cu Pseudomonas aeruginosa
Infectiile pulmonare recurente reprezinta riila caracteristica a evolutiei bolnavilor cu FC. Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae si mai ales Pseudomonas aeruginosa sunt agentii etiologici cei mai intalniti. Ultimul dintre cei citati realizeaza infectia cronica pulmonara cu particularitati evoluti specifice pentru bolnavul cu FC. in cele din urma infectia cu P. aeruginosa constituie principala cauza de deces a acestor bolnavi, la sfarsitul unei perioade in care se inregistreaza un ritm de deteriorare a functiei pulmonare cu o evolutie de tip exponential care a denit previzibila la bolnavii netratati. Afectarea pulmonara progresiva, caracteristica acestei infectii, este rezultatul unui proces inflamator cronic la nilul bronsiilor, secundar formarii locale de complexe imune intre antigenele P.aeruginosa si anticorpii care sunt produsi exuberant. Se inregistreaza de fapt un paradox. Functia imunitara sistemica si locala a bolnaviilor cu FC este intacta. Organismul raspunde printr-un nil remarcabil de
anticorpi indreptati impotriva tuturor antigenelor P. aeruginosa. In ciuda acestei reactii, nu se reuseste distrugerea bacteriei si clearance-ul bacterian nu are loc. Se formeaza in schimb complexe antigen-anticorp care genereaza efecte imunopatologice ducand la declansarea inflamatiei cronice la nilul bronsiilor, urmata de distrugerea peretelui bronsic, bronsiectazie, supuratie pulmonara cronica. Incapacitatea organismului gazda (bolnavul cu FC) de a se debarasa de P. aeruginosa, in ciuda unui sistem imun intact, tine de anumite caractere ale acestui agent bacterian. P. aeruginosa este un germen oportunist extracelular care uzeaza de doua tipuri de mijloace pentru a invinge sistemul de aparare al gazdei. in primul rand produce un mare numar de substante extracelulare (proteaze, lipaze, toxine) care inhiba functia celulelor atasate sistemului imun (fagocite, NK cells, T cells), inactiaza principalele citokine (IL], IL2, IFNr, TNF), cliaza unele molecule de imunoglobine intre care IgA secretor, inactiaza complementul. Prin toate aceste actiuni, el se opune clearance-lui bacterian. Al doilea mijloc de supravietuire indelungata este dobandit prin cresterea defensiva cu formare de biofilm caracteristica speciilor mucoide (rough). La nilul biofilmului germenul se afla intr-un spatiu protejat, caci raspunsul fagocitar este minim si exista o bariera mecanica intre germene si actiunea conjugata a anticorpilor si complementului. Tot la nilul biofilmului se selectioneaza cu mai mare usurinta suse de germeni multirezistenti la antibiotice. imultirea P. aeruginosa prin biofilm aduce in prim algi-nat-ul, componentul major al biofilmului (exopoli-zaharid mucoid). Germenii protejati de alginat nu sunt foarte patogeni (bacteriemia si toxemia sunt practic neantalnite in ciuda unui numar mare de agenti bacterieni), in schimb sunt foarte persistenti. Se acumuleaza mari mase de germeni care nu pot fi eliminati si care impreuna cu toxinele si substantele extracelulare sunt retinuti in matricea biofilmului. Germenii sunt protejati atat de actiunea antibioticelor cat si de actiunea neutralizanta a anticorpilor. Formele mucoide produc o mare cantitate de alginat iar serul bolnavilor contine anticorpi specifici anti-alginat (care nu au insa actiune protectoare). Se declara infectie cronica cu P.aeruginosa depistarea succesiva timp de 6 luni a germenului in sputa sau aspirat traheal, la care se asociaza o crestere de 4-5 ori a nilului seric al precipitinelor anti-pseudomonas. Studii extensi efectuate pe un numar mare de bolnavi au aratat ca infectia cronica cu P. aeruginosa este precedata de o perioada in care prezenta germenului este identificata intermitent (perioada optima pentru tratament antibiotic intensiv vizand eradicarea infectiei sau intarzierea