Ackroyd (2) considera, inca din anul 1963, ca diagnosticul reactiilor adverse ce urmeaza administrarii medicamentelor, prevenirea si tratamentul lor, cercetarea mecanismelor etiopatogenice constituie una din cele mai urgente probleme ale medicinii moderne, idee reluata de unul din noi, mai nuantat, in anul 1967 . Dezvoltarea extraordinara a chimio-terapiei si cresterea impresionanta a numarului de medicamente dau "problemei medicamentului" in continuare o prioritate in cercetare; intr-adevar, din cele citeva sute de noi produse farmaceutice fabricate anual, 1015% sint noi produsi chimici, pentru care nu exista metode experimentale efective care sa aduca unele concluzii asupra capacitatii de sensibilizare la om.
Prima problema este aceea a incidentei si prevalentei reactiilor alergice postmedicamentoase. Informatiile sint destul de dificil de aflat, pentru ca nu exista un sistem bun de raportare si nici siguranta ca sindromul clinic respectiv este datorat in exclusivitate medicamentului sau bolii pentru care s-a administrat drogul sau

si aceasta constituie situatia cea mai deosebita

daca reactia medicamentoasa nu simuleaza ea insasi o boala. Parker considera ca 5% dintre bolnavi se interneaza pentru reactii la medicamente si ca 15% au avut cel putin o reactie la medicamente (reactii alergice sint numai 1/81/4 din acestea).In 1973 a fost facuta o cercetare cooperativa la Boston pe 11 526 de bolnavi spitalizati si monitorizati; au fost intilnite numai 8 cazuri de reactii anafilactice, adica 0,6/1 000 de cazuri. Cele mai frecvente sint tulburarile dupa administrare de singe sau derivate de singe (3 din 1 228). urmate fiind de L-asparaginaza (2 din 2 cazuri), apoi penicilina injecila (1/997 bolnavi), cefalotina (1/645 bolnavi), aminopirina (1/431 bolnavi) etc. Pare deci ca reactiile anafilactice sint rare. in Institutul de medicina interna "N. Gh. Lupu", sectorul de alergologie, sint depistati anual 2743 de bolnavi noi cu diagnostic de alergie medicamentoasa, adica o cifra egala cu polinozele noi; chiar si de aici reiese ca alergia medicamentoasa nu este prea frecventa. O evaluare consacrata cunoasterii frecventei reactiilor secundare

incidente si accidente provocate de chimioterapia antiinfectioasa

a fost facuta, de mai multe institute, in tara noastra in 1960 (Simpoziomul "Indicatiile si limitele chimioterapiei antiinfectioase") pe 39 483 de bolnavi. Incidentele si accidentele au fost intilnite intr-o proportie de l,56o/0 (variind in limetele de 05,06% la adulti si de 3,06% la copii

pe 4 550 de copii), mult crescuta mai ales prin efectele secundare (varsaturi, febra

2) etc. Reactiile alergice, apreciate doar cu oarecare discernamint, erau aproape 5,1%, adica intr-o proportie mai ridicata ativ cu datele din literatura de specialitate. De atunci se observa, pe de o parte, o evidenta scadere a incidentei, prin utilizare mai rationala a antibioticelor si, pe de alta parte, o crestere prin introducerea de noi chimioterapice.
In aceeasi ordine de idei s-a pus intrebarea cit de frecvente sint reactiile letale. Ele sint mai frecvente, probabil, decit se recunoaste in general. Feinberg (citat de 58) a estimat ca pina in 1956 penicilina a cauzat probabil 1 000 de decese in S.U.A. De atunci numarul lor a scazut, ca urmare a utilizarii mai rationale a medicamentului (Idsoe si colab.

38; v. Arsdel P.

5; James

40 etc.).
Clasificarea reactiilor la medicamente. Au fost propuse mai multe clasificari. Cea mai acceptata este aceea a lui Brown (1955), pe care o vom utiliza si noi, desi definitia termenilor este discuila si neacceptata de toti.
1. Supradozajul. Efectele toxice sint in relatie directa cu cantitatea totala de medicament din corp. Supradozajul poate fi absolut, adica in raport cu doza administrata si relativ (sau fals), supradozajul fiind rezultatul neeliminarii medicamentului, asa cum se intimpla in insuficienta renala si in insuficienta hepatica. In 1974 au fost propuse unele formule matematice pentru evitarea supradozajului relativ.
2. Intoleranta. Efectele neplacute tin de medicamente, care calitativ sint normale, dar apar crescute cantitativ.
3. Efecte laturalnice (side effects). Sint efecte farmacologice nedorite, dar si neeviile; termenul pare a fi prea frecvent intrebuintat. Pentru intelegerea termenului, dupa de Weck ar fi, de exemplu, efectul sedativ dupa administrarea antihistaminicelor de sinteza.
4. Efecte secundare. Sint indirecte si uneori ineviile, datorita actiunii primare a medicamentului, de exemplu: turburarea balantei bacteriene normale, dupa antibioterapia de lunga durata.
5. Idiosincrazia. Reactia la medicament este calitativ anormala si nu corespunde actiunii lui farmacologice obisnuite; asemenea reactii, uneori greu de diferentiat de cele alergice, nu au la baza un mecanism imun.
Ackroyd (2) considera ca unele cercetari din jurul anului 1960 au facut posibila diferentierea intre idiosincrazie si reactiile imunalergice. Prima cercetare se refera la anemia hemolitica, aparuta dupa administrarea de primaquina la subiecti suferind de favism, atribuit acum unui defect enzimatic al glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei. Este probabil ca si sulfamidele, acidul paraaminosalicilic, naftalenul, fenacetina si nitrofu-rantoinul etc. sa actioneze in acelasi fel. Tot unei tulburari enzimatice, si anume defectului genetic determinat al pseudocolinesterazei, i se datoreste apneea prelungita dupa administrarea de suxametoniu. Anemia me-galoblastica dupa anticonvulsivante se datoreste interferentei medicamentului cu meolismul acidului folie, iar administrarea de barbiturice poate duce la precipitarea unui atac de porfirie etc. A aparut astfel o disciplina noua, farmacogenetica, ce se ocupa cu toate contributiile genetice care apar in interactiunea dintre om si agentii farmacologici in uz. Redam, ca exemplu, dupa O.M.S.

