Modelul de diseminare a BH
De-a lungul anilor au fost emise mai multe teorii cu privire la diseminarea (progresia) BH (3,6,9).
a. Ipoteza contiguitatii. Conform acestei teorii, BH debuteaza ca un neoplasm unifocal care ulterior se raspandeste in alte arii ganglionare. Contiguitatea se refera la existenta de conexiuni directe limfatice intre grupurile ganglionare perechi. Conform acestei teorii, cele mai frecvente arii afectate ar fi cele in care debuteaza BH; o frecventa mai redusa a determinarilor ar fi asociata cu localizarile secundare ale bolii.
b. Ipoteza susceptibilitatii (Smithers) Aceasta ipoteza ia in considerare faptul ca BH ar fi o perturbare multifocala a intregului sistem limfoid si este raspandita de un agent cauzal prin inductii "de no" in zone diferite (6,8,10). Dupa afectarea unei zone initiale, exista posibilitatea ca celelalte arii ganglionare indemne sa reprezinte urmatoarele statii de determinare a bolii.
Aparitia unei adenopatii periferice, cel mai frecvent latero-cervical stang, caracterizeaza in peste 70% din cazuri debutul BH. Este deci rba despre un debut unicentric in interiorul sistemului limfatic. De la grupul ganglionar primar interesat, boala se poate raspandi pe mai multe cai: prin contiguitate, pe cale limfatica si pe cale hematogena.
1. Proarea prin contiguitate a BH este raspunzatoare de extinderea leziunilor de la ganglionii interesati de boala la tesuturile de vecinatate (cum ar fi afectarea pulmonara, pleurala sau pericardica in contexul existentei unei BH mediastinale, extinderea bolii, cu invadare osoasa sau cutanata, de la adenopatii
subiacente etc).
2. Proarea pe cale limfatica explica extinderea BH (cu origine unifocala) din aproape in aproape, de la o arie ganglionara la o alta arie ganglionara sau la structuri limfatice din imediata apropiere. Conform acestei teorii (Rosenber si Ka) diseminarea BH s-ar face urmand calea normala de migrare a limfocitelor normale din tesuturi prin canalele limfatice; mai rar, diseminarea se face in contra curentului limfatic (in duetul toracic au fost evidentiate celule RS). Pentru extinderea pe cale limfatica pledeaza faptul ca determinarea primara apare cel mai adesea in teritoriul supradiafragmatic si are un model foarte ordonat de proare: de la adenopatia latero-cervicala la ganglionii axilari si supraclaviculari, initial unilateral, apoi bilateral, urmand interesarea ganglionilor mediastinali, iar in timp cea a grupurilor ganglionare abdominale (retroperitoneale, mezenterice, paraaortice, iliace, inghinale).
Initial deci localizata, pe masura ce boala elueaza, limfadenopatia devine multipla si generalizata. Existenta simultana de ganglioni de dimensiuni variabile, de la cea a unui bob de mazare pana la cea a unei prune, in grupe limfatice diferite sau chiar in aceeasi grupa, reflecta invadarea in etape succesive a teritoriilor limfoganglionare. Prinderea splinei in cadrul acestui proces ordonat si previzibil reprezinta un moment patogenetic, clinic si prognostic important intrucat determinarile splenice sunt premergatoare si strans legate de cele hepatice sau ale maduvei osoase (1,5,9). Splina actioneaza ca un filtru pentru celulele proliferante din BH, ea neavand vase limfatice aferente; ganglionii hilari splenici sunt afectati in 50% din cazurile de BH cu determinare splenica. S-a emis si ipoteza existentei unor diferente in susceptibilitatea variatelor grupuri ganglionare pentru a dezlta BH (teoria lui Smithers, amintita mai sus); BH ar avea origine multifocala, celulele RS indreptandu-se inspre situsuri preferentiale. S-ar explica astfel unele localizari ale bolii in ganglionii situati in alt loc decat cel prevazut a fi urmatoarea "statie" de fixare a bolii (existenta, de exemplu, doar a adenopatiilor latero-cervicale bilaterale, simetrice, situatie care nu poate fi explicata doar printr-o proare "ordonata" limfatica).
Indiferent de aceste teorii care incearca sa lamureasca anumite aspecte ale diseminarii BH, proarea pe cale limfatica a acesteia ar putea explica si unele asocieri de localizare a bolii:
a adenopatiile mediastinale asociate cu adenopatiile supraclaviculare, latero-cervicale stangi sau drepte, cu adenopatiile hilare sau cu cele din axila dreapta;
a adenopatiile periaortice asociate cu adenopatiile supraclaviculare stangi;
a asocierea adenopatiilor axilare si a celor supraclaviculare ipsilateral;
a asocierea adenopatiilor hilare splenice cu determinarile splenice de boala;
a asocierea afectarii splenice cu prezenta adenopatiilor in abdomenul superior si in abdomenul inferior.
