Definitie.

Sindrom clinic si biochimic, care poate fi intalnit intr-un numar mare de boli renale, corespunzator unei varietati etiologice si histopatologice. Tabloul clinic este dominant de edeme generalizate, avand caracterul edemelor hipoproteice, iar biochimic este definitorie proteinuria de peste 0,10 g/kg, alte manifestari urinare nefiind obligatorii.

Fiziopatologie.
Indiferent de patogenie, SN se caracterizeaza prin permeabilitatea crescuta a membranei bazale glomerulare pentru proteine, ducand la o filtrare crescuta a proteinelor si eliminarea acestora: albumine, transferina, IgG, determinand hipoproteinemia. Scaderea albuminelor serice duce la scaderea presiunii coloid osmotice, cu perturbarea schimburilor lichidiene intre sectorul intra- si extra-vascular, redistribuirea apei din sectorul EC, cu cresterea apei interstitiale si scaderea apei intra-vasculare (hipovolemie). Aceasta situatie are urmatoarele consecinte:
- activarea mecanismului renina-aldosteron prin scaderea presiunii in arteriola aferenta glomerulara.
- cresterea secretiei de factor 3 antinatriuretic. Aceste doua mecanisme determina cresterea
reabsorbtiei tubulare de sodiu in tubul contort proximal sl in tubul contort distal, cu retentia de sodiu si aparitia edemelor.
Nu exista o tulburare primitiva a meolismului lipidic in SN. Hiperlipemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia si lipiduria, sunt secundare hipoalbuminemiei. Se stie ca dupa absorbtia de la nilul tubului digestiv grasimile circula legate de molecule de proteine, in special pe p-globuline formand pMipoproteinele, molecule de dimensiuni variate, dupa sarcina de lipide pe care o transporta. Unele molecule (VLDL) au un continut mare in lipide si un continut mic de proteine. Moleculele sunt voluminoase, dar sunt foarte usoare, cu constanta de flotatie >20. Pentru a intra in circuitul meolic trebuie fragmentate si partial d igerate de catre o lipoproteinlipaza sau factorul de clarificare al plasmei (heparin clearing factor HCF), care desface molecula in acizi grasi si glicerol. Acizii grasi liberi nu pot ramane liberi in plasma, deoarece au efecte hemolitice, si vor fi incarcate imediat pe moleculele de albumina. In SN exista atat cantitate mica de albumina cat si de HCF, ambele componente fiind pierdute urinar. in aceasta situatie se acumuleaza in ser moleculele mari de p-lipoproteine cu constanta de flotatie >20 si rezulta hiperlipemie. Hipercolestorolemiaeste secundara hiperlipemiei. Pentru epurarea colesterolului din circulatie, acesta trebuie sa fie esterificat. Esterificarea colesterolului se face de catre o colesterolesteraza, care actioneaza in mediu apos. Colesterolul este solubil in mediu apos, dar este mai solubil in grasimi, in conditii de hiperlipemie colesterolul nu se mai esterifica, ci ramane captat in faza lipidica a plasmei, explicand hipercolesterolemia sindromului nefrotic. in continuare vor fi enumerate diferitele tipuri de sindrom nefrotic la copil, luandu-se ca tip de descriere sindromul nefrotic cu leziuni minime sau SN pur. Sindromul nefrotic pur SN pur se caracterizeaza prin edeme generalizate, albe, pufoase, moi asociate cu o proteinurie de peste 40 mg/ora/m2 (sau >0,10 g/kg, sau >2 g/m2) plus hipoalbuminemie (2,5 g/lOOml). Varsta la care este descris depaseste 12 saptamani si este sub 16 ani. Pentru a fi inclus in aceasta definitie, copilul nu trebuie sa fi facut vreun tratament, sa nu sufere de vreo boala sistemica, sa aiba o functie renala normala (ciearence la creatinina endogena nemodificat) si sa manifeste raspuns terapeutic la cortizon. SN pur nu poate fi identificat pe baza semnelor clinice si de laborator si este necesara o proba terapeutica, pentru a fi izolate cazurile care raspund favorabil la terapia cortizonica. Etiologia este neprecizata. Se noteaza in antecedente infectii virale, unele vaccinari, intepaturi de insecte. Nu au putut fi demonstrate complexe imune, dar este invocata o tulburare a imunitatii celulare. Rezulta o anomalie sistemica a limfocitelor T dependente, avand ca rezultat