Stadializarea clinica si histologica a BH; importanta stadializarii
Stadializarea BH este importanta in vederea adoptarii unei atitudini terapeutice corespunzatoare. Dupa cum este relatat in majoritatea lucrarilor de specialitate, in cazurile de boala localizata, radioterapia reuseste obtinerea unor remisii prelungite echivalente cu ndecarea afectiunii. in formele in care aceasta este diseminata, recurgerea la polichimioterapia citostatica este procedura terapeutica aleasa inca de la inceput. Stadializarea permite ca atare alegerea mijloacelor terapeutice, iar ulterior a tratamentului; aceleasi proceduri care ajuta la aprecierea extinderii bolii vor permite o reevaluare corecta a posibilelor determinari de boala neinfluentate in totalitate de tratamentul aplicat.
In cadrul stadializarii BH se poate vorbi despre:
1. o stadializare clinica, bazata pe rezultatele examenului fizic si a unor investigatii de laborator, in prezenta sau absenta unor simptome clinice; aprecierea clinica cat mai corecta impune efectuarea unei anamneze atente si minutioase, un examen fizic atent al tuturor ariilor ganglionare si al abdomenului.
2. o stadializarea histologica, rezultata din aprecierea diseminarii bolii in urma datelor oferite de investigatiile biopsice ganglionare sau ale altor tesuturi.Incercarile de stadializare cat mai corecta a BH au cunoscut mai multe etape, incepand cu stadializarea propusa de Rye (1965) si adoptandu-o pe cea de la Ann Arbor din 1970, cu modificarile din ultimul deceniu (cea mai importanta fiind stadializarea propusa de Conferinta de la Cotswolds din 1989). Sistemul de stadializare anatomica descrie regiunile in care boala poate fi prezenta. Regiunile ganglionare luate in considerare in acest sens sunt redate in ura 2.8.1.

Trebuie mentionate urmatoarele aspecte:

a zonele preauriculare, cercale si supraclaculare sunt definite ca o singura regiune;
a adenopatiile mediastinale, hilare dreapta si stanga reprezinta trei regiuni separate;
a inelul Waldeyer, splina si placile Peyer intestinale sunt regiuni limfoide (extraganglionare, da/ nu extralimfatice); afectarea lor nu reprezinta leziune E (a se vedea mai departe) si nici un stadiu IV de boala.
a. Clasificarea internationala de la Ann Arbor este bazata atat pe stadializarea clinica cat si pe cea histologica; ea necesita o analiza corecta a datelor clinice la un bolnav caruia i s-a precizat prin biopsie ganghonara, diagnosticul de BH, la aceste date adaugandu-se informatii histopatologice obtinute in urma biopsiilor efectuate in alte situsuri strategice pentru limfoproliferare (ganglionii abdominali, splina, maduva osoasa, ficat) sau in urma biopsieni altor tesuturi sau organe nelimfatice interesate de boala (os, piele, plaman etc).

Fiecare stadiu poate fi impartit in substadii A sau B. Lipsa semnelor generale de boala caracterizeaza substadiul A; prezenta semnelor de suferinta sistemica (febra, transpiratii profuze indeosebi nocturne, prurit, pierdere ponderala mai mult de 10% din greutatea corporala in ultimele 6 luni) caracterizeaza substadiul B de boala. Localizarea extraganglionara a bolii, prin contiguitate, se noteaza cu litera E si deosebeste situatiile in care BH se extinde de la ganglionii afectati la tesuturi adiacente (ex. inel Waldeyer, muschi, piele) de cele in care BH este diseminata (stadiul IV) si afecteaza tesuturi sau organe la distanta pe cale hematogena. Aceasta delimitare are si o importanta prognostica (pe langa cea de orientare terapeutica): in prima situatie prognosticul este net favorabil (exceptie fac acele cazuri cu BH cu debut mediastinal, masa tumorala mare si invadarea prin contiguitate a parenchimului pulmonar). (3)
Astfel, stadializarea Ann Arbor precizeaza, spre deosebire de cea propusa de Rye, ca nu intotdeauna interesarea unui organ extralimfatic are evolutia si valoarea prognostica a unui stadiu IV. Oe asemenea, s-a dovedit ca interesarea splenica in BH prezice interesarea ficatului si ca atare acestei localizari I se atribuie o alta semnificatie prognostica decat celei ganglionare.
b. Stadializarea Cotswolds (elelul nr. 2.8.2.) a aparut prin rezuirea sistemului clasic in urma folosirii de noi metode de investigare a bolii si permite aprecierea masei tumorale edentiind importanta masei tumorale voluminoase ("bulky") si definind cadrul acesteia. Masa tumorala voluminoasa se noteaza cu "X" si este astfel apreciata atunci cand:
- este mai mare de 1/3 din largimea mediastinului;
- diametrul maxim al masei ganglionare este peste 10 cm. Afirmarea unui stadiu IV de boala impune afectarea obligatorie a unor
organe extralimfatice, dintre care maduva osoasa si ficatul sunt intotdeauna interesate. Pentru determinarea interesarii histologice de boala a unor tesuturi sau organe se utilizeaza urmatoarele simboluri: M ("marrovv") pentru maduva osoasa, H pentru ficat, L ("lung") pentru plaman, P (pleura) pentru pleura, O pentru os, D pentru piele.

