BH prezinta, din punct de vedere al incidentei, o pronuntata heterogenitate; aceasta este in functie de caracteristicile organismului gazda (varsta, sex, rasa) si de cele ale procesului tumoral (subtipul histologic). in 1966, Mac Mahon a descris curba bimodala a incidentei BH in functie de grupa de varsta si a sugerat ca aceasta distributie reflecta existenta a doua sau trei procese etiologice distincte legate de varsta (2). Incidenta BH inregistreaza un varf mai crescut in jurul varstei de 20-30 de ani, cu o scadere a incidentei pana inspre varsta de 45 de ani, pentru ca aceasta sa creasca din nou la varste mai inaintate. Aproximativ 15-20% din numarul total de cazuri cu BH intereseaza varsta copilariei (predominand la varstele de 5-6 ani si de 10-l5 ani). Aspectele epidemiologice legate de varsta au fost corelate si cu posibila etiologie a BH, apreciindu-se ca la varste tinere aceasta ar presupune interventia unor factori infectiosi, imprecis clarificati, dar cu infectiozitate redusa, pe cand la varste inaintate substratul etiologic neoplazic al BH (similar producerii altor tipuri de LM) ar fi cel mai verosimil (3,7,10).In ultimii ani, rata incidentei BH a crescut pentru grupele de varsta 15-20 de ani si 45-50 de ani si a scazut la persoanele in varsta de peste 60 de ani. Cresterea a fost mai pronuntata la adultii tineri; scaderea ratei incidentei la persoanele in varsta reflecta probabil imbunatatirea diagnosticului diferential cu LMNH (2).In privinta sexului, BH este mai frecventa la barbati decat la femei. Pe international, rata incidentei variaza intre 1,5-4,5/100.000 de persoane pentru sexul masculin si intre 0,9-3,0 pentru sexul feminin. La copii raportul B/F este in jurul a 2,5, la tineri in jur de 1, el crescand paralel cu varsta ajungand la aproximativ 2,2 in jurul varstei de 50-60 de ani. Dupa aceasta varsta diferenta, din punct de vedere al incidentei BH, este nesemnificativa intre cele doua sexe. Unii autori (2,10) au facut corelatii ale subtipurilor histologice de BH cu varsta si sexul bolnavilor. Per global, incidenta pe subtipuri histologice este urmatoarea: SN/PL/CM/DL = 1,4/0,2/0,5/0,1 la 100.000 de persoane; tipul de scleroza nodulara Si infiltrarea eozinofilica ganglionara predomina la persoanele de varsta tanara (indeosebi la femei), pe cand la persoanele de varsta mai inaintata este descris mai frecvent tipul histologic caracterizat prin celularitate mixta (adesea cu localizare infradiafragmatica a bolii). In ultimii 15 ani, incidenta subtipului histologic cu scleroza nodulara a crescut cu 100%, indeosebi la femei. Pentru celelalte subtipuri histologice, raportul barbati/femei este: pentru PL de 2,2, precum CM de 2,6 si pentru DL de 3,0.
O posibila explicatie a predominantei BH la barbati ativ cu femeile a fost legata initial de unii factori etiologici ocupationali specifici. Rata mai scazuta a BH la femei fata de barbati a sugerat insa, in ultimii ani, rolul unor factori hormonali si a functiei de reproducere in aparitia BH cu incidenta diferita intre sexe. S-a constatat astfel, ca BH apare de 2 ori mai frecvent la femeile care nu au nascut copii (nulipare) sau la cele necasatorite, ativ cu femeile casatorite si multipare. Se considera ca factorii de reproducere sunt implicati in mecanismul biologic patogenetic al BH, ducand la o modificare hormonala a acestuia sau la alterarea impactului potentialilor precursori infectiosi prin modificari in sistemul iun pe perioada sarcinii (2).

Repartitia geografica, factorii economico-sociali

si rasiali in BH
Incidenta BH cunoaste largi limite de variatie de la o regiune la alta a globului. in timp ce in unele tari din Extremul Orient (de exemplu Japonia), in S.U.A. si in unele tari europene (Anglia, Germania) aceasta incidenta este de 2-3 la 100.000 de locuitori, in alte tari asiatice si in Europa rasariteana aceasta este mai redusa. Desi au fost luate in considerare, pentru explicarea acestor diferente, aspectele economico-sociale caracteristice diferitelor zone geografice, intrepretarile nu sunt intrutotul identice. S-a constatat totusi ca acolo unde aceste conditii economico-sociale nu sunt optime, BH are o incidenta mai crescuta, acest fapt fiind mai evident la copii si adulti tineri, ceea ce a silit si o legatura cauzala cu un posibil agent infectios; in aceste cazuri predominand tipuri histologice mai agresive si evolutia bolii este mai severa. in tarile sau regiunile mai dezvoltate din punct de vedere economic BH apare cu o incidenta mai crescuta la varste adulte sau inaintate si cu o incidenta mai redusa in randul copiilor. Exista studii care evidentiaza o crestere a incidentei BH (sau a riscului de dezvoltare a bolii) printre persoane situate pe pozitii socio-economice inalte (mai ales la femei, cu dezvoltarea tipului de boala cu scleroza nodulara), asa dupa cum alte lucrari de specialitate, multicentrice, nu gasesc diferente semnificative in acest sens (2,7,9).
Alaturi de distributia bimodala in functie de grupa de varsta, variatiile incidentei BH legate de clasa sociala, au reprezentat sursa ipotezei patogeniei infectioase a acestei afectiuni. Este apreciat, in prezent, un risc de 2 ori mai crescut de dezvoltare a BH la persoanele cu conditii socio-economice scazute. Expunerea prelungita la anumiti agenti infectiosi in timpul copilariei ar putea favoriza, la aceste persoane, declansarea procesului malign, ca urmare a afectarii in timp a mecanismelor imune de aparare. Relatia dintre conditiile socio-economice si dezvoltarea BH este valabila indeosebi pentru subtipul histologic de scleroza nodulara (2,7).