1973, intr-un lou sinoptic, toate cunostintele actuale referitoare la deficitul de glucozo-6-fosfatdehidroge-naza (elul IXI.

6. Reactiile alergice sint rezultatul raspunsului imun al organismului prin formare de anticorpi, limjocite sensibilizate (sau ambele) dupa de Weck . Ideal, pentru a pune diagnosticul de alergie medicamentoasa, ar trebui sa putem demonstra prezenta anticorpilor. O astfel de situatie este insa rara, din care cauza sintem de parerea lui de Weck care sustine ca "diagnosticul de alergie medicamentoasa este facut mai des la patul bolnavului, decit in laborator", modulul avind mai multe intrebari decit raspunsuri. Alti autori (Paun si colab., simpozionul "Indicatiile si limitele chimioterapiei antiinfectioase", 1960) impart reactiile secundare in: manifestari toxice, efecte nocive indirecte (tip Ja-rischHerxheimer; unele encefalopatii, suprainfectiile microbiene si fungice; carente in vitaminele K si B etc); intolerante individuale, idio-sincrazia medicamentoasa; tulburari consecutive interactiunii unor medicamente si reactiile alergice.

IMUNOCHIMIA Sl IMUN0PAT0L0GIA REACTIILOR LA MEDICAMENTE

Landsteiner a fost primul preocupat de inducerea anticorpilor, in studii experimentale, utilizind corpi chimici simpli; de atunci multi cercetatori (Eisen

23; Parker

60, 61, 63; Gell

31; Frey si colab.

29; de Weck

100; Leskowicz

45; Chase

16; Amkraut

4; Benacerraf si colab.

12; Frich si colab.

30; Kantor si colab.

41, 42) au reluat experientele si au reusit sa ajunga la unele concluzii. Experimentarea pe animale cu corpi chimici simpli sau haptene, ca determinanti antigenici, s-a dovedit o metoda buna, desi determinantii chimici studiati cel mai mult nu au intrebuintare terapeutica la om.
Prima concluzie ce reiese din cercetarile amintite mai sus este aceea ca formarea de anticorpi la corpi chimici simpli sau haptene se poate induce daca se injecteaza un hapten legat in vitro de o proteina sau daca se injecteaza un corp chimic simplu, care sa se poata combina in vivo cu o proteina autologa. Conjugatul hapten-proteina, preparat in vitro, dovedeste proprietati antigenice numai daca tipul de legatura dintre ele este covalent, adica daca corpul chimic simplu este capabil sa se combine cu functia acid aminata din proteina, o portiune a corpului chimic (haptenului) fiind astfel activata si devenind sila, reactia producindu-se cu grupele functionale din molecula de purtator (de proteina); modificarea structurala a corpului chimic poate fi limitata adesea la mici portiuni din molecula lui (legatura neionica).
Este silit astazi ca proteinele complexe sint cei mai "imunogeni" purtatori, desi oligoproteinele si uneori polizaharidele pot servi ca "purtatori imunogeni" (de Weck

100; Gell

32 etc). Exista o corelatie distincta intre posibilitatea conjugarii in vitro (corp chimic simplu si purtator de proteina) si frecventa inducerii sensibilizarii de tip anafilaxie sistemica si sensibilizarea de contact.Intre membrii unei familii de corpi chimici simpli (de exemplu, derivatii halogenati ai seriei dinitrobenzen) exista o relatie strinsa intre posibilitatea de conjugare (legatura covalenta) cu proteine in vitro si frecventa inducerii sensibilizarii (prin corpul chimic simplu) in vivo. Frecvent anticorpii sint specifici pentru corpul chimic simplu, dar uneori ei au specificitate pentru structura haptenica modificata (covalent), dovedind in acest fel ca si purtatorul proteic ar avea rol in specificitatea raspunsului (fenomenul a fost denumit autoimunitate partiala).
Cea de a doua concluzie este ca abilitatea corpului chimic simplu de a induce anticorpi nu trebuie corelata obligatoriu cu producerea reactiilor alergice la subiectii sensibilizati.
Experimentul pe animale a dat raspuns la intrebarea: care este marimea minima imunogena a "purtatorului-proteina"?, pare ca heptapep-tidele (oligoproteine) reprezinta cea mai mica molecula capabila sa induca un raspuns imun. Totusi, in unele cazuri s-a dovedit ca nu hepta-peptidele au rol imunogen, ci unele "impuritati reactive" sau contaminanti, ori fenomenul de degradare meolica. Aceste observatii au evident o mare importanta pentru explicarea unor cazuri de alergie la penicilina (prin impuritati sau degradare) si carboximetil-celuloza. Ultima concluzie se refera si la diferentele ce ar putea exista intre inducerea sensibilizarii de tip imediat si a celei de tip tardiv.
Reactia alergica de tip imediat este hapten specifica, prin aparitia anticorpilor serici si e indusa numai daca antigenul declansator poseda determinanti antigenici multipli (de aici denumirea de antigeni plurivalenti); astfel se intimpla in anafilaxia sistemica, socul anafilactic sis-temic si anafilaxia cutana pasiva (P.C.A.). Pe de alta parte, haptenele univalente inhiba reactia anafilactica, inhibarea fiind cu atit mai completa cu cit exista un exces de haptene univalente fata de haptenele plurivalente. Se intimpla uneori ca haptenele plurivalente imunogene sa nu poata produce reactia anafilactica (sau fenomenul Arthus) si aceasta pentru ca in reactie intervin competitiv si corpurile chimice