Proceduri utilizate pentru stadializarea BH
Pentru o stadializare cat mai corecta a BH se recurge ia un complex de examinari a caror coroborare va preciza stadiul clinic si histologic de boala (elul nr. 2.8.3).

De remarcat ca in ultimii ani mijloacele de investigare imagistica au cunoscut o pondere din ce in ce mai crescuta in stadializarea BH, in aprecierea gradului de diseminare a bolii. Ele fac parte din orice screening de rutina, pe prim situandu-se examinarile echografice si tomografice. De asemenea, examenele scintigrafice sunt din ce in ce mai mult utilizate in edentierea determinarilor hepatice, splenice, osoase sau in alte tesuturi. Pentru aprecierea stadiului IV de boala, o biopsie osoasa este indispensabila si se va recurge la ea ori de cate ori se apreciaza existenta unei boli diseminate.
Procedurile de stadializare la copii sunt identice cu cele aplicate la adult. La copii afectarea splenica cunoaste o incidenta mai crescuta, iar cea hepatica mai redusa decat la adulti. Laparotomia si splenectomia (contraindicate sub varsta de 5 ani) incumba un risc foarte crescut al infectiilor (septicemii fulminante). Laparotomia ca procedura de stadializare la copii este din ce in ce mai mult abandonata, modalitatile terapeutice cuprinzand in majoritatea cazurilor polichimioterapia citostatica asociata cu radioterapia in doze reduse.

Aprecierea determinarilor toracice de BH
Afectarea toracica in BH se prezinta cel mai adesea sub forma mediastinala si mai rar ca limfadenopatie hilara. Aceste forme sunt edentiate si evaluate cu ajutorul radiografiei toracice standard postero-anterioare si laterale. Depistarea radiologica a unei colectii pleurale impune efectuarea unei toracocenteze diagnostice cu examen citologic al lichidului; biopsia pleurala poate ajuta intregirea concluziei diagnostice (6). Tomografia intregului plaman nu aduce noi date utile pentru stadializare decat intr-un numar nesemnificativ de cazuri. Ea poate fi utila in situatiile unor date incerte la examinarile radiologice, la pacientii cu adenopatie mediastinala voluminoasa ce nu permite zualizarea clara a hilului sau parenchimului pulmonar si la bolnai cu deformari ale cutiei toracice. Tomografia computerizata a toracelui poate detecta adenopatii needentiate de radiografiile standard. De asemenea, aceasta metoda permite observarea unor localizari oculte precum adenopatii axjlare sau mamare interne, noduli pulmonari sau pleurali sau interesarea peretelui toracic sau a pielii (5). Tomografia computerizata este utilizata si in aprecierea raspunsului la tratamentul aplicat (remisiunea completa sau partiala), iar la bolnai cu masa tumorala mediastinala metoda are o eficienta similara rezonantei magnetice (7).
Scintigrafia cu gallium poate aduce elemente suplimentare in printa unor determinari toracice de boala, in atie cu examinarile radiologice si chiar cu tomografia computerizata. Gradul ei crescut de acuratete in evaluarea BH la nivelul toracelui se reflecta in depistarea leziunilor intr-un procentaj de 90% dintre cazuri. De asemenea, scintigrafia cu gallium permite, intr-un numar mic de cazuri, detectarea leziunilor oculte de boala. In mod particular, aceasta metoda este utila in urmarirea raspunsului terapeutic la bolnai care au prezentat initial leziuni (indeosebi mediastinale) edentiate prin scintigrafia cu gallium.

