Un caracter fundamental al fiintelor i consta in prezenta in economia organismului lor a unor structuri si functii care, minimalizind sau anihilind actiunea diversilor factori noci din mediul exterior, confera organismului respectiv un grad de autonomie, de independenta fata de lumea inconjuratoare, independenta care este cu atit mai mare, cu cit organismul in cauza este mai evoluat pe scara etuitoarelor.
Aceasta stare, cu caracter protector fata de substantele straine agresoare si care introduse in organism nu produc reactii edente clinic, poarta numele de imunitate. Termenul a apartinut initial domeniului juridic, din perioada tirzie romana, immunis insemnind ,.neafectat de obligatii militare".
In mare masura imunitatea este determinata genetic, aceasta insemnind mostenirea unor facilitati protective aparute si perfectionate in interactiunea diverselor generatii succesive de etuitoare si mediul ambiant, caractere care se transmit urmasilor. Fenomenele de imunitate se dezvolta insa si in fiecare organism, la contactul cu substantele agresoare din mediul ambiant (imunitate naturala, imunitate capatata).
Agentii agresori sint multipli; in perioada lui Pasteur si dupa el, au fost cercetati in special cei microbieni si imunitatea parea ca este o functie legata strins de acestia (imunitate restrinsa). Treptat s-au definit noi grupe de agresori: rusi, protozoare, helminti, pulberi si gaze rezultate din procesele tehnologice, droguri, substante continute in unele alimente, otravuri sau produse vegetale si animale etc.
Structurile care intern cu rol decisiv in imunitate sint: tegumentele si mucoasele, singele, populatiile de celule ce pot fagocita, sistemul limfatic, proteinele serice si din alte umori ale organismului. Aceste structuri actioneaza uneori nespecific, in sensul ca pot distruge mai multe tipuri de agenti agresori (imunitate nespecifica, imunitate naturala); alteori, sub actiunea agentului agresor (denumit alergen) ele se modifica structural si functional si den eficiente in a desfiinta numai agentul agresor respectiv (imunitate specifica). In cursul etii, structurile care conditioneaza imunitatea se pot modifica specific, ca sa poata anihila un numar mare de agresori. Aceste modificari se pastreaza uneori pe toata durata etii (memorie imunologica). Modificarile induse de agresori in sistemul imunologic sint uneori olente, cu rasunet mare in economia organismului, si ele sint raspunzatoare in parte de ceeea ce se numeste in clinica boala. Agenti agresori diversi, actionind combinat sau succesiv, pot modula divers, cu caracter temporar sau permanent, starea morfofunctionala a structurilor antrenate in imunitate, and drept rezultat blocari de diverse intensitati in mecanismele imune, aberatii sau alteori facilitarea acestora.In unele cazuri rare prezenta agentului agresor (alergen) induce modificari care nu mai seamana cu cele obisnuit intilnite in imunitate. Deosebirea tine de intensitatea, de calitatea si de modul lor de inlantuire. Cauza acestor schimbari de reactitate imunologica este diversa: modificari anterioare ale reactiilor imunologice, asa cum s-a aratat mai sus, natura agresorului (alergenului), o anomalie mostenita a structurilor organismului, care duc la modificarea fenomenelor cu rol in imunitate. Consecinta pentru organism este de cele mai multe ori o tulburare in structura si functionalitatea acestora, aspecte care caracterizeaza o stare de fond a organismului de a facilita anume reactii anormale (diateze) si care de aceasta data nu mai au efectul favorabil de a induce in final protectia contra agentului agresor.
Reactiile imunologice de aparare a integritatii organismului agresio-nat sint numite reactii de protectie; acestea sint opuse fiziopatologic (si semantic) reactiilor aberante descrise mai sus si care au luat numele de reactii hiperergice de hipersensibilizare sau anafilactice (contrare fila-xiei sau contra protectiei; Richet, Portier, 1902). Unii folosesc termenul de anafilaxie numai pentru a defini un tip special de hiperergie (cea de tip I). Termenul de alergie (reactie schimbata) este intrebuintat in diverse sensuri: Von Pirquet considera alergie orice modificare in sistemul imun, fie ea daunatoare sau protectiva: altii considera alergia sinonima cu reactia de hipersensibilizare. Unele din bolile intilnite in clinica sint rezultante ale unor astfel de reactii.