Raspandirea prin contiguitate in abdomen este mai putin explicabila si clara. Debutul subdiafragmatic al BH nu este obisnuit; splina si ganglionii limfatici abdominali sunt afectati dupa determinarile in regiunea cervicala si mediastinala, dar mecanismul ramane obscur. Unii autori au sugerat ca BH afecteaza splina prin diseminare hematogena din teritoriul subdiafragmatic; altii sustin ca diseminarea se face prin fluxul retrograd al celulelor maligne prin duetul toracic (aspect amintit mai sus).
Modelul de diseminare si cel de prezentare clinica a BH par a fi in stransa legatura cu subtipul histologic de boala. Celulele RS secreta o varietate de citokine si produc frecvent un intens raspuns inflamator (4). Este posibil ca diferentele in raspunsul inflamator, in cadrul diferitelor subtipuri histologice, pot influenta modelul de diseminare a BH. Astfel:
a tipul histologic cu predominanta limfocitara (PL) este intalnit la 9-l0% din cazuri; 50% dintre acesti bolnavi au afectata o singura arie ganglionara, cel mai adesea periferica (regiunea superioara a gatului, inghinal sau epitrochlear, regiuni in care adenopatiile apar mult mai frecvent decat in alte subtipuri histologice). Bolnavii cu PL au foarte rar determinari mediastinale si boala se proa extrem de rar prin contiguitate. in prezeht, tipul cu PL se considera a fi o entitate distincta de BH.
a majoritatea pacientilor cu depletie limfocitara (DL) se prezinta cu adenopatii abdominale si determinari extraganglionare de boala.
a in, cazurile cu scleroza nodulara (SN) afectarea ganglionilor mediastinali este foarte frecventa (70-75%), determinarile supradiafragmatice fiind, de regula, prezente. Avand punctul de plecare in regiunea gatului sau in mediastin, in tipul cu SN (ca si in subtipurile cu CM si DL) este sugerata implicarea unui agent infectios in patogeneza (spre deosebire de subtipul cu PL), asa dupa cum este prezentat in modulul referitor la etiopatogeneza BH (6).
a la bolnavii cu celularitate mixta (CM) boala este diseminata cel mai frecvent atat supra- cat si infradiafragmatic, fara a exista o predilectie regionala.
a afectarea splinei este constatata, in mod particular, in prezenta adenopatiilor atat supra- cat si infradiafragmatic, asociate manifestarilor sistemice de boala, aspect intalnit mai ales in subtipurile histologice cu CM si DL.
3. Proarea pe cale hematogena. Dupa prinderea in procesul proliferativ a splinei, diseminarea BH se face pe cale hematogena. Daca pana in acest moment elutia bolii a cunoscut un model ordonat si a fost relativ lenta, diseminarea hematogena va fi rapida, complexa si raspunzatoare de visceralizarea bolii. Poate fi interesat orice tesut sau organ, o importanta aparte revenind afectarii hepatice si celei a maduvei osoase, raspunzatoare de instalarea unor louri clinice avand ca substrat pancitopenia (expresie a invaziei medulare) si insuicienta hepatica (secundara determinarilor la acest nivel). Infiltrarea maduvei osoase este, de regula, focala si se asociaza cu existenta unei boli diseminate, cu prezenta semnelor generale de boala si cu subtipurile histologice nefarabile (DL). Aceiasi factori, asociati determinarilor splenice, cresc posibilitatea de afectare hepatica pe cale hematogena (1,5,9).
Diseminarea hematogena inversa, de la determinarea splenica la afectarea unor grupe ganglionare (paraaortice), amintita in literatura de specialitate, nu are o explicatie unanim acceptata (2,9).

Modalitati de debut in BH

1. Cel mai adesea, BH debuteaza in ganglionii periferici supradiafragmatici, indeosebi in ganglionii latero-cervicali si, asa dupa cum este aratat in modulul referitor la simptomatologia BH, mai frecvent in partea stanga. Mai rar, debutul BH se poate produce in ganglionii supraclaviculari sau axilari. In debutul latero-cervical al bolii, invadarea mediastinului se produce inaintea afectarii regiunii latero-cervicale din partea opusa (6).
Debutul in ganglionii inghinali este relatat a fi mult mai rar, interesarea primara a acestor arii ganglionare producandu-se in 2-5% din cazuri. in aceste situatii, frecvent sunt afectate si grupurile ganglionare iliace profunde, iar bolnavii se pot prezenta cu simptomatologia compresiei vaselor limfatice la acest nivel si cu edeme la membrul inferior; adesea, aceste cazuri ajung in servicii spitalicesti cu diagnosticul de tromboflebita profunda, un examen fizic atent (completat si cu investigatii imagistice) putand evidentia adenopatiile compresive, iar examinarea histologica sa clarifice diagnosticul de BH.