Evaluarea determinarilor abdominale de BH
Cea mai dificila problema cu care se confrunta stadializarea bolnalor cu BH este cea a clarificarii determinarilor abdominale de boala si a diferentierii certe intre stadiul II sau III de boala. Procedurile utilizate in acest scop sunt urmatoarele:
a limfangiografia bipedala;
a examinarile echografice si computer-tomografice abdominale;
a laparotomia (eventual cu splenectomie);

a examinari scintigrafice.

1. Limfangiografia bipedala s-a dovedit deosebit de utila in evaluarea adenopatiilor iliace' si paraaortice, cu o acuratete de 90-95% (7). Este unul dintre testele cele mai neinvazive pentru aprecierea grupurilor ganglionare din abdomenul inferior. Neajunsul procedurii este acela de a nu putea edentia adenopatiile din abdomenul superior; adenopatiile plexului celiac sunt doar rareori observate, iar cele portale, din nilul splenic precum si cele mezenterice nu pot fi edentiate niciodata. Limfangiografia bipedala poate edentia modificari de arhitectura (cu defect de umplere) ale unor ganglioni interesati de BH dar inca de dimensiuni normale. Limfangiografia bipedala este grevata de riscul infectiilor locale si al flebitei si de cel al producerii microemboliilor lipidice (indeosebi la bolnai ca masa tumorala mediastinala voluminoasa sau cu functie pulmonara compromisa, la care de altfel este contraindicata). Tehnica efectuarii limfangiografiei bipedale este relativ dificila si consumatoare de timp, ceea ce a facut ca in ultimii ani sa-i fie limitata utilitatea; ea ramane totusi o metoda utila de stadializare la bolnai considerati candidati pentru radioterapie locala (eventual la toate locurile depistate de boala), precum si la pacientii la care detectarea bolii abdominale oculte este dificila si neclar delimitata.Intrucat substanta de contrast persista mult timp (luni de zile) in ganglioni, sesizarea modificarii sale pledeaza pentru recaderea de boala in ganglionii retroperitoneall.
Pe de alta parte, s-a dovedit ca o limfangiograma pozitiva se coreleaza cu prezenta coafectarii hepatice de boala intr-o masura mai mare decat cea conferita de existenta leziunilor splenice de BH (5).
2. Examinarile echografice si computer-tomografice abdominale
Ecografia abdominala este o metoda care reuseste zualizarea adenopatiilor abdominale in 70-80% din cazuri, atunci cand acestea au dimensiuni de peste 2 cm diametru. Un echografist experimentat reuseste depistarea chiar si a adenopatiilor retroperitoneale cu un diametru de 1-2 cm.
Tomografia computerizata a abdomenului si a pelsului isi gaseste utilizarea in stadializarea BH prin faptul ca poate detecta adenopatii greu depistate cu ajutorul limfangiografiei (celiace, portale, splenice, mezenterice) si ofera indicii
Imai precise asupra maselor ganglionare in vederea posibilului tratament radiologie. Aceasta metoda s-a impus intrucat este usor de efectuat, nu necesita timp de pregatire si este usor de interpretat. Tomografia computerizata nu poate detecta in multe cazuri afectarea oculta splenica sau hepatica in BH. La fel ca si in cazul limangiografiei, si in cazul tomografiei computerizate absenta depistarii leziunilor splenice si/sau hepatice nu este sinonima cu lipsa bolii in aceste organe (5). Daca limfangiografia bipedala este contraindicata sau din alte motive nu poate fi efectuata, alternativa procedurala trebuie sa fie reprezentata de tomografia computerizata, cu mentiunea ca, chiar si in cazul unui rezultat negativ al acestei investigatii determinarile abdominale oculte de BH pot fi prezente in peste 35% din cazuri (4). De aceea, tomografia computerizata are calitate indeosebi in detectarea unor adenopatii localizate in abdomenul superior.
Splina este extrem de dificil de apreciat prin tehnici neinvazive, deoarece nu intotdeauna afectarea ei de catre BH se traduce prin marirea volumului splenic, la fel cum nu orice splina marita echivaleaza si cu prezenta bolii la acest nivel. Dimensiunile reduse (sub 1 cm diametru) ale nodulilor tumorali splenici fac ca
I acestia sa nu poata fi depistati curent prin mijloace imagistice. Aceleeasi dificultati sunt intampinate si in cazul leziunilor hepatice din BH. Sensibilitatea tomografiei computerizate in aceasta directie este redusa (20-25% din cazuri). Asocierea valorilor crescute ale fosfatazei alcaline serice pledeaza in favoarea coafectarii hepatice. 3. Rolul laparotomiei in stadializarea BH si-a pierdut din importanta ce i-a fost acordata in urma cu 10-20 de ani. Scopul laparotomiei (grupul de la Stanford) este acela de a evalua extinderea afectarii abdominale de boala (mase ganglionare intraabdominale), indeosebi la bolnai care au indicatie de radioterapie. Laparotomia nu este necesara la pacientii ce urmeaza a fi supusi chimioterapiei sau combinatiei chimioterapie + radioterapie (stadiul III si IV). De asemenea, pacientii cu masa tumorala mediastinala voluminoasa nu vor fi supusi laparotomiei.
Scopul laparotomiei in BH este acela de a oferi cat mai multe indicii hematologului sau medicului oncolog in perspectiva unui tratament corespunzator. Cu ocazia laparotomiei se recurge la:

a. explorarea abdominala sistematica si atenta;

b. efectuarea de biopsii din ganglionii para-aortici, celiaci, din hilui splenic, iar in cazuri selectate din ganglionii mezenterici, portali si iliaci;
c. biopsierea ganglionilor anormali ca aspect limfangiografic, cu efectuarea de examinari intraoperatorii in vederea inlaturarii tesuturilor afectate de boala;
d. splenectomia, cu inlaturarea si a ganglionilor hilari splenici;

e. efectuarea de biopsii hepatice;

f. efectuarea unei biopsii osoase din creasta iliaca;
g. ooforopexie, cu aducerea ovarelor pe linia mediana (la femei tinere) in scopul protejarii iradierii acestora in cazul recurgerii la radioterapia pe zonele iliace.
Utilizarea laparotomiei a dus la reincadrarea bolii intr-un alt stadiu ?n 35-40% din cazuri, asa dupa cum rezulta din majoritatea studiilor efectuate (raportate de Moormeier, 7); de regula bolnai sunt reincadrati intr-un stadiu superior de boala (din stadiile I sau II in stadiile III sau IV).
Analizand beneficiul laparotomiei cu splenectomie in sensul unei imbunatatiri a stadializarii si tratamentului BH, trebuie mentionate si posibilele efecte secundare sau complicatii ale acestei proceduri. Mortalitatea perioperatorie este redusa (sub 0,5%); apar insa destul de frecvent (10-20% din cazuri) complicatii infectioase (plagi infectate sau dehiscente, abcese subfrenice, pneumonii, flebite), embolii pulmonare, hemoragii postoperatorii, ocluzie intestinala. Complicatiile tardive ale laparotomiei sunt reprezentate de riscul crescut al obstructiei intestinale prin aderente intraabdominale, de potentialul crescut al dezvoltarii unei septicemii fulminante (adesea cu pneumococi, dar si cu alti germeni gram-poziti sau gram-negati), de riscul aparitiei unei LA mieloide (de 3,6 ori mai frecventa ativ cu pacientii nesplenectomizati) sau a unei mielodisplazii.
. in ultimii ani laparotomia a devenit o metoda mult mai putin utilizata pentru stadializarea BH. Aceasta datorita faptului ca utilizarea chemoterapiei combinata cu radioterapia poate preveni recaderile abdominale, iar in majoritatea protocoalelor terapeutice, chimioterapia a inlocuit radioterapia locala. Pe de alta parte, bolnai cu BH supradiafragmatica (in special cei cu adenopatie mediastinala voluminoasa) au un risc crescut de,recadere in teritoriul supradiafragmatic si ca atare necesita chemoterapie de preventie; aceasta chemoterapie va preveni si recaderile in teritoriul subdiafragmatic. Complicatiile laparotomiei si splenectomiei mai sus amintite limiteaza si ele recurgerea la aceasta procedura invaziva de stadializare.
Laparotomia ramane o procedura importanta potentiala in stadializarea BH in urmatoarele conditii:
a la pacientii in stadiile I sau NA, in varsta de sub 45 de ani si risc redus de morbiditate perioperatorie;
a lipsa determinarilor de boala abdominala (limfangiografie, tomografie computerizata);
a aprecierea unui risc redus de recadere a bolii dupa radioterapia aplicata ca singur tratament;
a absenta unor factori de pronostic nefavorabil: masa ganglionara mediastinala voluminoasa, simptome B, afectare hilara cu interesare pulmonara de contiguitate.
4. Examinarile scintigrafice utilizate pentru edentierea determinarolor hepatice si splenice au fost din ce in ce mai mult utilizate in ultimii ani, in prezent avand un rol important in stadializarea BH si in urmarirea eficientei terapeutice (adenopatii rezistente la tratament, recadere de boala etc). Scintigrafia cu gallium, larg utilizata, in cazul examinarilor abdominale este adesea insotita de rezultate fals-negative, avand ca atare o importanta mai mica decat in cazul determinarilor mediastinale.