transformarii ei in infectie cronica). Oricum purtatorii cronici de P. aeruginosa se recruteaza la sfarsitul primei decade de viata sau in cursul celei de a doua. Se considera ca sunt infectati 20% dintre bolnavii peste varsta de 3 ani, ajungand la 50-70% la adolescenti. Frecntarea asidua a centrelor de tratament pentru bolnavii cu FC creste incidenta infectiei si se pot demonstra infectii incrucisate (nosocomiale) precum si infectii initiale cu suse nemucoide de P. aeruginosa care gliseaza apoi spre forme mucoide. O observatie mai che constata ca bolnavii cu FC care au hipergamaglobulinemie prezinta alterarea progresiva previzibila a functiei pulmonare, intr-un ritm constant. Azi se stie ca aceasta hipergamaglobulinemie exprima de fapt un nil inalt de precipitine anti-pseudomonas si ca afectarea pulmonara progresiva se datoreste reactilor inflamatorii secundare formarii locale de imunocomplexe (semnalate la periferia biofilmului). Cea mai sera afectare pulmonara exprimata prin scaderea sub 70% a valorii predictibile a FCV si FEV, se intalneste la bolnavii cu hiper IgA2 si hiper IgG3 (asociate cu nile inalte de precipitine anti-pseudomonas). Cresterea litrului de anticorpi este progresiva cu inaintarea in vasta si manifesta o corelatie directa cu deteriorarea functiei pulmonare. Complexele imune (antigen P. aeruginosa - precipitine anti-pseudomonas) conduc la eliberarea de proteaze leucocitare, mieloperoxidaze si radicali de 02, substante care contribuie la afectarea irersibila a tesutului pulmonar. Raspunsul umoral cu nilele crescute de anticorpi contribuie la injuria tisulara progresiva prin intrarea in joc a unui mecanism imunopatologic. in lumina acestor date, determinarea complexelor imune circulante trebuie sa faca parte din metodologia de evaluare curenta a copilului mare cu FC. Se realizeaza astfel paradoxul evocat anterior: sistemul imun intact al gazdei reuseste sa protejeze organismul impotriva invaziei bacteriene sistemice, dar interferarea mecanismului local de aparare al mucoasei respiratorii nu reuseste sa realizeze clearance-ul bacterian asteptat. Vaccinarea anti-pseudomonas a bolnavilor cu FC nu a avut efectul protector scontat, ci a dus la o deteriorare accelerata a functiei pulmonare, prin cresterea cantitatii de complexe imune (aport suplimentar de antigen):
Afectarea pulmonara in FC
Nou nascutii cu FC, care decedeaza in primele zile de viata din cauza ileusului meconial nu prezinta afectare pulmonara (la nastere, plamanii sunt histologic normali). Se poate deduce ca afectarea pulmonara in FC nu este congenitala, dar apare precoce. 53% dintre bolnavi au in momentul diagnosticarii boala pulmonara plus digestiva constituita, dar un procent de 18% dintre ei sufera de afectare pulmonara exclusiva. Oricum inaintea varstei de 4 luni exista afectare pulmonara in FC.
Din punct de dere fiziopatologic, simptomatologia poate fi inteleasa daca se accepta ca celulele secretoare de miicus (goblet-cell din stratul epitelial si celulele specializate din submucoasa) secreta mucus cu o vascozitate anormala. Acesta conduce la
obstructia mecanica, totala sau partiala a bronhiilor de calibru mic, astfel ca in stadiile initiale, FC se manifesta ca o boala a cailor aeriene (bronsita,
bronsiolita si bronsiectazia sunt afectari cvasiunirsale). Mai tarziu, cu concursul infectiei supraadaugate apare si afectarea alolara pulmonara (atelectazii, condensari, abcese).
Boala pulmonara in FC se caracterizeaza prin inflamatie peribronsica si dopuri de mucus in caile respiratorii datorita unui exsudat mucopurulent. Aceasta conduce la retentie progresiva de aer (hiperinflatie) apoi condensari si evolutie spre
fibroza pulmonara. in mod tipic, caile aeriene inferioare se colonizeaza cu bacterii, dintre care cele mai constante si reduile sunt cele din genul Pseudomonas aeruginosa.
