Fibroza chistica (FC), boala cu transmitere autosomal recesiva, este cea mai frecnta boala genetica a populatiei albe. Afectiunea se manifesta multisistemic, cu interesarea organelor exocrine (aparat respirator, digestiv si tractul reproducator al sexului masculin). Descrisa initial in 1938, FC a fost considerata multa vreme o curiozitate medicala care asocia boala pulmonara obstructiva complicata cu infectii recurente si evolutie invariabil fatala, insuficienta pancreatica, infertilitate masculina la care se adauga hiperconcentratie electrolitica a sudorii. Pana in anii '60 putini bolnavi supravietuiau perioadei de sugar, 10% dintre ei mureau de ileus meconial in perioada neonatala, iar cei care depaseau varsta de 1 an erau in mod tipic malnutriti si mureau precoce de infectii pulmonare recurente si persistente. Cunoasterea mai aprofundata a bolii a condus la descoperirea unor forme "incomplete" (daca ne referim la descrierea princeps). Astfel s-a descris anomalia sudorala exclusiva, absenta congenitala a canalului deferent, forme clinice fara afectare functionala pancreatica, in timp ce afectarea pulmonara are un spectru foarte larg de manifestari si se poate exprima clinic de la boala pulmonara cronica asociata cu infectie cronica cu Pseudomonas aeruginosa pana la tuse spastica, frecnta, incadrata uneori in diagnosticul de astm. Cercetarea genotipului a permis incadrarea tuturor acestor cazuri in diagnosticul FC. Triada clasica: boala pulmonara cronica, insuficienta pancre-atica si hiperconcentratie electrolitica a sudorii este intalnita in 67% din cazuri. Paleta manifestarilor clinice este mult mai larga si include in afara de ileusul meconial la nou nascut, icterul colestatic precoce, ciroza biliara Bodian, refluxul gastro-esofagian, prolapsul rectal, malnutritie cronica neexplicata exclusiv de insuficienta pancreatica exocrina si necorectata de tratamentul substituitiv cu enzime pancreatice. Pancreatita recurenta descrisa initial numai in formele clinice cu functie pancreatica normala, este citata recent drept complicatie posibila in formele "clasice" de FC. Diabetul zaharat este cu 25% mai frecnt la bolnavii cu FC in atie cu populatia generala.
Pana recent, FC era considerata exclusiv o boala pediatrica, dai- tratamentele mai agresi recente au avut ca efect cresterea duratei medii de supravietuire, care este acum de 25-30 ani in tarile dezvoltate. In lume traiesc peste 40.000 de bolnavi (Europa si SUA), multi dintre acestia fiind incadrati social.
Defectul de baza care se afla la originea tuturor acestor manifestari clinice este codificat la nilul unei gene situate pe cromozomul 7 si care a fost denumita generic gena FC. De fapt aceasta gena codifica sinteza unei proteine de membrana denumita CFTR (cystic fibrosis transmembranar regulator) care joaca rolul unui canal transmembranar pentru ionul de clor. Exista diferite tipuri de defect la acest nil care explica multitudinea mutatiilor. Astfel CFTR lipseste la nil membranar (ramanand stocata intracelular), sau se gaseste la nil membranar, dar este nefunctionala, in fine, CFTR se afla la nil membranar, isi indeplineste functia de canal de CI", dar are un timp de deschidere prea scurt. Efectul acestor deficiente se traduce printr-un singur mod: scaderea permeabilitatii pentru Cl~ la nilul membranei apicale a celulelor epiteliale, urmata de incapacitatea acestora de a secreta lichide ca raspuns la stimularea beta-adrenergica. Secretiile exocrine sunt de aceea de o vascozitate excesiva, stagneaza si obstrueaza canalele excretorii pancreatice, respectiv ale bronsiilor de calibru mic si mijlociu explicand manifestarile multisistemice ale bolii. Secretia de lichide este controlata in general de hormoni si substante neurotransmitatoare care se leaga de receptori specifici. Toate celulele exocrine au membrane neexciile, astfel ca intrarea in actiune a proteinelor transmembranare (care au functie de canale ionice) este coordonata de cAMP (adenozid monofosfat ciclic) si Ca2+. Existenta unei proteine transmembranare anormale (CFTR) care reduce virtual conductanta epiteliului pentru ionul de clor pana la nilele nedetecile, este esenta defectului molecular in FC. Gena a fost identificata in 1989 de catre Collins, Tsui si Riordan in SUA si Canada.
