Dupa cum s-a mentionat, in clasificarea microscopica a limfomului Hodgkin s-au utilizat mult timp criteriile lui Jackson si Parker (1944) in forme paragranulomatoase, granulomatoase si sarcomatoase, usor de aplicat intr-un laborator obisnuit de anatomie
patologica si and o incontesila loare prognostica. Primele discutii asupra labilitatii clasificarii au fost suscitate de obsertiile lui Smetana si Cohen, in 1956, asupra prognosticului evident favorabil al formelor scleroase de boala, ceea ce a determinat noua clasificare a lui Lukes si Butler (1966) in 6 tipuri:
a limfocitara si/sau histiocitara nodulara

a limfocitara si/sau histiocitara difuza

a scleroza nodulara

a celularitate mixta

a fibroza difuza

a reticulara

Aceasta clasificare a fost adoptata intr-o forma simplificata, in acelasi an, de catre Comitetul de Nomenclatura al Conferintei din Rye (1966).

1. Predominanta limfocitara (PL)

2. Scleroza nodulara (SN)

3. Celularitate mixta (CM)

4. Depletie limfocitara (DL)
Caracteristic pentru aceasta clasificare microscopica este faptul ca leziunile prezinta, mai ales in nodulii limfatici si in alte tesuturi limfoide, inlocuirea progresi a limfocitelor cu diferite tipuri de tesut conjunctiv si aparitia unui numar din ce in ce mai mare de celule RS. Mai rar, in formele ansate de boala, modificarile microscopice capata un caracter veriil neoplazic (forma reticulara sau sarcomatoasa a bolii).

Predominanta limfocitara

t
Acest tip microscopic include formele limfocitare si/sau histiocitare, nodulare si difuze din clasificarea initiala a lui Lukes si Butler (1966) si corespunde de cele mai multe ori paragranulomuiui lui Jackson-Parker.
Desi seamana celorlate tipuri de LH prin prezenta de celule neoplazice, ea este diferita de ele prin faptul ca aceste celule sunt rare, intr-o masa abundenta de celule limfoide reactive, sunt de tip particular microscopic si imunofenotipic. Forma respecti prezinta si evidente particularitati clinice.
Microscopic, tipul celular predominant este limfocitul mic, insotit de o cantitate riabila de histiocite cu aspect reactiv. O hiperplazie a venulelor postcapilare, cu endoteliu cubic, poate fi, in unele cazuri, bine evidenta. Structura nodulului limfatic poate fi partial sau complet stearsa, in functie de caracterul nodular sau difuz al leziunii. in prima eventualitate, aspectul general, la un obiectiv slab, poate simula un limfom nodular, dar forma si dimensiunile nodulior sunt mai riabile, iar prezenta histiocitelor, inclusiv de tip epiteloid, confera un aspect inomogen. Persista de multe ori si centri germinali hiperplazici, inconjurati de un strat subtire de limfocite mici. Plasmocite, granulocite eozinofile, ca si zonele de broza sunt rare sau lipsesc, cu exceptia nodulilor limfatici axilari sau inghinali, nde se intalnesc constant zone de fibroza, urmare a unor procese inflamatorii
nterioare.
Celulele RS tipice sunt rare sau lipsesc, in schimb se intalneste un numar ariabil, uneori important de celule RS limfohistiocitare (celule cu nucleu in loricele"), caracterizate prin nucleu multilobat continand mici nucleoli. Uneori ceste celule sunt foarte numeroase in portiunile periferice ale nodulului. Cand xista numeroase celule RS tipice, existenta unor zone de CM trebuie exclusa prin xecutarea de multiple sectiuni. In ce priveste natura celulelor neoplazice se resupune ca este vorba de celule B periferice de origine nedefinita.
S-a demonstrat ca in formele nodulare de PL proliferarea neoplazica se roduce in mod caracteristic de la nivelul centrilor germinali, riantele mfohistiocitare de celule neoplazice prezentand antigenele caracteristice celulelor i(Poppemaetal., 1992).Intr-ader, asa-numita transformare progresi a centrilor germinali sau liperplazie limfoida atipica, poate fi obserta in unele cazuri de PL: centrii ierminali apar indati de limfocite mici si sunt disociati; periferia foliculului se sstompeaza si este inconjurata de gramezi de celule epiteloide. Modificarea ;oexista cu PL dar se intalneste si in alte conditii patologice (. 2.4.1., 2.4.2.).
Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt pozitive pentru antigenele B, ID19, CD20, CD22, CD74, Cdn75, ca si CD45, dar constant negative pentru Alulele T. Ig sunt de obicei negative., dupa cum nu se pun in evidenta structuri ale irusului Epstein-Barr sau proteine bcl-2. Limfocitele mici sunt in majoritatea lor de ip B, dar se pun in evidenta si numeroase celule T CD57 inconjurand celulele imfohistiocitare. Se intalneste si o importanta hiperplazie de celule dendritice.
Genetic, genele Ig si TCR sunt de tipul celulelor germinale.