Prima leziune pulmonara realizeaza obstructia
cailor respiratorii inferioare mici, ducand la tulburarea raportului ntilatie/perfuzie. Din punct de dere clinic primele manifestari sunt
tuse si wheezing care. evolueaza ca wheezing recurent,
bronsita astmati-forma sau chiar astm. De aceea, cercetarea clorurilor in sudoare la copin etichetati astmatici devine obligatorie.
Pe acest fond de dispnee de tip expirator si tuse, pot surni agravari clinice si functionale datorita episoadelor de exacerbare a infectiei pulmonare. Anomalia secretiei de mucus in FC nu este atat in sens cantitativ cat mai ales in sens calitativ (vascozitate excesiva prin continut mai sarac in apa si nu datorita unor anomalii biochimice a glicoproteinelor, asa cum se credea pana acum).
Stratul de mucus este indispensabil unui clearence muco-ciliar adecvat, conditie indispensabila unei aparari locale pulmonare eficiente. Celulele epiteliale ale epiteliului respirator sunt responsabile de miscarea unidirectionala a cililor si a paturii de mucus. Ele constituie sistemul de transport muco-ciliar, mecanism esential in captarea si evacuarea particulelor si microorganismelor patrunse la nilul cailor aeriene. Sistemul optim de transport este asigurat de o interactiune eficienta intre un strat de mucus de consistenta si grosime adecvata si celulele ciliare ale stratului epitelial. Alaturi de actiunea fagocitara a macrofagelor alolare, considerate prima linie de aparare a plamanului, mecanismul transportului muco-ciliar previne de asemenea infectarea plamanului.In FC, acest echilibru este precar, mucusul cu vascozitate excesiva ne mai fiind capabil sa intervina eficient in clearence-ul muco-ciliar, proprietatile vasco-elastice fiind esentiale pentru clearence, Mucusul "ideal" are elasticitate mare si vascozitate mica. Functia mucociliara nu este afectata numai de anomalia de consistenta a mucusului, ci si de modificarea diametrului cailor respiratorii precum si de disfunctia ciliara.
In mod normal, secretia mucusului bronsic este independenta de stimularea umorala, hormonala sau a sistemului nervos getativ. Hormonii estrogeni, care intra in functie dupa pubertate, stimuleaza secretia de mucus a goblet-cell, de aceea dupa pubertate se remarca o agravare a functiei respiratorii, in special la fete. Sub actiunea unor factori iritanti (poluanti, tutun) sau prin afectarea zonala a clearence-ului muco-ciliar (ca in FC sau in sindromul cililor imobili), se realizeaza retentie de mucus, staza si infectie.
Dopurile de mucus, care prin suprainfectie bacteriana devin dopuri muco-purulente se intalnesc la 67% din cazuri sub varsta de 4 luni si ating 96% din cazuri peste varsta de 2 ani. Se poate deduce ca incidenta bolii pulmonare creste cu varsta si in cele din urma se constituie un cerc vicios staza - infectie - staza.
Exacerbarea fenomenelor pulmonare in FC, dupa o scala propusa in 1989 de Albany Medical College, presupune urmatorii parametri pe care medicul trebuie sa-i urmareasca in mod activ si anume:
1. Cresterea tusei si a productiei de sputa (schimbare de volum, aspect, culoare, transformare mucopurulenta).
2. Respiratii mai scurte.
3. Scaderea tolerantei la efort fizic.
4. Aparitia ralurilor bronsice (A alolare) la auscultatie.
5. Febra (inconstant).
6. Anorexie.
7. Scadere in greutate.
8. Agravare radiologica, (inconstant).
9. Agravarea probelor functionale respiratorii in special capacitatea vitala si VEMS.
Se poate remarca din aceasta enumerare ca tusea, manifestare comuna in FC, apare ca semn clinic atat in loul clinic al bolii cat si in timpul exacerbarilor pulmonare. Durerea toracica este rara in FC, dar ea poate fi generata de complicatii de tip pneumotorax sau pneumomediastin. Daca este bilaterala sau simetrica este aproape exclusa originea ei pulmonara, fiind generata de dureri musculo-scheletice. Hemoptizia din FC a luat locul hemoptiziei tuberculoase (din punct de dere al incidentei). Manifestarile sistemice (febra) se intalnesc doar la 1/3 dintre bolnavi, de asemenea leucocitoza si reactantii de faza acuta (VSH).