producerea de limfokine toxice pentru membrana bazala glomerulara (factor de permeabilizare a membranei bazale glomerulare). Histopatologic SN se caracterizeaza prin glome-ruli optic normali. Microscopia electronica a demonstrat fuzionarea pedicelelor podocitelor. Nu exista depozite de imunoglobuline si complement. Este cea mai frecnta constatare la copil (80-90%). Manifestari clinice. Bolnavul este de obicei un anteprescolar (maximum de frecnta: 18-36 luni). Nu exista antecedente patologice. in mod insidios se instaleaza edeme, care devin apoi generalizate, albe, pufoase, moi. Edemele faciale insemnate sugereaza uneori aspectul edemelor alegice. Daca se instaleaza anasarca, apare si transsudatpleural, hidrocel bilateral, in perioada de instalare a edemelor se remarca oligurie (fara scaderea filtratului glomerular, clearence-ul la creatinina ramanand nemodificat). Paloarea este impresionanta. Tensiunea arteriala este normala. Examene paraclinice. Examenul urinei din 24 de ore este crucial pentru silirea diagnosticului, in contrast cu examenul sumar de urina al unui singur specimen, care poate sa nu demonstreze modificari sugesti. In urina de 24 ore se evidentiaza hiperalbuminurie (>0,10 g/kg). Este vorba de o proteinurie selectiva, care intereseaza numai moleculele mici (albumina, gamaglobulina, transferina). Indicele de selectivitate al proteinuriei se face and clearence-ul IgG cu clearence-ul siderofilinei. Raportul celor doua clearence-uti este indicele de selectivitate. Alte modificari urinare sunt facultati. in formele clasice lipseste sindromul nefritic (hematurie, cilindurie), iar cristalele birefringente de colesterol cu aspect de "cruce de Malta" apar rar la lumina polarizata. Ionograma urinara exprima hiperaldosteronismul secundar si se caracterizeaza prin scaderea eliminarii sodiului si cresterea eliminarii potasiului. Biochimia sangelui este caracteristica. Consecinta pierderilor urinare, hipoproteinemia (3-5 g/lOOml) cu hipoalbuminemie (2-3 g/lOOml) domina modificarile serice. Edemele hipoproteice se instaleaza la o proteinemie sub 3 g/lOOml. Hiperlipidemia este de ordinul >700 mg/lOOml. Electroforeza proteinelor serice evidentiaza disproteinemia marcata de hiper a2- globulinemie (>15%) hiper fi-globulinemie, (cele mai mari molecule, care din cauza dimensiunilor, se aduna deasupra "sitei" reprezentata de permeabilitatea crescuta a membranei bazale). in formele tipice se inregistreaza hipogamaglobulinemie (IgG cu molecula mica, se pierde glomerular). Anemia este explicata prin dilutic si prin pierderea urinara de transferina. VSH creste la valori neobisnuite (>100 mm/ora), dar nu semnifica inflamatie, ci se datoreste disproteinemiei. Nu exista nici sindrom nefritic urinar si nici sindrom de retentie azotata - ureea, acidul uric si creatinina avand valori normale. Complementul seric este normal, ca si clearence-ul la creatinina. Complicatiile cele mai frecnte sunt infectiile sistemice si infectiile urinare frecnt asociate, care tin de hipogamaglobulinemie. "Crizele nefrotice" din cartile clasice se datorau peritonitelor pneumococice, azi rare. Complicatiile tromboembolice vor fi avute in dere. Tratament. Regimul alimentar va fi hiposodat in perioada edematoasa sau in timpul tratamentului cu Prednison. Numai in edeme uriase sunt necesare restrictii hidrice, corelate cu diureza. Regimul SN este larg, fara restrictii pentru lipide si glucide, usor hiperproteic (3-4 g proteine/kg), vizand corectarea pierderilor urinare. Tratamentul simptomatic va fi aplicat de la inceput, fiind necesar inainte ca tratamentul patogenic sa fi avut timp sa actioneze. Se adreseaza retentiei hidrosalinei si hipoproteinemiei sere, soldata cu scaderea presiunii oncotice. Diureticele cele mai utilizate sunt: furosemid 1-2 mg/kg si spironolactona (3 mg/kg). Se va aa in dere ca aceasta din urma are actiune terapeutica dupa 4-5 zile. Se asigura astfel o diureza accepila. Tratamentul diuretic va fi dublat de plasma-expanderi (care cresc volumul circulant eficace, crescand eficienta diureticelor). Acestea