Scleroza nodulara
A determinat, prin particularitatile sale microscopice, dar si clinice, iecesitatea formularii unor noi clasificari microscopice a a LH. Prin aspectul nicroscopic caracteristic, noduli limfoizi continand celule RS de tip particular, ;ircumscrisi de benzi de scleroza, ca si prin evolutia clinica relativ favorabila, nu se ncadreaza in clasificarea Jackson- Parker.
Microscopic, in conformitate cu criteriile lui Lukes si Butler (1966) este necesara prezenta a trei aspecte microscopice caracteristice: prezenta de celule acunare, prezenta de celule RS tipice, existenta benzilor de fibroza care circumscriu nodulii celulari in cea mai mare parte a nodulului limfatic interesat. Cel putin doua din aceste aspecte trebuie sa fie prezente pentru silirea diagnosticului. Nu se cunoaste corespondenta celulara normala a acestor celule; se presupun celule T, B sau nediferentiate, actite.
Scleroza consta din benzi de fibre colagene care, pornind de la nivelul capsulei ingrosate, diseca tesutul limfoid al nodulului limfatic. Fibrele, and o dispozitie paralela, apar birefringente cand sunt examinate in lumina polarizata. Ele se deosebesc de fibrele lipsite de aceasta proprietate si dispuse dezordonat, din tipul de fibroza difuza al bolii. Cantitatea in fibre riaza de la caz la caz, dar si de la un nodul limfatic la altul, sau in functie de diferitele zone ale aceluiasi nodul. in cazul unor leziuni sarace in fibre conjunctive si bogate in celule lacunare se vorbeste de faza celulara a sclerozei nodulare, dupa cum forma bogata in fibre si mai saraca in celule constituie forma sa fibroasa. Faza celulara pare legata de o agresivitate crescuta a bolii (Butler, 1975), ridicand problema clasificarii ei, uneori cel putin, ca celularitate mixta. Numarul celulelor RS tipice, totdeauna prezente, riaza mult, in functie de caz.
Unii specialisti considera prezenta celulelor lacunare mai importanta pentru silirea diagnosticului, pe care il insusesc chiar in lipsa totala a fibrozei, in ciuda faptului ca astfel de celule se pot intalni si in celulariatea mixta sau chiar in leziuni reactive (Rosai, 1966).In functie de natura populatiei celulare netumorale din noduli, s-a propus subdivizarea SN in tipuri cu PL, CM si DL, agresivitatea bolii crescand progresiv cu aceste tipuri. MacLean et al. (1989) propun, de asemenea, impartirea cazurilor de SN in doua grade, in functie de agresivitate. Gradul II, mai agresiv, trebuie sa contina unul din urmatoarele aspecte: aspectul reticular sau pleomorf al fibrozei difuze in cel putin 25% din nodulii celulari, aspectul flbrohistiocitic al DL in 80% din noduli si prezenta de numeroase celule RS si Hodgkin, bizare si anaplazice, fara sa existe aspecte de fibroza difuza in peste 25% din noduli. Tot aici trebuie incadrata si rianta sincitiala, o forma neobisnuita de SN care se intalneste in mai putin de 5% din cazuri (Butler, 1983) si care reprezinta de fapt expresia unei faze celulare de leziune in care numeroasele celule RS si Hodgkin, dispuse in gramezi pot sa sugereze metastaza unui carcinom sau melanom. Aceste gramezi de celule atipice ocupa de obicei sinusurile medulare, mai rar cele subcapsulare, iar fibroza inconjuratoare este putin evidenta.
O semnificatie prognostica defavorabila a fost atribuita si unor forme de SN tipica, in care celulele RS sau lacunare prezinta frecvente mitoze (Simu si Hajdu, 1997) (. 2.4.3., 2.4.4).
Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt CD15+/-, CD30+, CD45- (dar uneori pozitive in sectiuni de congelatie). Antigenele caracteristice celulelor T si B sunt de cele mai multe ori negative dar au fost puse totusi in evidenta in unele cazuri. Din aceasta cauza, clasificarea REAL recomanda silirea diagnosticului de SN in formele tipice microscopic, chiar in cazuri CD15 si CD30 negative, inclusiv in lipsa altor antigene T si B.
Genetic, genele Ig si TCR sunt de tipul celulelor germinale, dar in unele cazuri au fost puse in evidenta rearanjari ale genelor Ig. Celulele neoplazice contin structuri Epstein-Barr in 40% din cazuri, uneori se pun in evidenta si rearanjari bcl-2.