Pentru evaluarea functiei pulmonare in FC examenul clinic exclusiv este considerat insuficient. Se recomanda ca alaturi de scorul de diagnostic
radiologie sa fie prezentat scorul bazat pe rezultatele testelor functionale respiratorii. Astfel pe baza valorilor FEF (Forced Expiratory Flow) bolnavii cu FC se pot subimparti in 3 subgrupe (in functie de gravitate).
1. FEF egal cu 80% din normal. Aceasta categorie se agraaza uniform si progresiv in urmatorii ani, FEF scazand cu 8%/an.
2. FEF egal cu 40% din normal; bolnavi la care deteriorarea functionala respiratorie are loc mai rapid, instalandu-se o scadere a FEF cu 8,5%/an.
3. Alterarea grava a FEF (sub 40% din normal) ceea ce conduce la gra fenomene de
insuficienta respiratorie, cu o deteriorare progresiva de 6%/an. Se poate remarca din acest scor ca scaderea capacitatii functionale respiratorii, scade exponential in fiecare an cu 8%.
Ajunsi in stadiul III de obicei dupa atingerea varstei pubertare, baietii supravietuiesc mai mult.
Cuantificarea gravitatii FC se mai poate face in functie de VEMS, capacitatea vitala si scintigrafia pulmonara.
Pentru un grup de bolnavi tratati standard intre 13-l8 ani capacitatea vitala reprezinta doar 62% din cea exprimata pentru varsta si greutate. Se poate deduce ca in FC exista o deteriorare progresiva si relativ uniforma a functiei respiratorii.
Atentia cercetatorilor este concentrata asupra tratamentului bolii pulmonare, considerandu-se ca tratarea viguroasa a exacerbarilor infectiilor pulmonare ar putea incetini evolutia, care pare inexorabila. De fapt durata medie de viata a acestor bolnavi este de 20 ani, dar cu 2-3 luni inainte de deces functia lor pulmonara este extrem de compromisa.
Tot pentru evaluarea functiei pulmonare se mai poate utiliza scintigrafia pulmonara cu 99Tc care realizeaza un scor pentru raportul ntilatie-perfuzie, in timp ce aerosolii cu Krypton radioactiv aduc informatii referitor la ntilatia pulmonara. Ori de cate ori se asociaza hipoxie se poate evidentia prin aceste metode
tulburari de ntilatie sau ntilatie/perfuzie.
S-a demonstrat de asemenea ca exista o relatie certa intre starea de
nutritie si functia pulmonara, deteriorarea primei conditionand pe cea de a doua.
Tratamentul afectarii pulmonare in FCIn afara metodelor fizioterapeutice de fluidificare si apoi de facilitare a eliminarii secretiilor bronsice hipervascoase, care au intrat deja in arsenalul terapeutic aplicat zilnic bolnavului cu FC (
aerosoli fluidifi-anti, tapotament toracic, drenaj si aspiratie bronsica) completate cu tratament de substitutie cu fermenti pancreatici si
dieta hiperproteica/hipercalorica care vizeaza corectarea malnutritiei, atentia cercetatorilor este concentrata asupra tratamentului antibacterian si antiinflamator ca obiecti terapeutice majore.
Tratamentul antibacterian este in fond tratamentul anti-pseudomonas, agentii terapeutici utilizati fiind tot mai noi, mai scumpi si mai sofisticati adaptati suselor de P. aeruginosa cu multirezistenta dobandita genetic la
antibioticele anterior utilizate. Doua tipuri de scheme terapeutice isi disputa intaietatea:
1. Tratamentul "a la demande" aplicat ori de cate ori este necesar si exista semne clinice si biologice de exacerbare a infectiei pulmonare.