In interactiunea organismului cu diversi agresori externi, de foarte multe ori cele doua tipuri de reactii: imune (de aparare) si de hipersensibilizare se intrica, marind si diversificind raspunsul organismului; de aici aspectele clinice (de boala) diverse, de multe ori cu rezultat franc advers in ceea ce priveste evolutia ulterioara a organismului respectiv.
Sistemele imunitare sint obisnuite, din ata embrionara sau din primele etape ale etii extrauterine a organismului careia ii apartin, sa recunoasca structurile propriului organism si sa nu reactioneze impotriva lor, asa cum s-a aratat mai sus ca se intimpla cu agentii exteriori (recunoasterea self-ului de not-self). Uneori acest echilibru subtil (toleranta imuna) se strica; sistemele imunitare reactioneaza cu diverse structuri proprii ale organismului, in special prin mecanisme de tip hiperergice, perturbind uneori grav functionalitatea organismului si inducind starea de boala (boli autoimune).
Stricarea tolerantei imune este divers si complex interpretata, aceste interpretari fiind inca de domeniul ipotezelor; se incrimineaza aberatii genetice mostenite ale sistemelor imunitare, sau capatate in cursul etii (1); alteori un mod anormal de caolizare a unor structuri ale organismului cu eliberare de substante anormale, ce ar incinta un sistem imunitar normal, la reactii hiperergice (2). Cele doua modalitati pot coexista. Aceste modificari pot fi insa induse si de un agent exterior agresor, care subtil, sa modifice felul de reactie imunitara si sau ■ unele structuri ale organismului, in felul acesta inducind reactii de diverse tipuri (hiperergice sau protective). In aceste cazuri eticheta de boala autoimuna trebuie interpretata nuantat; numai aparent este vorba de autoagresiune; primum movens este un agent agresor exterior, de multe ori necunoscut, iar eticheta de boala autoimuna este una de necesitate momentana, determinata de cunostintele noastre insuficiente in acel moment.
In reactiile hiperergice, care sint de o mare diversitate, intern unii factori care sint prezenti si in imunitatea protectiva: anticorpi, lim-focite, leucocite, macrofage. Reactiile la care iau parte anticorpii sint numite, pentru ca se produc mai mult sau mai putin rapid, reactii hiperergice, cu anticorpi sau imediate. Cele la care participa limfocitele se produc mai lent; ele au fost numite de tip intirziat. Astfel, in totalitate au fost descrise 5 tipuri de hiperergie: tipul I sau anafilactic, tipul II sau citotoxic; tipul III sau prin complexe imune; tipul IV sau intirziat si tipul V stimulator (modulator). In sistematizarea reactiilor hiperergice, un rol important l-au avut profesorii Gell si Coombs.*

TIPURILE DE HIPERERGIE

Reactia de tip I (anafilactica, reaginica)In acest tip de reactie, agentul agresor (alergen) in marea majoritate a cazurilor este extern sT"are" b sffuctu'ra" speciala diversa cu diferitii alergeni; el constituie" o mica parte numai de multe ori din complexul denumit agent agresor. Uneori, acesta contine mai multe tipuri de structuri speciale care pot declansa reactii de tip I. Structuri de acest fel sint continute in: matreata animalelor care, sub forma de particule fine, patrunde cu aerul in plamini, de unde trecind in circulatie poate induce reactii anafilactice; praful de casa, contaminat cu resturi de diversi fungi, in special cu resturi orgatiice"din micul acarian (denumit DermaiopaS-goides pteronissimus), ~ pene, diverse polenuri sau substante introduse de medic in scop curativ in organism (penicilina sau alte droguri, seruri care sa contina albumine umane etc.) sau prin intepatura unor insecte, unele alimente (fragi, capsuni etc).
Patrunsi in organism, acesti alergeni induc reactii anafilactice numai la indizi cu o anume structura (atopici, adica altfel structurati de-cit normalul). Tendinta acestor subiecti ca sub actiunea unor alergeni sa faca hiperergie de tip I a fost numita de Coca diateza atopica pentru celule este foarte mare (prezente in singe moleculele de rea-gina sejiixeaza pe celula in maximum 30 de minute). Fixarea este foarte ferma, iar molecula.. r.arnine. atasata de celula citeva saptamini.
Au mai fost descrise (inca neconcludent la om) si reagine care sint de tipul imunoglobulinelor G, cu caracterele fizice si chimice ale acestora. Aceste molecule se fixeaza pe mastocitele, bazofilele si leucocitele subiectului cu hiperergie de tip I; afinitatea lor pentru aceste celule este insa mult mai mica, iar durata de fixare este foarte scurta (12 zile).