hapten simpli. Probabil ca aceasta este explicatia ca reactia anafilactica (si fenomenul Arthus) la medicamente e rara si ca testele cutanate ramin negative, daca sint efectuate cu chimicale simple (sau medicamente) si nu cu conjugate plurivalente preformate la subiectii sigur sensibilizati.
In doua imprejurari chimicalele simple (haptene) univalente pot induce reactii de tip imediat; in una e vorba despre haptene univalente, ce poseda lanturi alifatice lungi, cu sarcini electrostatice pozitive si in alta, cind haptenul este capabil sa formeze in vitro dimeri sau polimeri (astfel se poate intimpla in solutii de penicilina).
De Weck atrage atentia si asupra unei diferentieri chiar in cadrul alergiei de tip imediat; pentru aparitia anafilaxiei sint suficienti antigeni bivalenti, dar pentru a induce fenomenul Arthus este nevoie de o "compozitie" tridimensionala multimoleculara antigen-anticorp. Poate ca aceasta este explicatia ca fenomenul Arthus e relativ rar intil-riit in alergia medicamentoasa, fiind nevoie de haptene plurivalente. Se mai discuta si despre diferentele pentru inducerea raspunsului imun intre diversii hapteni poliamino-conjugati; astfel D-amino-acizii par a fi neimunogeni, pe cind L si D-lizina, pentru grupul peniciloil, sint sigur imunogene (Parker

63).
Sensibilizarea de tip tardiv, sensibilizarea de contact prin corpuri chimice simple pare a se supune acelorasi reguli, desi procesul activ se reduce la "sensibilizarea limfocitelor" (nu formarea de anticorpi serici, ca la cea de tip imediat). Parker crede insa ca sensibilizarea tardiva este mai obisnuita la "provocarea cu corpi chimici simpli", pe o piele sensibilizata, probabil prin resinteza locala a conjugatului hapten-pro-teina.
Pentru a trage concluzii la acest submodul (poate cel mai important din punct de vedere alergologic) trebuie sa reamintim ca un corp chimic simplu devine imunogen numai daca este conjugat cu un "purtator" (proteina, de obicei) si ca abilitatea de a induce sensibilizarea tine de posibilitatea de a se conjuga (covalent) in vitro (si uneori in vivo), pro-ducind compusi multivalenti, corpii chimici simpli univalenti fiind, cel mai adesea, inhibitori ai sensibilizarii.
Inducerea, in clinica, a raspunsului imun medicamentos Factorii care determina dezvoltarea hipersensibilizarii la om sint. numai vag cunoscuti; unii tin de medicament, altii de bolnav sau de* boala.

Factorii care tin de medicamentul sensibilizant ar trebui sa fie aceiasi ca cei din alergia experimentala; de fapt, cele mai multe medicamente nu sint alergenice. Experimental poate fi demonstrata o strinsa corelatie intre reactivitatea chimica si incidenta sensibilizarii, cum este cazul compusilor halogenati ai dinitrobenzenului; la om este dovedit doar ca dinitroclorbenzenul si cloramina T, corpuri chimice cu raspuns imun deosebit, au un mare indice de sensibilizare. Este probabila insa si explicatia urmatoare: medicamentele cu raspuns imun deosebit sint si antigeni-imunogeni importanti, dar intre imunogenicitate si manifestarea clinica nu exista o relatie directa. Daca se a rezultatele testelor de laborator (hemaglutinare pasiva, de exemplu) si capacitatea de sensibilizare a medicamentelor, atunci se constata o buna corelatie; sensibilizarea la penicilina, apreciata prin metode obiective de laborator, este evident mai mare decit sensibilizarea obiectivata clinic.
O deosebita importanta a capatat-o sensibilizarea incrucisata, adica fenomenul imunologic in care o reactie alergica indusa printr-un produs este, ulterior, provocata de unul sau mai multi produsi corelati chimic. Compusul prin care se produce sensibilizarea se numeste alergen primar, iar ceilalti sint alergeni secundari; rareori acestia pot produce si sensibilizare primara, de obicei insa ei induc sensibilizarea numai dupa un alergen puternic.
Corelatia chimica are rol in sensibilizarea incrucisata, desi gradul sensibilizarii nu poate fi prezis. Observatia cea mai concludenta au prezentat-o Melzer si Baer (citati de Ackroyd (2) in 1949); era vorba despre un bolnav sensibilizat clinic la benzocaina, sulfaguanidina si paraamino-benzil monoglicerol; testarea cutanata cu inca 20 de substante, chimic corelate a dat rezultate de 4 +, 3 + si 2 +. in cazul de mai sus, alergenul primar era benzocaina, toti ceilalti fiind secundari. Reiese usor insemnatatea sensibilizarii incrucisate; expuneri, chiar pe o cale diferita, la alergeni secundari cresc riscul sensibilizarii. Bolnavul sensibilizat la parafe-nil-diamina sau benzocaina (topic) va prezenta reactii clinice si dupa administrare de sulfanilamida (elul IIIXI.
Mai sint cunoscute sensibilizari incrucisate la neomicina-streptomi-cina, la compusii cu structura fenotiazinica si mai ales, la substantele cu nucleu penicilina (penicilina-cefalosporina). Posibilitatea sensibilizarii incrucisate (formula chimica) trebuie avuta in vedere in toate cazurile in care reactiile alergice nu au o cauza bine explicabila sau au o mare persistenta.
Se admite in general ca exista o relatie intre doza, perioada de administrare, numarul tratamentelor si probabilitatea de sensibilizare, in sensul ca sensibilizarea ar fi direct proportionala cu dozele mari (sau foarte mari), cu durata prelungita si cu repetarea terapiei. Totusi, penicilina si insulina in doze mijlocii produc sensibilizari mai frecvente daca sint administrate la intervale variate, decit daca sint utilizate in doze mari, continuu; obisnuit dozele sensibilizante sint foarte mici (nano-grame pentru penicilina, micrograme pentru sedormid, miligrame pentru alte medicamente). Calea de administrare, exceptind cea cutanata pentru dermita de contact, nu pare a avea mare importanta pentru sensibilizarea medicamentoasa (de Weck, 97); trebuie pastrata insa multa rezerva pentru administrarea in aerosoli a unor medicamente (penicilina, de exemplu) si adaugarea solventilor (oleuri), aditivelor si emulsi-fiantelor care pot avea "efect de adjuvant", sau unele medicamente ,.topice".
Raspunsul imun la administrare de medicamente are o mare variatie; un mare numar de bolnavi, care au primit penicilina, au anticorpi anti-penicilina detecili prin reactia de hemaglutinare (in principal IgM anticorpi); anticorpii IgG (prezenti si ei in reactia de hemaglutinare) au deseori rol protector, dar tot ei sint responsabili de anemia hemolitica si de manifestarile alergice articulare, ganglionare si renale produse de penicilina.
Factorii ce tin de bolnav ar putea avea o importanta mai mare chiar decit medicamentul insusi. Alergia medicamentoasa poate aparea la toate virstele; s-a afirmat ca sensibilizarea este mai redusa la copii decit la adulti, dar Ackroyd citeaza trei statistici referitoare la antituberculoase, cloramfenicol si picryl, in care sensibilizarea este mai mare si mai severa la copii.
Au fost utilizate, pentru producerea sensibilizarii alergice experimentale, serumproteinele bolnavilor carora li se administrasera doze mari de sulfamida; rezultatele obtinute de Leftwich (citat de Parker, 58) nu au fost confirmate.
Boala poate influenta incidenta alergiei medicamentoase, atunci cind afecteaza meolismul si excretia medicamentelor, asa cum se in-timpla in insuficienta renala si hepatita cronica. S-a afirmat ca bolnavii cu astm bronsic, febra de fin si eczema infantila dezvolta mai frecvent alergia medicamentoasa (Seropian