2. Tratamentul cronic de intretinere sau tratamentul cronic supresiv, propus si aplicat cu rezultate remarcabile de catre Centrul Danez de FC. Acesta consta in
cure de tratament antibiotic intensiv aplicat de 3-4 ori pe an, timp de doua saptamani, prin internarea clinica a bolnavului intr-un centru specializat pentru tratamentul bolii, timp in care primeste fie tobramicina (20-30 mg/kg) + piperacilina (200 mg/kg), fie ceftazidime (150-250 mg/kg) sau aztreonam (150-200 mg/kg) sau imipenem (ca alternativa, recent a fost propus meropenem). Intre aceste intervale, adaptat fiecarui bolnav, se recomanda zilnic aerosoli cu colistin A ciprofloxacilina oral (20-40 mg/kg). Aceasta schema de tratament a condus la ameliorarea remarcabila a duratei de supravietuire (care este posibila pentru 90% dintre bolnavi la 10 ani de la diagnosticarea infectiei cronice cu P. aeruginosa). Scopul tratamentului periodic este acela de a suprima numarul si activitatea germenilor scazand sursa antigenelor bacteriene care se afla la originea complexelor imune.
Ameliorarea clinica care se obtine se remite 1-2 luni de la sistarea curei de antibiotice aplicate intensiv, de aceea repetarea ciclului devine necesara.
Oportunitatea tratamentului antiinflamator in FC a fost luata in discutie din momentul in care s-a inteles ca afectarea pulmonara irersibila, caracteristica bolii, are la origine procese imunopatologice. Doua tipuri de medicamente antiinflamatoare au fost propuse: corticoterapia si antiinflamatoarele nestero-idiene (ibuprofen). Doua studii publicate in 1995 pun in balanta avantajele si dezavantajele uneia sau alteia dintre metode. Corticoterapia in doza 2 mg/kg a fost propusa de Auerbach (SUA) din 1985, dar a fost abandonata din cauza efectelor secundare indezirabile. Autorii disting indicatia acuta a corticoterapiei in FC rezervata sindromului bronsiolitic la sugar, obstruare refractara a cailor aeriene si aspergiloza alergica bronhopulmonatra. Pentru a sista evolutia progresiva a bolii pulmonare care are la origine inflamatia cronica mediata imun, s-a efectuat un studiu dublu orb la copii de 6 - 14 ani cu FCV si FEV avand valori sub 60% din valoarea predictibila, infectii cronice cu P. aeruginosa (s-au exclus bolnavii infectati cu P. cepacia). S-a ajuns la concluzia ca schema de terapie care predea prednison 1 mg/kg in zile alternante, aplicata timp de 4 ani, conduce la ameliorarea parametrilor respiratori si la oprirea evolutiei previzibile, (FCV a fost mai mare decat valoarea predictibila). Mecanismul prin care corticoizii interfera inflamatia cronica la nilul bronsiilor este doar partial explicat; se pare ca este supresat factorul de necroza tumorala si IL,, produse de monocite, ceea ce face sa scada raspunsul inflamator la antigenele bacteriene. De aceasta terapie beneficiaza numai copin cu forme moderate si medii de afectare pulmonara, incadrate dupa scorul clinic Schwachman si scorul radiologie Brasenfeld. Prednisonul reduce inflamatia activa la nilul cailor aeriene inferioare, dar nu poate realiza retrocedarea fibrozei, care se instaleza dupa un proces inflamator cu evolutie indelungata. Doza alternativa de 2 mg/kg nu a dat rezultate superioare, in schimb a condus la un numar crescut de efecte adrse. Tratamentul antiinflamator este eficient numai inainte de instalarea leziunilor pulmonare irersibile. Un studiu alternativ vizand copii cu FC cu varsta cuprinsa intre 5 si 39 de ani, cu afectarea medie a functiei pulmonare, recomanda ibuprofen oral de doua ori pe zi timp de patru ani. Nilul seric propus a fost de 50-l00 micrograme/ml la o doza ajustata individual. Gradul de alterare previzibil a FEV! a fost mai mic decat la grupul martor la sfarsitul celor patru ani. Ca si in studiul precedent, pacientii eligibili aau forme medii de boala pulmonara caci numai in aceste forme se poate spera la o incetinire a ritmului de deteriorare functionala respiratorie; nu s-au semnalat efecte adrse importante, cel mai frecnt fiind epistaxisul, niciodata foarte important.