sunt manitolul si perfuziile de albumina umana (solutie 2% 10 ml/kg, sol. 10% 2-3 ml/kg). Albumina umana realizeaza concomitent atat cresterea volumului circulant eficace, cat si refacerea presiunii coloidosmotice. Punctiile evacuatorii (ascita, pleura) sunt rareori necesare. Tratamentul patogenic este esential. in functie de modul de raspuns la terapia cortizonica, SN au fost subdivizate in corticosensibile, corticosensibile, dar corticodependente si corticorezistente. SN pur este de obicei corticosensibil, corticosensibilitatea inscri-indu-se printre caracterele definitorii. Prednisonul este medicamentul de soc in tratamentul SN, dar nu i se cunoaste exact modul de actiune. Se pare ca produce supresia limfocitelor T, ameliorand permeabilitatea membranei bazale. Se vor lua toate masurile impuse de corticoterapie de lunga durata. Exista numeroase "scheme" recomandate, dar cea mai aplicata este urmatoarea: Predison 2 mg/kg (60 mg/m2) maxim 80 mg/zi, administrat zilnic timp de 4 saptamani, urmat de aceeasi doza administrata la 2 zile in urmatoarele 4 saptamani. Se opreste brusc fara alte precautii. Cu aceasta schema se obtin efecte terapeutice remarcabile, dar in 60-70% din cazuri apar recidi clinice, biologice la oprirea tratamentului cu Prednison. in alta varianta se incepe cu o doza de atac identica, dar scaderea dozei se face mai lent si durata corticoterapiei se prelungeste peste 8 saptamani (6-l2 luni). Se pot ivi urmatoarele entualitati: - vindecarea clinica si biologica dupa o prima cura de Prednison; entualitate fericita, dar rara. - recadere - reaparitia proteinemiei in timpul tratamentului la un bolnav, la care aceasta disparuse total sub tratament. Tendinta la recadere este mai mare in primul an de tratament. Terapia recaderilor consta in reluarea dozelor de atac ale terapiei cortizonice pana la disparitia proteinuriei, urmata de terapie de consolidare. Sindroamele nefrotice cu recaderi frecnte (cel putin 2 in primele 12 luni de la debut) sau 3 intr-un interval de 1 an constituie indicatia pentru tratament citostatic. in concluzie, cea mai grea problema terapeutica a SN este relativ marea frecnta a recaderilor surnite la bolnavi care s-au dodit initial corticosensibili. Este necesar sa fie identificati precoce bolnavii care au cel mai mare risc de recadere. Chiar corelarea evolutiei bolii cu modificarile histologice aduce date modeste. Se constata ca exista corelatie intre numarul recaderilor in urmatoarele 6 luni si numarul total al recaderilor in urmatorii 2 ani, 61 % din bolnavi nu fac recaderi nici in primele 6 luni si nici in urmatorii 2 ani; 45% prezinta 3 si peste 3 recaderi in primele 6 luni; daca nu au facut nici o recadere in primele 6 luni, vor aparea sub 3 recaderi in urmatoarele 18 luni. Cel mai sigur criteriu de recaderi frecnte este numarul recaderilor in primele 6 luni. Elemente de prognostic favorabil: raspuns initial bun la Prednison si absenta unor recaderi in primele 6 luni de evolutie. Elemente de prognostic nefavorabil: 3 si peste 3 recaderi in primele luni de evolutie, chiar daca PBR arata SN cu glomeruli optic normali. Unii autori considera ca aceasta situatie constituie o indicatie pentru chimioterapie imunosupresoare, altii cred ca se poate continua cu Prednison. Se accepta ca supresia suprarenalelor post-corticoterapie creste riscul acestor recaderi si ca durata remisiunii este in functie de gradul supresiei suprarenalelor. SN corticodependent defineste cazurile in care reapare proteinuria la scaderea dozei de Prednison. SN corticodependent sau cu recaderi multiple vor primi medicatie imunosupresiva cu ciclofosfamida, clorambucil sau ciclosporina. Se foloseste ciclofosfamida 2,5-3 mg/kg, asociata cu Prednison 60 mg/m2/zi in regim alternativ, timp de 8-l2 saptamani. Se mai poate folosi clorambucilul 0,2 mg/kg, asociat cu doze mici de Prednison timp de 5-l5 saptamani. Ciclosporina a fost folosita cu suces in ultimul timp; este un imunosupresor. Ciclosporina are actiune pe limfocitele T, inhiba interleukina 2. Nu are efecte secundare asupra hematopoezei