnica unica, intramuscular. Durata tratamentului este de 10-l4 zile, doza totala nu trebuie sa depaseasca 56 mg/kg/cura. Unii autori recomanda la sfarsitul intervalului administrare in zile alternative, preparatul ramanand fixat in tesuturi (ficat si rinichi) o perioada lunga de timp (luni), ceea ce il recomanda pentru actiuni profilactice.
Primele semne de ameliorare se asteapta dupa 4-6 zile de la prima administrare. Daca se reuseste o administrare a drogului timp de 9 zile consecutiv, se poate spera la vindecare in procent de 63%
In concluzie, tratamentele scurte sau tardiv administrate nu au efectul scontat. Modul de actiune al pentamidinei este cel de inhibare a dehidrofolat reductazei.
Atunci cand s-a stiut aceasta actiune specifica s-a recomandat ca tratament alternativ cotrimoxazolul, medicament compus din sulfametoxazol (SMZ) (care inhiba in mod competitiv acidul paraaminobenzoic in dihidrofolat) si trimethoprim (TMP) (care inhiba dehidrofolat reductaza, enzima care reduce acidul dihidrofolic in acid tetrahidrofolic). Medicamentul tulbura sinteza purinelor. Raportul conventional al acestor doua componente cu actiune sinergica este de 5/1 pentru SMZ/TMP. Preparatul este livrat sub diferite denumiri comerciale (Biseptol, Septrin, Sumetrolim) si se gaseste sub 3 forme medicamentoase si anume: lete de 480 mg continand 400 mg SMZ si 80 mg TMP, suspensie orala de uz pediatric care contine 200 mg SMZ si 40 mg TMP pentru 5 ml (o lingurita) si un produs pentru administrare i.v., care contine 400 mg SMZ si 80 mg TMP pentru 5 ml. Doza antiparazitara este mai mare decat doza conventionala, fiind recomandate 75-l00 mg/kg/zi SMZ sau 15-20 mg/kg/zi TMP. Se prefera 4 doze pe zi. Durata curei de tratament este de 10-l4 zile. Medicamentul poate induce deficiente de acid folie si poate avea ca efecte adverse megaloblastoza, leucopenie, trombocitopenie. 75% dintre efectele adverse sunt de natura dermatologica. Se mai descriu greturi, varsaturi, glosite, cefalee. Administrat in forme usoare sau medii de boala asigura vindecare in 77% din cazuri.
Studii ative a efectelor terapeutice a celor doua medicamente nu au aratat superioritatea evidenta a nici unuia dintre ele, dar efectele adverse ale pentamidinei sunt mai grave. Formele cu administrare orala pot avea absorbtie digestiva variabila, de aceea este mai sigur ca in primele zile sa se administreze o doza de incarcare (se suplimenteaza doza cu 1/4).
Asocierea tratamentului antibiotic (oxacilina 100 mg/kg/zi + gentamicina 5-6 mg/kg/zi) devine necesara, infectiile combinate fiind posibile.
Rezultatul favorabil se instaleaza dupa un interval de latenta. Rezultate favorabile asupra ritmului respirator se asteapta la 7-l0 zile, cresterea Pa02 dupa 8-9 zile, ameliorari radiologice dupa 9-l2 zile. Daca in primele 8 zile de tratament nu s-a obtinut nici un efect terapeutic autorii recomanda inlocuirea medicamentului cu cel alternativ. Rezultate superioare se obtin daca se foloseste administrarea parenterala.
Tratamentul bolii se completeaza cu tratament suportiv (PEpentru rehidratare,
alimentatie parenterala sau reechilibrare acido-bazica). Oxigeno-terapia aduce beneficii in fazele initiale, dar este fara efect in formele de gravitate extrema, cand copilul ramane cianozat chiar sub izoleta.
Vindecarea se declara cand bolnavul revine la frecventa respiratorie normala, se normalizeaza gazele sanguine si apare rezolutie radiologica. Vindecarea se produce lent intr-un interval de 2-8 saptamani.
Nu exista date in literatura care sa ateste efectul favorabil al administrarii de gama globulina i.v., dar bazandu-ne pe recomandarile teoretice si deficientele de aparare umorala ale bolnavilor (utilizand acest adjuvant terapeutic), se poate spera la un efect terapeutic remarcabil.
Particularitati terapeutice la bolnavii cu SIDA
Durata tratamentului este de 21 zile si se face cu cele 2 medicamente amintite, cotrimoxazolul si pentamidina. Intra in discutie asocierea de gluco-corticoizi, care reduce reactia inflamatorie si creste sansele de supravietuire.
S-au mai propus
aerosoli cu surfactant, deoarece s-a demonstrat ca exista deficit de surfactant in aceasta infectie oportunista si astfel se explica tendinta de colabare a alveolelor.
La un numar de CD4+ limfocite sub 200/mm3 pentru copilul peste 6 ani, riscul recaderii este foarte mare, de aceea se impune profilaxia infectiei cu Pneumocystis carinii. Valorile de risc difera dupa varsta (1500/mm3 sub 1 an, 750/mm3 intre 1-2 ani, 500/mm3 intre 1-6 ani).
Cel mai folosit medicament pentru profilaxie este cotrimoxazolul, in doza de 150 mg/m2 oral, in doua doze, 3 zile succesiv/saptamana sau in zile alternative. Unii autori opteaza pentru administrarea medicamentului sub forma de aerosoli.
Tot sub forma de aerosoli se administreaza pentamidina (300 mg/ml) sau ca alternativa de 4 mg/ kg/doza, administrata i.v. la 2-4 saptamani recomandat bolnavilor, care nu tolereaza aerosoli cu pentamidina.
Sunt considerati a avea risc de infectie in primele 6 luni, sugarii nascuti din mame HIpozitive.
Exista si alte medicamente noi cum sunt trimetrexat (i.v.), piritrexim (oral) sau o asociere intre trimetroprim + dapson. Cel mai nou medicament este DFMO (difluormetil ornitina) si Disulon (dapson + protoxalt de fier). Eficacitatea profilaxiei scade incidenta imbolnavirii de la 70% la 42% la bolnavii infectati HIin stadiul P2D2.