81); sintem si noi de parerea autorilor care cred ca afirmatia este adevarata pentru acele medicamente ce produc ele insele astm sau eczema, cum ar fi: aspirina, penicilina etc. (Popescu si colab.

72). De asemenea, consideram exacta afirmatia ca fotosensibilizarea la unele sulfamide este mai frecventa la subiectii recent vaccinati.
In ceea ce priveste incidenta crescuta a reactiilor alergice la bolnavii cu lupus eritematos diseminat, concluzia este greu de tras, intrucit acesti subiecti consuma mari cantitati de medicamente, ceea ce poate creste riscul sensibilizarii.
Sarcoidoza, unele boli virotice si hipogamaglobulinemia prezinta rar dermita de contact, dar sensibilizarea de tip imediat (urticarie, anafi-laxie) este destul de frecventa in aceste boli.In afara de relatiile dintre sensibilizare, medicament, bolnav si boala s-a incriminat si posibilitatea determinantului genetic in hipersensibili-zarea alergica (experimental pe animale, cel putin pentru 4-dimetil-ami-noazobenzen, fenomenul este dovedit). Sensibilizarea medicamentoasa mai frecventa la atopici nu este inca complet dovedita (Miller

51).

MANIFESTARI CLINICEInainte de a prezenta principalele aspecte clinice ale alergiei medicamentoase, consideram utila reamintirea unor criterii clinice care sugereaza sau precizeaza diagnosticul.In primul rind trebuie ca manifestarea sa nu semene cu cea produsa de actiunea farmacologica a medicamentului iar reactia sa reproduca un sindrom "clasic" de alergie la antigeni macromoleculari de tip urticarie, anafilaxie, boala serului, astm, dermita etc. si sa fi aparut dupa minimum 56 zile de la expunerea prima la medicament. De Weck (97, 100) este de parere ca trebuie obligatoriu adaugate inca doua criterii si anume: reactia sa reapara prompt dupa administrarea medicamentului in doze mici si sa poata fi reprodusa (clinic sau experimental) prin medicamente cu structura chimica similara.
Manifestarile clinice difera, ca moment al aparitiei, dupa modul de administrare (per os, intravenos, ori sub forma de depozit) si in raport cu ulterioarele administrari. in marile sensibilizari, sindromul apare la citeva secunde sau putin timp dupa administrare; pentru unele medicamente, sindromul clinic e aproape totdeauna acelasi, in acest fel putind fi valoros pentru diagnostic (de exemplu, eritem fix dupa fenolftaleina). Reactiile alergice medicamentoase pot sa dispara dupa tratament (intre care excluderea medicamentului cauzal) in citeva zile, dar pot si sa se mentina saptamini, luni (uneori ani, daca medicamentul a fost administrat intermitent) si atunci diagnosticul este dificil, fara o anamneza extrem de amanuntit si oarecum cu "caracter detectiv". Reactiile siste-mice sau cutanate pot fi asociate, dar este bine ca totdeauna sa se ia in considerare intii sindromul major. Manifestarile clinice vor fi prezentate dupa datele proprii ale autorilor care au avut in observatie bolnavi cu aproape toate sindroamele clinice; vor fi folosite, de asemenea, datele clinice prezentate de Ackroyd (2), De Swarte , de Weck si altii.Intrucit se afirma ca cele mai multe manifestari clinice postmedi-camentoase sint cele dermatologice, vom incepe cu ele.

