Aparitia unei stari de boala este inteleasa ca o rezultanta a raportului dintre predispozitie in sensul antecedentelor ereditar-familiale, teren si factori nocivi recenti: predispozanti, favorizanti, determinanti sau declansatori. Fenomenologia psihopatologica, debutul, evolutia si raspunsul terapeutic in starile depresive pot fi comentate prin prisma unei triade etiologice: biologica, psihologica si sociala, cu predominanta uneia sau alteia dintre componente (GRECU et al., 2000).
Abordarea etiopatogenetica multifactoriala a depresiilor permite o mai buna intelegere explicati si alegerea celei mai adecte si potential eficiente scheme terapeutice (MARINESCU, 1997).
Dupa autori francezi - FERRERI (1999) - intr-un model etiologic plurifactorial al depresiilor sunt descrisi urmatorii factori de risc:
a=> biologici: in special genetici, in sensul corelarii cu meolismul neuroaminelor cerebrale: noradrenalina, serotonina si diferiti factori neuroendocrini; O psihologici: dezvoltarea psihoafecti este perturbata de doliu saude carente afective datorate diversitatii tulburarilor de atasament din perioada copilariei;
a=> psihopatologici: in sensul aparitiei secundare a depresiilor care complica evolutia unor episoade sau boli psihice - tulburari nevrotice, schizofrenii, toxicomanii - sau pe terenul unor personalitati cu trasaturi accentuate sau dizarmonice;
^ organici: depresiile pot aparea secundar unor afectiuni somatice, fie prin mecanisme patogenetice intricate - ca in cazul sculo
patiilor cerebrale sau a unor endocrinopatii - fie ca modalitati de
raspuns afectiv individuale - in afectiuni cardiace, pulmonare,
renale, sistemice sau neurologice; ^> ambietali: evenimente de viata stresante care pot reprezenta
factori precipitanti sau care fragilizeaza suportul social al
pacientului; ^ iatrogeni: prin efectele depresogene ale unor preparate
medicamentoase precum: neurolepticele, antihipertensivele
centrale sau estroprogestativele.
LADER (1990) considera ca in cadrul general al teoriei vulnerabilitatii sunt implicate patru nivele: ^ vulnerabilitatea biologico-genetica in cadrul careia se delimiteaza
teritoriul distinct al vulnerabilitatii biochimice;

=> vulnerabilitatea psihologica;

a=> vulnerabilitatea cogniti;

a=> vulnerabilitatea sociala.

VULNERABILITATEA GENETICA

Genetic se poate transmite o sensibilitate crescuta, o fragilitate, in organizarea bio-psiho-ritmurilor circadiene si supradiene, in depasirea perioadelor de "criza" bio-psihica, de dezvoltare sau ale ciclurilor vietii adulte. Este comentata si o fragilitate in functionarea unor sisteme endocrine si de neurotransmisie cerebrala: dopaminergice, serotoninergice si noradrenergice care pot fi perturbate mai usor in anumite imprejurari (LAZARESCU, 1994).
Antecedentele familiale patologice psihiatrice severe ale apartinatorilor pot fi considerate in primul rand un factor de vulnerabilitate si pot contura un prognostic nefavorabil al depresiei (DUGGAN si al., 1998).

Vulnerabilitatea genetica se leaga semnificativ de deficitul transmisiei 5-HT, defect biochimic ce defineste notiunea de "spectru al bolii depresive" (WINOKUR, 1983).
O rianta de heterogenitate genetica o intalnim in depresia majora, fapt demonstrat prin: lipsa unei distributii uniforme, mendeliene a cazurilor in cadrul
aceleiasi generatii cat si transgenerational; a=> prezenta mai multor tipuri de depresie la membrii aceleasi familii.
Un procent de 66% din bolile afective unipolare sunt fenotipale (MARINESCU, 1997). Aceasta presupune o mai redusa contributie a transmisiei genetice in depresia majora ativ cu boala afecti bipolara.In etiologia bolii depresive raporturile dintre vulnerabilitatea genetica si cea biochimica pot fi comentate din doua perspective: a=> prezenta la nivel biochimic a unei enzime sau proteine structurale
care prezinta modificari genetice: catecoloximetiltransferaza
(COMT) si monoaminoxidaza (MAO); iar pe de alta parte
existenta unor anomalii ale membranei neuronale legate de
modificari ale proteinelor membranale sau anomalii de structura
tridimensionala a receptorilor cuplati cu proteina G (HIBERT,
1993). a=> din perspecti genetica, nivelul scazut al triptofanului alaturi de
numarul crescut si hipersensibilitatea receptorilor 5HT2 sunt
considerati markeri ai bolii depresive.
Pentru caracterul ereditar al depresiei - privit ca si componenta a vulnerabilitatii de tip endogen - pledeaza debutul precoce si deseori inaparent, favorizat de evenimente de viata de intensitate riabila descriptibil in perioada adolescentei la persoane de sex feminin. Aceasta particularitate se constituie intr-un factor predictiv pentru frecventa recaderilor ulterioare si pentru o evolutie persistenta a tulburarilor depresive (SILBERG si al., 1999).