Evaluarea sistemului osos si a maduvei osoase
Afectarea scheletului osos in BH este neobisnuita in momentul diagnosticului, ea fiind o manifestare tipica in stadiul avansat al bolii. Desi durerile osoase sunt frecvente in situatia afectarii osoase, ele nu reprezinta o manifestare uniforma.
Scintigrafia osoasa cu Technetium diphosphonate depisteaza in 95-98% din cazuri afectarea osoasa de boala. Radiografiile osoase edentiaza leziunile osoase la aproximativ 65% dintre bolnai la care acestea sunt prezente. Rezonanta magnetica poate fi un indicator sensibil al afectarii osoase sau medulare.
Maduva osoasa este afectata in 5-l5% dintre bolna in momentul diagnosticului. Desi fosfataza alcalina serica, in cazul determinarilor medulare de boala, inregistreaza valori crescute, aceasta nu este o manifestare specifica. Se impune, ca atare, in cadrul actiunii de stadializare a BH, efectuarea unui studiu atent al maduvei osoase atat prin punctia medulara aspiratorie cat si printr-o biopsie osoasa din creasta iliaca anterioara. intrucat afectarea maduvei osoase in BH este inomogena, nu intotdeauna este suficienta o singura biopsie osoasa; de aceea este indicata efectuarea de biopsii osoase bilateral, mai ales la pacientii la care boala este generalizata sau la cei care se prezinta cu simptome generale (substadiu B).

Alte metode de stadializare

Pentru o cat mai completa stadializare a BH se cauta metode de investigare cu o cat mai inalta acuratete. Printre acestea, in ultimii ani, au fost incercate:
a proceduri imagistice si radiografice aditionale, incluzand scintigrafia osoasa, rezonanta magnetica, scintigrafia hepato-splenica - cu radionuclizi, ultrasonografia hepatica sau splenica;
a laparoscopia este propusa ca o alternativa la laparotomie;
tomografia cu emisie de pozitroni ("positron emission tomography"=PET); PET este o forma de tomografie computerizata care produce imagini ale proceselor biochimice si fiziologice din tesuturi. Tumorile sunt zualizate ca zone de fixare intensa a unor atomi marcati (trasori; "tracei-"); cei mai utilizati trasori sunt fluorodeoxi-glucoza (FDG, rezultata in urma glicolizei crescute din tesutul tumoral) si metionina ( aminoacid cu fixare crescuta in celulele canceroase ). Imaginile pot fi prezentate in sagital, axial sau circular; obtinerea lor de la intregul organism pot dovedi prezenta determinarilor de BH si ca atare sunt utile in actiunea de stadializare a bolii;
scintigrafii prin utilizarea de anticorpi la antigene specifice de pe suprafata celulara incluzand Ki-l (CD 30) si feritina;
scintigrafia cu 57 Ga pentru receptorii de somatostatina ai limfocitelor; multe neoplasme (inclusiv BH) exprima receptori pentru somatostatina, care pot fi zualizati cu Gallium; ca atare pot fi precizate localizari.ale BH care scapa examinarilor radiologice si echografice, ducand la o stadializare cat mai corecta; imunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali cuplati cu radioizotopi - pentru aprecierea timpurie (cu 3-4 luni inaintea celorlalte metode) a recaderilor de boala.