Reactii cutanate
1. Pruritul apare dupa administrarea multor medicamente; deseori el precede alte reactii cutanate sau pe cele sistemice, mai ales dupa sul-famide, saruri de aur.
2. Urticaria apare frecvent singura, sau in cadrul unui sindrom, tip boala serului, dupa: penicilina, aspirina, seruri si vaccinuri terapeutice, polen, salicilati etc; in general dispare in citeva zile, dar poate persista si multe luni; deseori dupa disparitia medicamentului cauzal, ramine urticaria de presiune.
3. Eruptiile exantematice (maculare, morbiliforme sau macropapu-lare), apar pe brate, antebrate si picioare, dar pot predomina pe trunchi sau sa fie generalizate. Au o culoare violacee sau cianotica. Eruptiile exantematice au cea mai mare incidenta intre reactiile postmedicamevi-toase; daca medicatia se mentine, poate aparea dermita exfoliativa. Obisnuit ele apar dupa pirazolon, sulfonamide, barbiturice si mai rar dupa penicilina, dar foarte frecvent dupa ampicilina.
4. Bulele apar mai frecvent dupa administrarea de ioduri si bromuri.
5. Dermita exfoliativa trebuie diagnosticata numai cind eritemul este generalizat si persistent, in asociere cu edemul si exfolierea (exfo-lierea singura poate aparea si dupa exantem); se insoteste de febra si poate fi foarte grava (mai ales la batrini), din cauza marii pierderi de proteine si lichide. De obicei apare brusc, dar se poate dezvolta si gradat. Atunci cind este severa poarta denumirea de necroliza epidermiala Lyell, considerata pina de curind ca avind o patogenia alergica. Dermita exfoliativa este cauzata de administrarea sulfonamidelor, metalelor, bar-bituricelor etc.
6. Eritemul multiform se manifesta cu: papule si "placi" dure, rosia-tic-edematoase, adesea ca o bula centrala, simetric pe extensorii extremitatilor (Ackroyd

2); se adauga febra si uneori dureri articulare sau abdominale. O varietate severa este sindromul Stevens-Johnson, cu manifestari la ochi, gura si organele genitale. Eritemul multiform apare dupa barbiturice, pirazolon, sulfonamide si, probabil, iod, brom.
7. Eruptiile fixe apar in acelasi loc (sau locuri) ca "placa" rosie-bruna, edematoasa sau buloasa, cu pigmentari persistente, rareori febra (Welsh

105); apar dupa fenolftaleina, fenazina, barbiturati, sulfonamide.
8. Eczema si fotosensibilizarea apar pe fata, brate, antebrate, picioare si pe git; ele sint eritematoase, edematoase, dar si eczematoase (papuloculare), sau chiar cu aspect de lichen (Baer, Harber) (citati de 92). Fotosensibilizarea apare la expunerea la raze solare, dar si la ultraviolete artificiale. Mecanismul de actiune poate fi fototoxic si fotoalergic, primul manifestindu-se chiar la prima expunere. Medicamentele cele mai obisnuite sint redate in elul IVXIV.
Medicamentele din grupa aromaticelor (greutate moleculara intre 200 si 500), dupa absorbtia unui foton de energie (U.V. 2 8004 000 A), intra in stare de fotoactivare, transferind energia celulelor adiacente si ducind la mare incalzire (prin formare de peroxizi). O parte din populatie pare a fi genetic susceptibila la fotoalergic in absenta razelor solare, medicamentele ce induc efect fotoalergic si toxic, produc dermita de contact (Baer). Tipul de alergie este tardiv si exista o sensibilizare incrucisata intre diferite medicamente.

Eruptii purpurice

1. Purpura netrorribopenica, raportata de Ackroyd (1, 2) dupa bro-moacetil carbamid, deseori cu patch-test pozitiv; dermita pruriginoasa insoteste hemoragiile noi pe piele, care sint de aparitie recenta, pe un fond de depozite de hemosiderina ("piele tarcata"). Purpura persista saptamini sau luni de zile, dupa excluderea medicamentului, ceea ce pune sub semnul indoielii mecanismul imun. Ea apare si dupa saruri de aur, barbiturice, chinina.
2. Purpura trombocitopenica a fost descrisa si studiata de Ackroyd (1) dupa sedormid (alil-isopropil-acetil carbamid); au mai fost descrise cazuri dupa: chinidina (2 cazuri si in I.M.I.), chinina, suifonamide, anta-zolin si clorotiazina, fenilbutazona, meprobamat.
Alte manifestari hematologice de alergie medicamentoasa sint:
anemia hemolitica, observata dupa fenacetina, acid paraamino-
salicilic, chinidina, mezantoin, penicilina, metildopa, acetofenetidina, antazolina, dipirina (Dacie

20; Dausset si colab.

21);
agranulocitoza dupa aminopirina, pirazolon, fenotiazina, cloram-fenicol, antitiroidiene, tiouracil (Huguley

37; Moeschlin

52);
anemia aplastica dupa cloramfenicol (mai probabil prin efectul asupra meolismului maduvei osoase, decit prin mecanism imun), sul-fonamide, fenilbutazona, anticonvulsivante.
Marea majoritate a sindroamelor incadrate in discraziile sanguine postmedicamentoase prin mecanism imun sint mai curind atribuite acestor cauze, decit dovedite; fac exceptie, dupa opinia noastra, purpura trombopenica dupa sedormid si anemia hemolitica (dupa toate medicamentele).