Corelatia genotip -fenotip in FC. Au fost izolate pana acum 400 de mutatii (variante de genotip) in FC. Cea mai frecnta (67%) este AF 508 (deletia fenilalaninei la nilul codonului 508). Homozigotii cu acest genotip au fost extensiv studiati. Toti prezinta cresterea concentratiei electrolitilor in sudoare (CI" si Na+), insuficienta pancreatica exocrina cu debut precoce si un spectru foarte larg al manifestarilor pulmonare. Homozigotii pentru gena W 1282 X sunt mai frecnti in randul evreilor askenazieni. Mutatia N 1303 K se comporta clinic ca insuficienta pancreatica precoce si cu manifestari pulmonare variabile fiind greu de distins clinic de homozigotii de AF 508. Studii multicentrice internationale asupra corelatiei genotip - fenotip au ajuns la concluzia ca daca se cunoaste genotipul se poate face o predictie corecta referitoare la starea functionala a pancreasului. Genotipul cu alela R117 H va aa functie pancreatica normala, iar afectarea pulmonara va fi usoara sau medie. Studiile nu fac deocamdata nici o referire privind relatia dintre genotip si durata de supravietuire, pentru aceasta fiind necesare cercetari suplimentare. Genotipul nu poate face insa nici un fel de predictie asupra seritatii afectarii pulmonare, ceea ce inseamna ca si alti factori interfereaza fenotipul pulmonar, acestia avand insa tot o determinare gene- -tica (studii pe germeni mono si dizigoti). Genotipul CFTR se coreleaza cu gradul disfunctiei glandelor sudoripare. Nilul scazut al clorului in sudoare se asociaza cu functie pancreatica suficienta. Pentru diagnosticul prenatal si sfatul genetic trebuie stiut ca urmatoarele genotipuri se asociaza cu insuficienta pancreatica exocrina cu debut precoce: AF 508/AF 508, G 542 X/AF 508, R 553 X/AF 508, W 1282 X/ AF 508, N 1303 K/AF 508, 621+ 1 G->F/AF 508, 1717-l G-^A/AF 508. in schimb bolnavii cu genotip R117 h/DF 508 vor aa functie pancreatica normala. Despre seritatea afectarii pulmonare nu se poate face nici o predictie in legatura cu genotipul, diferitele alele avand un spectru extrem de larg de manifestari pulmonare. Pacientii la care ambele alele sunt cunoscute a fi asociate cu insuficienta pancreatica o dezvolta precoce (inainte de 2 ani) pe cand cei la care una din alele este R 117 H. cu mare probabilitate nu vor aa insuficienta pancreatica si nu necesita monitorizare in acest sens. Un studiu pe cazuri din Sardinia a dodit ca alela T 3381 in forma homozigota sau heterozigota nu asociaza manifestari clinice respiratorii sau digesti tipice FC, in schimb in conditiile de climat cald si uscat, ca o consecinta a unui nil crescut de CI" si Na+ in sudoare, dezvolta crize de deshidratare hipotona (hiponatremie, hipocloremie, hipokaliemie si alcaloza meolica). Se poate considera ca mutatia T 3381 semnaleaza o forma usoara-medie de FC cu eliminare izolata crescuta a clorului si sodiului prin sudoare, sursa deshidratarii hipotone (pierderi anormale de electroliti/ unitate timp in sezonul cald). Absenta congenitala bilaterala a canalului deferent este intalnita la 95% dintre pacientii de sex masculin care sufera de FC, fiind sursa infertilitatii acestora la varsta adulta. Exista un fenotip de FC care prezinta functie pancreatica normala, forma medie de boala pulmonara si absenta congenitala a canalului deferent. Se poate vorbi in acest caz de forma primitiva genitala a FC. Studiul genotipului acestor bolnavi a aratat ca unii prezinta o mutatie tipica pentru FC la o singura alela (72%) in timp ce altii (19%) au aceste mutatii pe ambele alele. Este vorba de alela 5T asociata cu o mutatie CFTR caracteristica FC. Genotipul F 508/5T se caracterizeaza fenotipic prin boala pulmonara de seritate medie, absenta afectarii functionale pancreatice si absenta congenitala a canalului deferent. Alela 5T in intronul 8 al CFTR are ca efect clinic infertilitate masculina.