Reactiile hiperergice de tip III sau mediate de complexe imune toxice
In acest tip de reactie, antigenul este o substanta solubila prezenta in singe sau/si in alte umori ale organismului. Anticorpii specifici sintetizati de sistemele imunitare, la incitatia acestuia, reactioneaza specific formind complexe antigen-anticorp care au o actiune adversa, toxica pentru structurile organismului cu care n in contact (de aici si numele de complexe toxice). Datorita structurii lor spatiale, aceste complexe fixeaza complementul actindu-l secvential pe calea lui clasica. Activarea complementului este decisiva pentru actiunea grav destruc-tiva a complexelor antigen-anticorp.
Atunci cind numarul de complexe toxice atinge o anumita limita critica, tulburarile induse de ele in structura si functionalitatea organismului se traduc prin semne clinice de boala, diverse dupa tipul de complexe si conditiile in care acestea apar. Paralel cu cresterea cantitatii de complex'e, cresc in severitate si semnele de boala.
Limita critica la care apar afectarile organice, ca si severitatea acestora depind de:
1. Structura antigenului si a populatiei de anticorpi pe care il formeaza organismul la incitatia acestuia (calitativ si cantitativ raspunsul in anticorpi la diversi subiecti la acelasi antigen este diferit; diversele populatii de anticorp de structuri diferite imprima diverse grade de toxicitate complexului antigen-anticorp format).
2. Cantitatea de complexe formata.
3. Starea anterioara de sanatate a organismului respectiv.
Evolutia clinica a subiectilor cu reactie de tip III depinde nu numai de cantitatea absoluta de antigen si anticorp, de calitatea acestor complexe, ci si de raportul dintre cantitatile de antigen si de anticorp. Daca antigenul este in exces, complexele care se formeaza ramin solubile, sint antrenate si dispersate in toata circulatia, inducind reactii, uneori foarte grave, sistemice (tip boala serului); din circulatie aceste complexe pot fi oprite nespecific in organele cu o microcirculatie abundenta (rinichi, plamin, tegumente, articulatii), ca intr-o sita, si local isi exercita actiunea lor toxica dind semne de boala de organ. Atunci cind anticorpii sint in exces fata de antigen, complexele precipita rapid sub forma de agregate si au tendinta sa ramina localizate la locul unde a patruns antigenul in organism (reactii denumite de tip Arthus).
Leziunile produse de complexele toxice au diverse mecanisme de producere; acestea pot coexista sau se succed in timp si au o pondere mai mica sau mai mare, dupa felul complexului toxic.

Activarea sistemului alexie (. 3-l) pune in libertate, in mediul vecin complexului, produsi de scindare ai complementului cu actiuni diverse:
C3a si C5a numite si anafilatoxine, substante care cresc permeabilitatea vaselor, crescind histaminemia locala si concomitent au efect che-motactic, atragind in zona respectiva un numar crescut de fagocite (in marea lor majoritate polinucleare). Polinuclearele, in procesul de fagoci-tare a complexelor, elibereaza enzime proteolitice foarte puternice (pro-teinaze, colagenaze), enzime care induc formarea de kinine cu rol vaso-dilatator, proteine policationice, care maresc si mai mult permeabilitatea vasculara. Toate aceste fenomene duc la cresterea inflamatiei locale (leziuni de perete vascular, necroze celulare, vasodilatatie, edem). Necroza de celule din zona complexelor este accentuata si de procesul de liza reactiva; prin activarea complementului se pun in libertate complexe C5,6,7, care se pot atasa nespecific de celulele vecine, inducind fixarea pe membrana celulara a C8i 9 cu instalarea fenomenului de liza celulara imuna, care daca apare in mai multe locuri pe suprafata celulei respective poate duce la distrugerea acesteia.