Celularitatea mixta

Este expresia microscopica a formelor tipice, granulomatoase, de LH.
Microscopic, cea mai mare parte a nodulilor limfatici afectati este interesata de infiltrate polimorfe, uneori cu caracter nodular. Ele contin numeroase celule RS tipice, uneori si celule lacunare, dar si celule Hodgkin, pe langa limfocite, plasmocite, histiocite, constante leucocite polinucleare, de multe ori eozinofile; s-a mentionat existenta unor forme cu exprimata eozinofilie, atat tisulara cat si sangvina. Exista zone de necroza precum si fenomene de fibroza, dar mai discreta si fara tendinta de a circumscrie nodulii celulari.
Lukes (1971) sau Butler (1975) recomanda clasificarea in acest tip de LH a formelor care contin numeroase celule lacunare dar sunt lipsite de benzi de fibroza. Luand in considerare posibilitatea transformarii in SN si CM Butler considera ca este convenabil sa fie interpretate ca forme de CM cazurile si tratate la limita dintre ceste doua forme. Mai recent, ambii autori sunt de parere sa fie considerate ca :M toate formele de LH ce nu pot fi incadrate in alt tip microscopic. Rappaport si leiman (1978) prefera insa sa utilizeze calificativul de LH neclasificabil pentru stfel de cazuri, spre a nu creste disproportionat numarul cazurilor de CM. Pentru iferentierea CM s-a propus numarul de 5-l5 celule RS pe camp, spre deosebire e sub 5 in PL si peste 15 in. DL (. 2.4.5., 2.4.6.).
Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt CD30+, CD15+/-, CD45-, la ongelatie. De obicei antigenele pentru celulele T si B sunt negative, cu rare xceptii, dar lipsa pozitivitatii tuturor acestor teste nu contrazice diagnosticul licroscopic in cazuri tipice de CM. Ca si in cazul celorlalte tipuri nu se cunoaste orespondenta normala a celulelor tumorale, se presupune o celula limfoida B,T au nediferentiata, actita.
Genetic, genele Ig si TCR sunt de tipul celulelor germinale. Peste 60-70% lin cazuri contin structuri Epstein-Barr.

Entitate provizorie: LH clasic bogat in limfocite
Clasificarea REAL adauga la cele patru tipuri microscopice ale LH acest tip provizoriu, corespunzand unei rtietati de PL difuza.
Microscopic, in populatia de celule limfatice care intereseaza difuz nodului limfatic se intalnesc rare celule RS tipice, in contrast cu riantele limfohistiocitare intalnite in formele nodulare de PL. Pot fi zute insa si celule lacunare, ca si rare eozinofile si plasmocite. Ar exista deci o suprapunere a aspectelor caracteristice de PL, a fazei celulare de SN si a CM. in contrast cu formele difuze de PL, celulele RS din acest tip prezinta caracterele microscopice si imunofenotipul celulelor RS tipice, de unde concluzia specialistilor mentionati ca trebuie diferentiate de aderatele forme de PL.
Aspectele imunofenotipice si genetice, ca si comportarea clinica sunt similare celor din SN si CM.