VULNERABILITATEA BIOCHIMICA

Teoriile biochimice din etiopatogenia depresiei vizeaza cu preponderenta modelul depresiei endogene si includ mai multe ipoteze: 1. Teoriile monoaminergice
Rele existenta unei deficiente de transmisie pe linia unuia din neurotransmitatorii cerebrali implicand fie noradrenalina NA, fie serotonina 5-HT. Acest deficit de neurotransmitatori este descris numai in sens cantitativ. Descoperirea mecanismelor de interventie a antidepresivelor triciclice si a inhibitorilor de monoaminooxidaza in sensul inhibitiei recaptarii neurotransmitatori lor noradrenergici si serotoninergici si al antagonizarii degradarii lor, permit sustinerea acestei ipoteze. Aceste teorii au sugerat impartirea in doua subgrupe biochimice a depresiilor predominant endogene: a=> depresii prin deficit de serotonina; depresii prin deficit de noradrenalina.
Dozarea meolitilor pentru fiecare din acesti neurotransmitatori evidentiaza in mod constant nivele scazute la pacientii cu depresie.
a. Deficitul noradrenergic la nivel limbic poate fi considerat unul dintre mecanismele de baza in declansarea depresiei, in cadrul ipotezei etiologice catecolaminergice. Neuromediatorul descris poate fi dozat prin apelul la: a=> dozari simple:
ale precursorilor noradrenalinici = tirozina (Tyr); a=> dozari enzimatice:
catecol-oxitransferaza (COMT); monoaminoxidaza (MAO); dopaminbetahidroxilaza (DBH);
ale meolitilor noradrenalinei la nivel L.C.R. - testul cu probenecid, in sange sau in urina: 3-metoxi-44iidroxi- fenilglicol (MHPG); dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG);normetanefrina (NM); acidul 3-metoxi-4-hidroximandelic (VMA).

Se apreciaza ca la depresivi pot fi intalnite urmatoarele modificari la nivelul catecolaminelor:
nivelul de adrenalina plasmatic si cel de la nivelul LCR este scazut atat la depresivii endogeni cat si la cei non-endogeni; excretie crescuta a acidului 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol - MHPG - este patognomonica pentru depresia unipolara gra. Valorile indicatorilor biochimici noradrenergici au rol in predictiaraspunsului la terapia medicamentoasa. Determinarea nivelului MHPG- ului bazai are loare de predictie a raspunsului la triciclice. Astfel MHPG-ul normal sau crescut anticipeaza un raspuns bun la amitriptilina si slab la celelalte triciclice, iar nivelul bazai scazut ar preura o rezistenta la amitriptilina si un raspuns bun la celelalte triciclice.
Valorile normale ale MHPG-ului pledeaza pentru utilizarea unor antidepresive cu activitate predominant serotoninergica sau dopamin-ergica. Nivelul crescut al acestuia constituie insa un argument pentru ipoteza hipercolinergica a depresiei, raspunsul terapeutic fiind favorabil la substante anticolinergice (LEONG, 1987).
Majoritatea studiilor au raportat ca nivelul scazut de MHPG este un element de predictie pentru un raspuns bun la antidepresivele triciclice - imipramina - sau la agentii tetraciclici ca maprotilina. De asemenea un studiu recent (POIRIER, 1997) sustine ca nivelul scazut de MHPG urinar preconizeaza un raspuns favorabil la fluoxetina. Astfel prin area desipraminei si fluoxetinei rezulta ca: desipramina antreneaza dupa 6 saptamani o reducere semnificati a MHPG-ului urinar si a acidului nilmandelic insotita de o crestere semnificati a excretiei de noradrenalina. Din contra, fluoxetina reduce excretia de MHPG si VMA dar nu modifica excretia de noradrenalina. Faptul sugereaza ca fluoxetina modifica functionarea noradrenalinei prin mecanisme care nu implica inhibarea recaptarii acesteia.
MARINESCU (1997) mentioneaza ca dozarea activitatilor enzimatice ale sistemelor NA-ergice nu este o practica de rutina pentru ca exista foarte multi factori nespecifici ce pot modifica activitatea MAO in afara solicitarilor sistemului NA.
^ eluarea prin liganzi radioactivi a receptorilor adrenergici periferici:
receptorii a2-plachetari sunt stimulati prin 3H-clonidina si inhibati prin 3H-yohimbina. Astfel, in depresii, a2-receptorii au aratat o crestere cantitati semnificati atunci cand markerul folosit este 3H-clonidina si nici o modificare fata de lotul martor cand sunt folositi antagonisti de tipul 3H-yohimbinei;
studiul beta-receptorilor arata ca la administrarea prelungita a antidepresivelor triciclice sau IMAO - apare o diminuare semnificati a numarului lor, in diferite structuri cerebrale intr-un interl de 10-l5 zile care precede debutul raspunsului terapeutic. ZARIFAN (1989) apreciaza ca in acest interl scaderea semnificati a numarului receptorilor adrenergici constituie un argument in favoarea teoriei hipersensibilitatii receptorilor noradrenergici in depresiile tratate cu anti-depresivele triciclice;
receptorii din granulocite sau limfocitele circulante care pot fi evidentiati prin 125-cyanopindolol. a=> probe farmacodinamice periferice sau centrale dintre care cel mai eficient este testul neuroendocrin ce utilizeaza reactivi specifici ai receptorilor catecolaminergici. In depresii se evidentiaza urmatoarele anomalii ale sistemului noradrenergic:
a=> diminuarea eliberarii presinaptice a NA si o hipersensibilitate
postsinaptica adaptati; a>-

*=> hiposensibilitatea receptorilor a2-postsinaptici;

a=> hiposensibilitatea presinaptica cu diminuarea modalitatilor
presinaptice de eliberare a NA determina creesterea NA si o hiposensibilitate postsinaptica.
Mecanismele de actiune si efectele diferitilor agonisti si antagonisti noradrenergici, dupa POIRIER (1997) sunt reprezentate in elul nr.4.