Leziunea peretilor vaselor mici din zona inflamatiei, ca si prezenta in regiunea respectiva de kinine induc o serie de evenimente care maresc si mai mult distrugerile tisulare locale si inflamatia. Vasul lezat creeaza conditia favorabila activarii factorului XII si a coagularii intra-vasculare cu trombozarea vasului, ischemie, necroza in zona irigata de vasul respectiv si marirea inflamatiei. Activarea factorului XII duce secvential la cresterea cantitatii de kinine cu 9 aminoacizi in mediul vecin, kinine care prin intermediul factorului Kj activeaza secvential complementul seric; creind astfel un cerc cios, care are drept consecinta finala cresterea cantitatii de complement activat cu efectele lui distructive tisulare. Este de semnalat ca prezenta de kinine mareste chimiotactismul leucocitelor in zona respectiva. Masa de trombocite agregate in zona de coagulare elibereaza in procesul de agregare kinine in exces. Fenomenele amintite se autolimiteaza atunci cind ajung la o anume intensitate, prin interventia inhibitorilor componentelor complementului si in special a componentei Cj (Cj-INH), a procesului de fibrino-liza locala secundara coagularii, in cursul careia se digera in parte si factorul XII activat.
Din punct de vedere anatomopatologic leziunile au un aspect caracteristic: edem interstitial, vase dilatate si trombozate, uneori endoteliul vascular alterat sau dezlipit de membrana bazala, infiltratie puternica a zonei cu leucocite polinucleare libere sau aglomerate, necroze celulare, modificari de fibre de colagen. In cazurile in care leziunile au tendinta la cronicizare in zona respectiva apar plasmocite, celule care sintetizeaza local anticorpi. La imunofluorescenta se edentiaza local aglomerari granulare de gamaglobuline (de cele mai multe ori imunoglobuline G) si de complement, extravascular sau intravascular pe partea exterioara a membranei bazale, uneori cu modificarea de structura a acesteia.
Cind se realizeaza in organism conditii care sa induca un mecanism de hiperergie de tip III?
Experimental Maurice Arthus a produs o astfel de reactie locala (tipul de reactie poarta numele de fenomen Arthus) la un iepure imunizat (avea in ser un titru mare de anticorpi specifici) si la care a injectat intradermic o cantitate din antigenul cu care imunizase iepurele. La locul injectiei a aparut o zona eritemato-edematoasa, care a atins un maxim clinic in 38 ore, ca apoi sa se stearga treptat. Leziunea nu mai apare daca se inhiba complementul seric sau se scad foarte mult polinuclearele din singele animalului (cu azotiperita sau cu un ser anti-leucocitar). Reactii asemanatoare pot fi intilnite in clinica, la om, in conditii compatibile cu producerea lor. Ele trebuie deosebite de reactiile anafilactice locale cutanate (tip I). Fenomenul Arthus este initiat dupa unele cercetari de un mecanism asemanator celui de tip I, in care insa anticorpii sint imunoglobuline G cu reactitate reaginica. In patologia umana inhalarea unor antigene la anume indizi, sensibilizati in prealabil la antigenul respectiv, poate sa produca boli caracterizate prin mecanisme patogene de tip III: in plaminul fermierului, boala in care exista sensibilizare la Actinomices termophilus (prezenta de anticorpi serici specifici), inhalarea de praf de fin mucegait (care contine Actinomices) produce, dupa un interval de cea 8 ore, o criza de dispnee paroxistica de tip astmatic. Boala, cu timpul, poate imbraca un caracter cronic cu afectarea morfologica a plaminului. Ceva asemanator se intimpla uneori la crescatorii de pasari sensibilizati la unele proteine din dejectiile pasarilor si care inhaleaza praf cu astfel de proteine. Crizele de astm care au un substrat de tip hiperergic III poarta numele de astm cu pre-cipitine; anticorpii serici respecti pot fi edentiati punindu-se in contact intr-o placa de agar ser al bolnavului cu o solutie de concentratie slaba din antigenul respectiv. La un interval de timp, se produce o linie de precipitare: este zona in care se formeaza complexele antigen-anti-corp insolubile. Injectia intradermica de antigen duce, la cea 8 ore, la aparitia unei zone eritematopapuloase in regiunea respectiva. Inhalarea de alergen de catre indizii sensibilizati si care fac crize de astm cu precipitine produce o astfel de criza, dupa un interval de cea 610 ore de la inhalarea antigenului respectiv.
In unele forme de hepatita cronica agresiva cu disproteinemie mare, cu prezenta de diversi anticorpi in serul bolnavului (factori antinucleari, antimitocondriali, antimuschi neted, antialbumina, prezenta de celule lu-pice), cu scaderea complementului seric si prezenta de infiltrate limfo-plasmoleucocitare in lobului hepatic si periportal s-a emis ipoteza ca, in patogenia lor, ar interveni si mecanisme de tip III alaturi de mecanismul de tip IV.