Au fost constatate, de asemenea, diferente in incidenta BH intre persoane apartinand diferitelor rase. Astfel, in S.U.A. BH este mai frecventa printre adultii albi decat printre cei negri, dupa cum in tari europene (inclusiv Romania) boala pare a fi mai frecvent intalnita la tigani decat la celelalte grupuri populationale. Dupa cum s-a mai amintit, incidenta bolii este mai redusa la rasa galbena ativ cu rasa alba. Daca factorul infectios este un element etiologic al BH, atunci aceste diferente ar putea fi explicate prin modul de viata si statusul socio-economic al anumitor grupuri populationale, cu un model specific de raspandire al anumitor infectii. Nu pot fi neglijati insa si alti factori din mediul inconjurator, posibil implicati in patogenia BH.

BH si expunerea la factori de mediu, toxici si infectiosi
Se apreciaza ca anumiti factori de mediu, indeosebi factori toxici si infectiosi, joaca un rol in determinismul BH, interferand cu factori imunologici si genetici.
1. Contributia unor factori toxici, mai ales chimici, la producerea BH a fost luata in considerare in urma observarii aparitiei mai frecvente a bolii la persoane cu anumite profesiuni ce expun bolnavul la actiunea unor substante toxice: benzen si produsii acestuia, solventi organici etc. Este constatata astfel o incidenta crescuta a BH la lucratorii din benzinarii si rafinarii, la mecanicii auto, la vopsitorii cu lacuri pe baza de solventi organici, la persoane lucrand timp indelungat cu insecticide sau cu alte substante chimice toxice.
De asemenea, persoanele care au fost supuse chimioterapiei citostatice pentru alte neoplasme (cu evolutie prelungita) sau tratamentelor imunosupresive pentru anumite boli autoimune, au un risc crescut de dezvoltare a BH (ca si a altor neoplasme).
2. Rolul factorilor infectiosi in producerea BH a fost presupus pornindu-se de la observatiile asupra unor aglomerari de imbolnaviri, aspect care a ridicat posibilitatea transmiterii BH. Au fost astfel, descrise cazuri de BH la perechi casatorite, la rudele apropiate ale unor bolnavi cu BH, la persoanele care au convietuit o perioada mai lunga de timp in acelasi spatiu si in conditii similare. De asemenea, contactul cu anumite animale sau activitatea prelungita in contact cu bolnavii suferinzi de BH (personalul medical) a fost asociat, in unele statistici, cu un risc crescut de dezvoltare a acestei afectiuni. in niciuna din situatiile mai sus amintite nu exista insa suficiente elemente pentru a aprecia cu certitudine existenta unui fenomen de contagiozitate a procesului limfoproliferativ neoplazic din BH.
Amigdalectomia a fost asociata cu un risc crescut pentru BH, anumite studii acordand insa o importanta aparte in acest sens factorilor asociati conditiilor socio-economice mai precare si care nu confera un raspuns imunologic adecvat anumitor infectii ale cailor respiratorii superioare incriminate in etiologia BH (indeosebi la copii).
Aspectele epidemiologice cele mai discutate legate de factorii infectiosi sunt referitoare la posibilul rol al unor virusuri in determinismul BH.
A. Virusul Epstein-Barr (B) a fost suspectat ca avand rol in [ patogeneza BH inca din urma cu peste 25 de ani, din cauza implicarii sale in etiologia altor limfoame si a datelor epidemiologice legate de mononucleoza infectioasa (al carei agent etiologic este). BH este mai frecventa la persoanele care au suferit de mononucleoza infectioasa, riscul pentru dezvoltarea bolii fiind de 3-4 ori mai crescut ativ cu celelalte persoane. De asemenea, bolnavii cu BH au un titru mai crescut (ativ cu lotul de control) de anticorpi in alergii" class="text">anticorpi la antigele B. Mueller si colaboratorii (citat de 2) a dovedit, in 1989, ca_ infectia cu B precede dezvoltarea BH, asocierea B-BH ramanand indirecta. in 35-40% din cazurile de BH asociate cu B, virusul este localizat in celulele Reed-Sternberg (RS), unde poate fi evidentiat imunohistochimic sau prin hibridizare in situ; tot imunohistochimic pot fi evidentiati si produsii genelor latente ale B din celulele RS, prin utilizarea de anticorpi impotriva proteinei latente membranare (LMP-l) exprimate la acest nivel (2,5). Infectia cu B prezinta in aceste cazuri, un aspect donai. Pe materialul biopsie din BH, B poate fi detectat si prin utilizarea tehnicii Southern sau a reactiei in lant a polimerazei (PCR="polymerase chain reaction")
(2,11).
La copii, rata asocierii BH cu infectia cu B este mai crescuta decat la
adulti, la acestia din urma neexistand un consens absolut cu privire la asocierea infectiei B cu grupa de varsta. Tranzitia de la modelul bolii la copii si cel de la adultii tineri se produce sub varsta de 15 ani. Se apreciaza ca asocierea BH-B este intalnita in peste 50% dintre copii si adultii de peste 45 de ani, la grupa de varsta intre 15-25 de ani aceasta fiind de 20-25%. La copii sub 10 ani si la adultii in varsta de peste 45 de ani, rata asocierii este mai crescuta in Asia (China, Coreea; 60-70%) si America Latina (70-95%), dar in aceste zone incidenta la copii si persoane mai in varsta este relativ mai mare decat in America de Nord si Europa (2,4,10). Diferentele privind incidenta asocierii B cu BH sunt relatate si in legatura cu anumite grupuri etnice; hispanicii, de exemplu, cunosc mult mai frecvent aceasta asociere, in atie cu nonhispanicii, independent de localizarea geografica (2).In mod cert exista diferente in rata de asociere a B si BH si cu referire la