Reactii sistemice

1. Socul anafilactic (sau sindromul de tip "soc anafilactic"), aparut la secunde sau minute dupa administrarea unor medicamente, se manifesta prin: dispnee, cianoza sau paloare plus cianoza, colaps acut cardiovascular si pierderea cunostintei. Daca bolnavul rezista citeva minute, pot aparea un eritem sau urticarie generalizata si chiar astm bronsic. De Weck mentioneaza si unele manifestari ca: vertije, stare de rau. pe care le incadreaza in socul anafilactic minor si tranzitoriu. In contrast cu "sindromul minor", socul anafilactic major se poate termina prin deces, daca nu se intervine rapid si masiv.
Penicilina, anestezicele locale, substantele iodate organice de contrast, ferodextranul, streptomicina, vitamina B12 si dehidrocolatul de Na au fost cel mai adesea incriminate in aparitia socului anafilactic. Sindromul de tip "soc anafilactic" ar putea fi provocat, in cazul penicilinei, si de mecanisme neimune: embolii ale procainei in vasele sistemului nervos central sau microembolii de cristale de penicilina in alte vase importante pentru circulatie.
Reamintim de asemenea asa-numita "anafilaxie prin agregare", care a fost descrisa in cursul administrarii de gamaglobuline (Ellis-24; Richerson-75; Sheman-86). Gamaglobulinele pot fi agregate, pot fixa complementul si apoi, liberind histamina, provoaca sindromul de "soc anafilactic". Se discuta de asemenea despre reactii anafilactoide, mai ales dupa administrarea de substante radioopace, produse nu prin reactie anafilactica propriu-zisa. ci prin liberarea directa de histamina (sau de substante asemanatoare) prin actiune directa asupra mastocitelor (Lockey si Bukantz

48).
Consideram de asemenea util a atrage atentia asupra sidromului de "soc anafilactic" dupa testare cutanata cu medicamente (nu numai penicilina) si dupa tratamente hiposensibilizante (de exemplu, polen).
2. Boala serului sau "sindrom tip boala serului" se manifesta prin febra, dureri articulare si urticarie. Reamintim ca urticaria poate aparea si singura sau insotita de edemul angioneurotic. Incubatia este de 514 zile, de la prima administrare. Penicilina, serurile imune si vaccinarile terapeutice, streptomicina, sulfonamidele, tiouracilul, substantele radioopace pentru colecistografie etc. sint cel mai des incriminate.
3. Astmul bronsic, singur sau asociat cu urticaria, poate aparea dupa penicilina, aspirina; deseori este vorba despre bolnavi care suferisera anterior de astm bronsic (Popescu, 72; Seropian

81).
4. Febra medicamentoasa poate aparea singura sau intovarasind alte sindroame, dupa sulfamide, antibiotice, antitiroidiene de sinteza, acid paraaminosalicilic, diuretice mercuriale. Nu este inca precizat daca febra medicamentoasa este un sindrom de tip imediat sau de tip tardiv.

Alte manifestari
1. Vasculitele (si alte tulburari ale tesutului conjunctiv). Nu ne vom opri asupra modificarilor vasculare medii, manifestate prin infiltrate celulare moderate si uneori necroza acuta (de mica intindere) in vasele mici, care pot fi intilnite in boala serului sau in febra medicamentoasa, ci asupra leziunilor severe vasculare, care apar in mai multe organe si care se manifesta clinic prin febra, artralgii si edem, petesii, proteinurie si hematurie (uneori pina la insuficienta renala), arterita coronara si chiar hemoragii gastrointestinale. Astfel de leziuni vasculare au fost presupuse ca fiind cauzate de sensibilizarea la penicilina, pira-zolon, tiouracil, hidralazina, sulfonamide; mecanismul imun alergic nu este destul de clar, dar nu poate fi exclus din etiopatogenia unor poli-arterite. Argumentul principal pare a fi totusi reaparitia sindromului dupa readministrarea medicamentului (Rose, Spencer

2

citati de Ackroyd).
2. Leziuni renale pot fi produse de sulfonamide prin sensibilizare (deosebit de leziunile prin precipitarea cristalelor in tubi renali). Au fost descrise necroze tubulare la bolnavi cu anemie hemolitica imuno-medicamentoasa (chinina, fenacetina, acid paraaminosalicilic). De asemenea au fost prezentate cazuri de nefrita acuta interstitiala dupa administrare de polimixina si de necroza acuta tubulara, dupa meticilina (Baker si colab. 8).
3. Leziunile hepatice importante sint cele prin obstructie biliara intrahepatica (tipul colestatic); ele sint datorite clorpromazinei, tioura-cilului, sulfonamidelor, metiltestosteronului si acidului paraaminosalicilic. Leziuni hepatice propriu-zise sint observate, in mica masura, dupa aceste medicamente; leziunile hepatice severe se intilnesc dupa administrare de sulfonamide, derivati de indandion si alfa-metildopa si se accentueaza odata cu cresterea dozei totale de medicament.
4. Limfadenopatia giganta simuleaza limfomul malign si poate aparea dupa fenitoina s.a., insotita de febra, eruptii cutanate, uneori hepa-tosplenomegalie; ea retrocedeaza rapid dupa intreruperea medicamentului (Saltzstein

76).
5. Miocardita, coronarita, pericardita au fost suspectate ca fiind cauzate de sensibilizare medicamentoasa, dar mecanismul imun nu este clar (Schuleri si colab.).
6. Leziunile pulmonare datorite sensibilizarii medicamentoase au fost considerate pina de curind numai cele datorite aspirinei, in cadrul triadei astmatice. Ulterior au fost descrise sensibilizari pulmonare la bolnavi la care s-a administrat nitrofurantoin (Pearsall si colab.

69), indometacin (Nemoto

54) si pulbere de retrohipofiza .
7. Sindroamele ce seamana cu LED (sistemic) sint discutate de minimum 20 de ani. Harpey sistematizeaza, intr-un studiu de sinteza, grupurile de medicamente care induc sindromul:
a) antibacteriene si antifungice: griseofulvina, izoniazida, P.A.S., streptomicina, penicilina, tetraciclina, sulfonamidele;
b) anticonvulsivante: carbamazepina, mefentoin, fenitoin, primidon,. troxidon etc;
c) antitiroidiene: metiltiouracil si propiltiouracil;
d) antihipertensive: hidralazina, metildopa, rezerpina. guanoxanul;
e) diverse: clorpromazina, D-penicilamina, metisergid, fenilbutazona si contraceptive (per os).
Raftery si Denman adauga acestora: practololul (antiaritmic) pe linga procainamida, care era cunoscuta.
Unele medicamente ca: hidralazina, procainamida, difenilhidantoina, izoniazida, clorpromazina, D-penicilamina produc un numar relativ mare de cazuri de L.E.D. (sistemic) cu anticorpi antinucleari prezenti, iar altele sint incriminate mai rar si, in plus, nu se evidentiaza anticorpi antinucleari.
Leziunile sint reversibile in saptamini sau luni, pentru cele mai multe cazuri, daca medicatia s-a intrerupt la timp.