si fagocitozei. Este toxic hepatic si renal. Preparatul folosit este Sandimmun care se prezinta sub doua forme: - injecile: - fiole a 5ml = 250 mg - fiole a 1 ml = 50mg - buvabile: - flacon a 10 ml = 50 mg - flacon a 50 ml = 1 mg - flacon a 50 ml = 50 g Doza este de 5 mg/kg/corp/zi. Alte forme etiologice si histopatologice deSN Orice sindrom nefrotic care nu se incadreaza in definitia SN pur si care nu si-a dodit cortico-sensibilitatea, are indicatie pentru PBR. Sindromul nefrotic congenital cu debut precoce (SN tip finlandez), a fost descris initial in Finlanda (Norio). Ulterior a fost descris si in alte tari, in familii fara ascendenta finica. Boala se transmite autosomal recesiv si se caracterizeaza prin sindrom nefrotic cu edeme monstruoase, hipoproteinemie si hiperalbu-minurie, debutate sub varsta de 3 luni. Boala era considerata letala, deoarece nu raspunde la nici o schema de tratament. Majoritatea cazurilor sunt diagnosticate in jurul varstei de 1 luna. in 50% din cazuri se obtine anamneza familiala pozitiva. Cel mai constant semn este o curba ponderala absolut nesatisfacatoare, convulsii, episoade repetate de infectii foarte sere (septicemie, meningita, pneumonie, peritonita), anomalii de coagulare (scurtarea timpului partial de tromboplastina, PTT prelungit, enimente trombozante), reflux gastroesofagian si tulburari de deglutitie. 24% dintre copii au fost prematuri. Edemele si ascita impun administrarea de albumina in toate cazurile. Toate cazurile au hipoproteinemie persistenta si malnutritie. Nu se recomanda cortico-terapie sau terapie imunosupresiva, singura sanctiune terapeutica cu sorti de izbanda, fiind transtul renal. Exista deja experienta in acest domeniu. Trebuie sa atraga atentia existenta unor disfunctii esofagiene si gravitatea episoadelor infectioase, care conduc la deces de obicei. Histopatologic: dilatatia chistica a burilor contorti proximali, boala microchistica renala ("rinichi in burete"). Diagnosticul prenatal se face prin determinarea afetoproteinei in lichidul amniotic. Sindromul nefrotic asociat starii de purtator cronic de AgHBs a fost descris in 1974. Sindromul nefrotic poate regresa spontan sau evolueaza spre insuficienta renala cronica (PBR - arata aspect de glomerulonefrita membranoasa). Patogenia nu a fost elucidata, dar au fost demonstrate depozite de complexe imune pe membrana capilara a glomerulilor. Tratamentul optim este greu de gasit, corticosteroizii fiind contraindicati, deoarece ar putea agrava boala hepatica (manifestare clinica foarte variabila). Recent s-a propus tratamentul acestor cazuri cu a-interferon ( "Tratamentul hepatitei cronice"). Sindrom nefrotic asociat infectiei HIV. A fost scris in anul 1984, in special la subiecti din rasa neagra (89% PBR a aratat glomeruloscleroza focala entara, aspect histopatologic nespecific asociat intr-un larg tip de entitati. 92% dintre bolnavi au depozite de complexe imune, sugerand ca SN asociat infectiei HIV are o componenta importanta de boala a complexelor imune. Cazurile sunt insa refractare la surprinzator, deoarece acest lou histopatologic este caracteristic pentru SN corticorezistent. Sindromul nefrotic din sifilisul congenital este o forma de manifestare precoce (desi 2/3 din nou nascuti nu au manifestari clinice). Cele mai constante semne ale sifilisului congenital sunt periostita si osteocondrita luetica, rinoree persistenta, pemus palmo-tar, asociat cu serologie pozitiva la copil si mama Sindromul nefrotic din glomerulonefrita membrano-proliferativa hipocomplementica. Este o forma distincta de glomerulonefrita cronica. Foarte caracteristic este aspectul histologic obtinut prin PBR, nilul persistent scazut al complementului, corticorezistenta si evolutia spre insuficienta renala cronica. S-au raportat unele ameliorari dupa cure prelungite de Prednison (3-9 ani), dar mortalitatea este de 50% in al 2-lea an de evolutie. Din punct de dere clinic exista semne de SN impur, constand din hematurie macro-sau microscopica in 68% din cazuri si hipertensiune arteriala in 25% din cazuri.