subtipul histologic de boala, si anume (2):

cazurile cu CM sunt de regula EBV-RS - pozitive (50-70% din cazuri);
cazurile cu SN sunt asociate intr-o mai mica masura (10-42%) cu B;
cazurile cu DL sunt EBV-RS - pozitive.
cazurile cu PL sunt aproape intotdeauna EBV-RS - negative. Aceste aspecte sustin (asa dupa cum este aratat la modulul de patogenie
a BH) faptul ca subtipul histologic cu PL reprezinta o entitate distincta de BH.
Rata asocierii B-BH printre tinerii adulti si persoanele in varsta este similara pentru tipul cu CM, acest tip histologic fiind insa cel intalnit in majoritatea covarsitoare a cazurilor B-BH pozitive la copin sub 10 ani. Variatia geografica in rata de pozitivitate (cazuri B pozitive) este mai mare pentru subtipul SN decat pentru cel cu CM. Atat in Asia cat si in America Latina, cazurile cu CM sunt cel mai frecvent asociate cu B, ativ cu subtipul cu SN.
Aceste aspecte conduc la concluzia ca BH cu SN aparuta la adultii tineri este o entitate aparte de BH, in producerea careia participa un factor sau un precursor infectios, altul decat B.
Se poate aprecia ca relatia dintre B si epidemiologia BH este complexa, in tarile in curs de dezvoltare, suprapopularea si malnutritia duc, la varsta mai tanara, la infectia cu B si o posibila "incarcare" virala mai mare, ceea ce creste sansa dezvoltarii unei BH asociate cu B. in acelasi timp, o incidenta scazuta a bolii la adulti tineri (frecvent EBV - negativ) poate fi urmarea unei proportii relativ mai mari a cazurilor asociate cu EBV in astfel de medii (2,4,6).


B. Alte virusuri al caror rol a fost presupus in producerea BH sunt herpesvirusurile (frecvent ubicuitare). Au fost incriminate astfel, fara date concludente, virusul herpes simplex, virusul varicelei zoster, citomegalovirusul, virusul herpetic 7 (HHV-7 - "Human Herpes virus 7"). Mai important s-a crezut a fi HHV-6, fata de care au fost descrise titruri crescute de anticorpi la bolnavi (mai ales adulti tineri) cu BH. Aceste titruri de anticorpi anti-HHV-6 sunt mai crescute in celulele EBV-RS negative, desi in 54,9% din cazuri, Valente si colab. gasesc atat secvente de HHV-6 cat si de ADN de B, sugerand un sinergism al celor doua virusuri. Lipsa detecilitatii de ADN al HHV-6 in celulele RS nu sustine acesta ipoteza, astfel incat acest virus nu pare a juca un rol specific in patogeneza BH. Virusul HHV-6 pare a fi mai degraba un marker al altui virus implicat in etiologia BH (2).
C. Infectia cu HIV. A fost descrisa asocierea BH cu infectia HIV ("human immunodeficiency virus"), situatie in care BH prezinta anumite caracteristici, diferind de boala aparuta la grupul de pacienti neinfectati cu HIV: subtipul celular este CM sau DL; evolutie nefavorabila; prognostic prost; stadiu avansat de boala; supravietuire medie redusa; proportie crescuta de tumori cu B prezent in celulele neoplazice.