Dintre variantele terapeutice, deocamdata inoperante in tara noastra, se mai pot cita:
Tratamentul cu antiproteaze. Elastaza este enzima granulocitara cu cel mai mare potential distructiv asupra tesutului pulmonar. in FC exista in sputa o cantitate mare de elastaza care ar putea neutralizata de inhibitori fiziologici ai elastazei care sunt al-PI (al-proteinase inhibitor) si SLPI (secretory leuko-proteaze inhibitor) administrate sub forma de aerosoli.
Tratamentul cu rhADN-aza (recombinat human DNA-ase). Acumularea de secretii vascoase infectate in caile aeriene constituite riila caracteristica a afectarii pulmonare FC. Moartea celulara a neutrofilelor elibereaza cantitati mari de ADN care are calitatea intrinseca de a forma geluri vascoase, ceea ce exacerbeaza vascozitatea preexistenta a secretiilor bronsice. S-a obtinut prin tehnici de inginerie genetica un produs care contine ADN-aza umana cu rol litic, fara efect alergizant. Produsul Pulmozyme (Genetech/ La Roche) reduce remarcabil vascozitatea sputei pe care o lichefiaza la scurt timp dupa administrare. Efecte adrse minime si imbunatatirea functiei pulmonare recomanda in viitor acest produs in locul/ sau alaturi de aerosolii simpli fluidifianti.
Terapia genica aplicata din 1993 are ca principiu de baza introducerea cu ajutorul unui ctor (adenovirusuri recombinate cu functia de replicare abolita) a unor secnte de ADN cu CFRT functional. Calea de administrare este prin aerosoli, iar organul vizat este plamanul.
Transtul cord-pulmon, alternativa terapeutica scumpa, are inca adepti, fiind rezervata cazurilor aflate deasupra resurselor terapeutice actuale. Nu exista experienta suficienta privind evolutia pe termen lung a acestor bolnavi, iar problema donatorilor intampina aceleasi dificultati ca a oricarui transt de organe.
Prognosticul afectarii pulmonare in FC.
In anul 1986 Katz propune un scor pentru aprecierea prognosticului in FC. Parametrii luati in discutie sunt urmatorii:
1. Nilul general de activitate: oboseala, placere dejoaca, rezultate scolare.
2.Examen fizic: tuse, raluri, cianoza, degete hipocratice.
3. Starea de nutritie: talie, greutate, aspectul maselor musculare si a scaunelor.
4. Radiografia pulmonara: atelectazii, infiltrate. Fiecare dintre acesti parametri sunt notati intre 0 si 25.
Punctajul astfel obtinut se interpreteaza dupa cum urmeaza:
90-l00 - prognostic excelent;
80-90 - prognostic bun (necesita cure de
antibiotice administrate intermitent);
70-79 - prognostic de gravitate medie (necesitaInternari periodice);
50-60 - prognostic ser (necesita spitalizare de 1 -
2 ori/an;
50 - prognostic foarte grav - iminenta de deces -
stadiu preterminal, necesitate de antibioterapie
continua.
Tratamentul afectarii pulmonare in FC presupune rabdare, minutiozitate si o buna colaborare medic-pacient, o buna complianta din partea copilului, care scade de obicei in preajma pubertatii. Fizioterapia, constand in drenaj bronsic si tapotament toracic precedat de o metoda de fluidificare a secretilor bronsice, isi pastreaza intreaga actualitate. Tratarea eficienta a exacerbarilor pulmonare pare sa intarzie, dar nu poate opri evolutia inexorabila spre insuficienta respiratorie cronica irersibila.