Hiperergia de tip III cu exces de antigen a fost realizata in terapia umana prin injectarea unor doze relativ mari de ser strain (ser de cal antidifteric) la copil, ca tratament antidifteric. intr-un interval de cea 8 zile, la incitatia antigenului, adica a globulinei de cal din serul injectat, in organism se formeaza cantitati creseinde de anticorpi specifici. Cind acestia ating un anumit nivel critic, reactioneaza specific cu antigenul (globulina de cal), care mai ramine inca in organism dupa injectie (pentru meolizarea globulinei trebuie sa treaca un interval de citeva saptamini). Se formeaza complexe antigen-anticorp fixatoare de complement; acestea sint in exces de antigen si sint solubile. S-a aratat ca ele sint toxice si ca daca ating un anumit nivel dau tulburari mari (stare de boala, care in cazul descris se numeste boala serului). Boala este caracterizata prin febra, adenopatii dureroase, ras urticarian, uneori generalizat, tumefactie si dureri articulare, scaderea complementului seric, albuminurie pasagera. Complexele solubile care se formeaza sint de diverse marimi moleculare: antigen2-anticorp, antigen3-anticorp2, antigen4-anticorp3; moleculele mari favorizeaza in special eliberarea de amine vasoactive, care daca sint in cantitati mari pot induce prin vasodilatatie si transsudare stare de soc, conditie clinica ce poate fi confundata cu socul anafilactic (anafilaxie sistemica, reactie de tip I). In primul caz complementul seric este mult scazut si in anafilaxie este normal.
Complexele toxice circulante, dupa cum s-a aratat, au posibilitatea de a se fixa nespecific in capilarele si arteriolele renale. Cele cu molecula mare sint rapid fagocitate insa, si nu pot initia tulburari grave la locul unde s-au fixat. Din contra, cele cu molecula mica, incitind mai putin fagocitoza, pot initia local leziuni grave tisulare care se manifesta clinic sub aspectul glomerulonefritei. Formarea unor complexe de diverse dimensiuni tine de natura antigenului, insa si de facultatea organismului agresionat de a forma anticorpi de diferite forme si marimi. S-a reusit experimental sa se produca glomerulonefrite de gratate variata, injectind animalelor de experienta proteine straine de diverse tipuri sau complexe imune de structuri si marimi diferite.
Glomerulonefrita lupica este cauzata de complexe care se depun in rinichi, ca depozite granulare de ADN-anticorpi-anti ADN si de complement. In glomerulonefrita poststreptococica complexele sint formate din antigene streptococice (de tip M) cu anticorpi anti-M si cu complementul seric. in sindromul nefrotic din malarie antigenul este format din parti din Plasmodium. Unele infectii rale (coriomeningita limfocitara, de exemplu) produc leziuni de glomerulonefrita uneori letala, acuta sau cronica, printr-un mecanism similar, antigenul fiind rusul sau portiuni din el. Descrise pe animal, ele sint probabil un tip de glomerulonefrite care se intilnesc si la om.
Unele medicamente, cum ar fi penicilina, comportindu-se ca hap-tene, se fixeaza pe proteinele serice (la anume indizi) si formeaza un complex antigenic ce induce producerea de anticorpi specifici, care se unesc cu complexul antigenic respectiv, comportindu-se ca un complex toxic circulant. Acestea se pot fixa nespecific pe hematii, ducind la activarea complementului si la hemoliza (anemie hemolitica) sau in rinichi, ducind la glomerulonefrita, sau in unele vase din tegument, dind eruptii urticariene.
Sint argumente suficiente, anatomopatologice si experimentale, pentru a considera si unele angeite necrotizante sau poliarterite ca produse printr-un mecanism ral. Uneori in complexele imune din vas s-a gasit antigen Australia. Socul hemoragie din infectiile rale si din febra Denga sau sindromul Friedrichsen sint expresia clinica a unor afectari vasculare similare. Tulburarile neuropsihice in lupusul eritematos difuz sint determinate, cel putin partial, de leziuni arteriale cerebrale, secundare depunerii de complexe imune (in special edentiabile in plexurile coroide). Leziunile cutanate din sifilis au probabil o patogenie similara. in patogenia artritei reumatoide, a sclerodermiei si dermatomiozitei intern probabil mecanisme de tip III.