PATOGENIA REACTIILOR ALERGICE LA MEDICAMENTE

Reactiile alergice se incadreaza, din punct de vedere imunoclinic, in cele 4 tipuri propuse de Gell si Coombs adica in tipurile I, II, III si IV, cu observatia ca un singur medicament (de exemplu, penicilina) poate produce toate tipurile, mai rar la acelasi subiect si mai frecvent la subiecti diferiti.
In analiza mecanismului molecular al variatelor tipuri de reactii la medicamente s-au facut progrese importante, plecind de la studiul aler-genului penicilina si de la cercetarile experimentale pe animale.
Reactia anafilactica la medicamente. Astmul bronsic si urticaria (unele tipuri) se incadreaza in tipul I

anafilaxie si atopie. Se accepta astazi ca reactia anafilactica (la penicilina) se datoreste combinatiei dintre anticorpii cutansensibilizanti (reagine, imunoglobuline E), legati ferm pe suprafata mastocitelor si granulocitelor bazofile si antigenul respectiv (penicilina); dupa combinarea cu antigenul se ajunge (prin unele interventii enzimatice) la liberarea de histamina. Reactia anafilactica se produce numai daca s-au unit (cu molecula de anticorpi) cel putin doi determinanti antigenici; este, deci, obligatoriu ca antigenul sa fie di-sau polivalent. La testarea cutanata cu antigenul respectiv apare papula si eritemui (atentie la dilutia de alergen); anafilaxia cutana pasiva (P.C.A.) poate fi produsa la cobai, aici intervenind insa anticorpi de tip IgG. Reactia Prausnitz-Kiistner poate fi produsa, dupa tehnica obisnuita, la om. dar din cauza transmiterii hepatitei este nepracticabila. Astmul bronsic si urticaria sint produse prin acelasi mecanism.
Se pun doua intrebari: prima se refera la faptul ca alergia medicamentoasa pare a fi mai frecventa la persoanele atopice; ar fi logic sa fie asa, dar statistic dat fiind variatiile de la autor la autor, nu se poate trage inca o concluzie. A doua intrebare este aceea daca alergenul medicamentos (penicilina) nu poate forma, in ser, complexe antigen-anticorp citotoxice si, in acest fel, sa produca reactii de tip II sau III. Clinic observatia se verifica dar nu avem inca suficiente date imunologice si experimentale. In plus, este cunoscut faptul ca nu orice medicament poseda, in vivo, reactivitate mare pentru a duce la anafilaxie locala sau sistemiea (asa cum este cloramina T sau anhidrida fta-lica); penicilina, cu mica afinitate pentru proteine in vitro, produce insa un numar mare de reactii de sensibilizare, probabil pentru ca in solutie poate forma dimeri sau polimeri si inca prin aceea ca se poate produce "o contaminare" cu proteine sau polizaharide (Batchelor-l0) sen-sibilizante prin formarea conjugatelor polivalente. Aceste ultime aspecte nu sint inca suficient de bine explicate.
Pentru diagnosticul alergiei de tip I au fost utilizate un numar mare de metode de laborator, din care retinem: testul de hemaglu-tinare pasiva, degranularea bazofilelor in vitro (Shelley si Juhlin-85, Lichtenstein si Osler) si testul P.K.
Hemaglutinarea pasiva reprezinta un test imunologic al sensibilizarii, nu si un test de diagnostic clinic (modificarea principala imuno-globulinica tine de IgM si cea secundara de IgG). Levine si colab. considera ca IgG crescute sint de bun augur, mai bun decit atunci cind sint crescute numai IgM. Degranularea bazofilelor in vitro (test revizuit de Shelley-85) si liberarea histaminei in vitro, dupa adaugarea de antigen, au fost mult utilizate in urma cu 310 ani. Ambele sint mai dificil de realizat decit se parea si nu pot fi efectuate decit in laboratoare de inalta specialitate.
Faptul ca pentru unii bolnavi (atopici in principal) determinarea IgE ar putea sa fie de mare folos pentru diagnostic, nu a fost confirmat intrucit IgE este in principal legata de mastocit. Miiller si colab. utilizind testul R.A.S.T. au aratat ca IgE sint crescute in 33/o din cazurile cu reactie de tip I si la 24"/o la cele din tipul II. Halpern intr-un studiu imunologic detaliat la un bolnav sensibilizat la amidopirina (sindrom "tip soc anafilactic"), arata ca, daca se injecta serul bolnavului in pielea unui subiect sanatos (reactie P.K.), la locul injectiei aparea o papula, in cazul ca se administra medicamentul per os, sau in injectie. Daca se injecta medicamentul la locul papulei, nu se observa nici o reactie (nici chiar daca se adauga un exces de medicament in vitro); daca se injecta mixtura dializata contra ser si receptorul primea subsecvent medicamentul, papula aparea. Medicamentul se poate combina cu unele componente ale serului, dar unirea este labila.
Intrucit cele mai multe reactii anafilactice medicamentoase apar la administrare de penicilina, redam in elul VXIV anticorpii la penicilina.