2. Debutul mediastinal al BH este inregistrat la 5-8% dintre bolnavi. Aproape in toate aceste cazuri, adenopatiile sunt localizate in mediastinul anterior. Boala fiind izolata, manifestarile clinice nu sunt prezente (elutie silentioasa) decat odata cu cresterea in lum a tumorii, atunci cand aceasta intereseaza structurile mediastinale si cand apar tusea, disconfortul toracic, dispneea. In cazuri mai rare, asemenea acuze au la baza o mediastinita granulomatoasa. Prin contiguitate, BH debutata in mediastin poate disemina in axila si in plamani. Nu este lipsit de importanta un examen clinic minutios care poate descoperi o adenopatie discreta, nebagata in seama, cu localizare mai putin obisnuita si a carei biopsiere sa precizeze diagnosticul. In prezenta unei mase tumorale mediastinale se poate recurge, de asemenea, la efectuarea unei biopsii prescalenice sau chiar la o toracotomie exploratorie. Examenul radiologie evidentiaza, eel mai frecvent, o ocalizare unilaterala sau bilaterala asimetrica suprahilara, pre- si latero-traheala 3. Debutul ganglionar abdominal al BH reprezinta o eventualitate mai rara, fiind descris in 1-4% din cazuri. Ganglionii retroperitoneali si cei mezenterici sunt cei mai adesea interesati de procesul proliferativ primar. Clinic r fi prezente manifestari dispeptice nespecifece, fenomene de compresiune pe radacinile nervilor si pe vasele bazinului (sciatica, edeme ale membrelor inferioare), uneori un sindrom icteric (prin compresiunea ganglionilor perihilari hepatici) sau se poate palpa formatiunea tumorala abdominala. Unele manifestari generale asociate (prurit, febra de cauza inexplicabila) pot oferi o sugestie diagnostica, iar aparitia in timp si a unei adenopatii periferice biopsiabile va ajuta clarificarea diagnosticului. Adesea se impune insa reanalizarea materialului histologic pentru a se putea afirma cu certitudine ca nu este rba despre un LMNH (clinic eluand mai frecvent cu o astfel de simptomatologie).
4. BH cu debut splenic a fost descrisa ca o eventualitate mai rara. Desi in literatura s-a relatat despre astfel' de cazuri eluand cu o splenomegalie de dimensiuni variate si lipsa altor determinari ganglionare de BH, din ce in ce mai mult se acrediteaza ideea ca afectarea splenica este, de regula, secundara. Chiar daca nu sunt evidente, aproape in toate cazurile exista adenopatii "mascate", eventual de dimensiuni reduse si care scapa examenului clinic sau celui paraclinic. In situatiile in care nu exista ca element pozitiv decat splenomegalia (asociata uneori cu o stare febrila), splenectomia va oferi posibilitatea efectuarii examinarilor histologice, a clarificarii diagnosticului si indepartarii unei mase tumorale (beneficiu terapeutic) (1,5,7).
5. Debutul BH se poate face prin aparitia doar a manifestarilor sistemice de boala: febra, transpiratiile profuze nocturne, scaderea ponderala si pruritul. in cazurile in care nu se deceleaza existenta unei adenopatii periferice, dar sunt
I prezente aceste simptome, se impun investigatii amanuntite deoarece frecvent este rba despre un debut al bolii in arii ganglionare profunde (mediastinale sau retroperitoneale). Atunci cand nu se poate clarifica acest lucru, prezenta manifestarilor sistemice trebuie sa determine urmarirea in timp a bolnavului deoarece, intr-un interval de regula scurt de timp (saptamani sau luni de zile) se va constata aparitia acestor adenopatii (indeosebi periferice). Valoarea sesizarii acestor simptome clinice evidentiaza importanta deosebita pe care o are culegerea unei anamneze minutioase si atente la astfel de bolnavi (1,2,9). 6. Debutul extranodal al BH reprezinta o eventualitate exceptionala; atunci cand biopsierea unor tesuturi sau organe (piele, plaman).sugereaza astfel de leziuni, se impune reexaminarea cu atentie a preparatelor deoarece foarte verosimil nu este rba despre o BH ci despre un LMNH in care aceasta afectare extraganglionara este frecventa. Trebuie, de asemenea, vazut daca in apropierea tesutului etichetat ca afectat de BH nu exista intradevar adenopatii in cadrul unei BH reale si de la acestea boala s-a proat prin contiguitate (de exmplu, de la o masa tumorala mediastinala luminoasa).