Tipul de reactie cutanata. Dermita de contact (tip I a fost relativ bine studiata. Dupa administrarea "topica" a medicamentului, se produce acumulare celulara in doua stadii: mai intii limfocitele specifice si apoi infiltratul important de celule inflamatorii nespecifice. Partea neexplicata a experientei consta in aceea ca dermita de contact poate fi reprodusa si prin administrarea per os, ori intravenos a medicamentului; experienta a ridicat intrebarea daca exantemul generalizat nu este expresia unor reactii locale tardive sau a unor leziuni nespecifice inflamatorii prin liberarea unor agenti toxici (de Weck).
Doua sindroame cutanate pun de asemenea probleme interesante imunologice: eruptia fixa si febra medicamentoasa. Febra medicamentoasa a fost studiata de Snell (citat de 97) la un bolnav, dupa administrare de streptomicina. in timpul febrei s-a extras o cantitate de singe pastrata in dextroza si citrat, apoi centrifugata, iar supernatantul, la 40A, a fost injectat dupa 4 zile (bolnavul fiind afebril), fara sa reapara febra, ceea ce insemneaza ca plasma respectiva nu continea factorul pirogen. In cazul eruptiei fixe, experientele pareau a da rezultate diferite (conflictuale). Wise si Sulzberger (citati de 92), in 1933, au facut o dubla grefa de piele (profunda) la un bolnav cu eruptie fixa la fenolfta-leina, transtind piele sanatoasa la locul anterior afectat si pielea din acel loc intr-o suprafata normala. Dupa 7 saptamini (vindecarea grefo-nului) s-a readministrat medicamentul si leziunea a aparut numai in "aria anterior afectata". Alti autori nu au putut reproduce experienta, poate fiindca lucrau cu grefon superficial sau pe alte eruptii fixe (anti-pirina, arsfenamina). Concluzia celor mai multi cercetatori este ca in eruptia fixa sint afectate in principal vasele profunde ale dermului (reproducerea a fost facuta cu aprobarbital si a fost urmata de examen histologic amanuntit) si ca experientele utile trebuie facute cu grefe profunde.
Discraziile sanguine (modificari hematologice). in purpura trombocitopenica se pune deseori in evidenta un factor aglutinant antiplachetar care actioneaza, in prezenta complementului si a medicamentului; factorul se gaseste in grupul gamaglobulinelor, iar antigenul este constituit de membrana plachetara plus medicament, intrucit placheta nu e aglutinata decit in prezenta medicamentului (altfel, membrana plachetara ar deveni autoantigenica). Daca plachetele aglutinate sint dializate contra ser fiziologic, ele se separa, ceea ce dovedeste ca medicamentul actioneaza ca o legatura intre plachete si anticorpi, cu alte cuvinte ca este vorba despre un complex antigenic. Mecanismul descris a fost pus in evidenta in purpura trombocitopenica, aparuta dupa sedormid (Ackroyd

1). In cazul purpurei trombocitopenice prin antazolina se ajunge nu la aglutinarea plachetelor, ci la formarea de precipitate imune. Leziunile capilare tin probabil de un alt mecanism si anume de combinarea antigenului cu celulele endoteliale capilare, desi nu s-a dovedit o actiune a anticorpilor pe membrana celulei endoteliale capilare.
Mecanismul despre care am vorbit este adevarat doar la bolnavii sensibilizati si explicatia de ce marea majoritate a subiectilor carora li se administreaza medicamente nu prezinta nici o tulburare consta probabil in faptul ca medicamentul este un antigen slab si ca nu actioneaza decit acolo unde a produs sensibilizarea.In anemia hemolitica (prin penicilina, chinidina) mecanismul pare a fi acelasi (antigenul este format din medicament si membrana globu-lului rosu, in prezenta anticorpilor fixati de membrana si a complementului); in anemia hemolitica prin alfa-metildopa anticorpul insa pare a actiona direct pe eritrocitele bolnavului, asa cum se intimpla in bolile autoimune (de Weck

97, 100).In agranulocitoza se stie doar ca se ajunge la aglutinarea leucoci-telor normale si ca doar uneori s-a pus in evidenta un anticorp seric, prin transfer pasiv (ca in cazul agranulocitozei prin aminopirina si sulfon-amide).
Reactiile de tip L.E.D. (sistemic). Clinic, leziunile seamana cu lupusul eritematos diseminat cu diferenta ca (30Vo din manifestarile prin procai-namida sint cele pleuropulmonare), leziunile renale sint, in general, inconstante (Harpey a 36). Testele pentru sifilis si febra tifoida sint poziin reactia de hemaglutinare, anticorpii IgG cu titru scazut sint prezenti in reactia severa la penicilina (cu rol de anticorpi blocanti) iar anticorpii IgG cu titru mare pot fi insotite de un test Coombs pozitiv. Testarea cutanata ce se efectueaza cu determinantul major, cu P.P.L. si cu determinantul minor (M.D.M.), poate da urmatoarele rezultate: negativa pentru M.D.M. si P.P.L. si atunci probabilitatea unei reactii de tip imediat sau de tip accelerat este redusa; P.P.L. pozitiv=probabilitate de reactie accelerata; M.D.M. pozitiva=probabilitate de reactie anafilactica imediata. Observatia clinica a primit un sprijin extrem de util prin efectuarea testarii cutanate cu alergenii mentionati mai sus. Siegal considera ca se pot intilni cinci tipuri de reactie la penicilina, in raport cu perioada de incubatie si manifestarea clinica: tipul I, cu incubatie de 521 de zile. corespunde cu reactia de "tip boala serului", iar tipul II A (accelerat) cu incubatie de 248 de ore si II B (imediat) cu incubatie de 30 minute

2 ore. corespund cu reactiile de tip anafilactic. in aceste ultime doua tipuri, care sint cele mai grave, testarea cutanata este valoroasa. Tipul III (hiperer-gie) este mai bine caracterizat clinic decit imunologic, tipul IV (eritemato-cular) este produs probabil prin mecanism nealergic (sau de tip tardiv), iar tipul V este dermita de contact (elul VIXI.