Cadru nosologic; definitie si terminologie
Limfoamele maligne (LM) sunt definite ca tumori ale tesuturilor limfatice; ele reprezinta un grup heterogen, complex de afectiuni care au ca perturbare comuna centrala lipsa de inhibitie a proliferarii uneia sau mai multora dintre celulele care in mod normal intra in structura sistemului limfatic, indeosebi a limfocitelor sau a precursorilor nediferentiati ai acestora (1,10,11).
Proliferarea maligna a acestor elemente celulare are un caracter monoclonal si afecteaza, de preferinta, tesuturile cu concentrate limfocito-histiocitare precum ganglionii, splina, inelul Waldeyer, timusul, tubul digestiv. LM pot lua nastere din orice structura a organismului care cuprinde celule ale sistemului limfatic aflate adesea in sttansa asociere cu elemente ale sistemului monocito-macrofagic si ale sistemului hematopoietic (8). De aceea, in ultimii ani, LM au fost definite si ca neoplasme solide ale sistemului celular al imunitatii, unii autori atribuindu-le denumirea de "imunoproliferari maligne". Argumentele pentru sustinerea unei asemenea definitii sunt date de unitatea fiziologica a interrelatiei celulelor implicate in raspunsul imun. LM constituie un modul de patologie a carui importanta este subliniata de faptul ca au o incidenta in crestere in ultimele decenii si ca impreuna cu leucemiile reprezinta 10-l5% din neoplaziile maligne. Diferenta dintre LM si leucemii rezida in punctul de plecare al proliferarii (de regula in ganglioni sau alte tesuturi limfatice in LM si in maduva osoasa in leucemii) precum si in distributia si descarcarea celulara in periferie. inrudirea celor doua grupe de afectiuni este ilustrata de posibile interrelatii, precum "leucemizarea" limfoamelor in contextul unei aluri elutive sau de "limfomatizarea" unor leucemii (8,10).
De-a lungul anilor, terminologia utilizata pentru denumirea LM a fost variata. Pe langa termenul de LM impus si consacrat in unanimitate, au circulat, fara a se impune, cu valoare sinonima, termeni ca "reticuloze maligne", "limfosarcoame", "limfoproliferari maligne solide" etc. O terminologie mai corecta a devenit practica si larg utilizata atunci cand grupul LM a fost diferentiat clasic in doua entitati nosologice fundamentale: boala Hodgkin (BH) si LM nehodgkiniene (LMNH).


Istoricul limfoamelor maligne
1. Cu referire la istoricul LM, literatura de specialitate si practica medicala hematologica consemneaza, cronologic si sintetic, urmatoarele date:
a in 1832, Thomas Hodgkin, descrie pentru prima data, intr-o maniera deosebit de completa, tumori ale "glandelor absorbante" si splinei, avand in studiu 7 cazuri de la care au fost analizate date obtinute la examinarile prin autopsie; ulterior s-a apreciat ca numai 3 sau 4 din aceste cazuri puteau fi incadrate in criteriile definitorii ale BH;
a in 1846, Virchow face distinctia intre limfom si leucemie, consacrand termenii de "limfom" si "limfosarcom";
a in 1865, Samuel Wilks, lucrand la Guy's Hospital, a continuat pe serii largi studiile incepute de Th. Hodgkin si a consacrat termenul de "boala Hodgkin"; Wilks a diferentiat BH de alte cauze eluand cronic cu limfadenopatii (TBC, carcinoame, amiloidoza etc);
a la sfarsitul secolului XIX (in 1878) Greenfield descrie, printre altii, celulele gigante multinucleate care apar si in BH si retine atentia asupra elementelor histologice pseudoinflamatorii, depletiei limfocitare si fibrozei;
a Sternberg (1898) si Darothy Reed (1902), utilizand metodele de colorabilitate ale lui Ehrlich, au descris semnele histologice ale BH, cu prezenta celulelor gigante anormale si care au fost denumite celule Reed-Sternberg (RS). Reed face o distinctie clara a BH de TBC, proces care complica frecvent BH;
a Goldman, in 1892, raporteaza frecventa mare a eozinofilelor in BH;
a in 1800, Virchow introduce termenul de "limfosarcom" cu referire la proliferarea neoplazica a tesutului limfoid; el a impartit leucemiile in tipuri leucemice si tipuri aleucemice (limfosarcoame); termenul de "limfosarcom" a fost utilizat si de Kundrat si colaboratori (1893);

a in 1871, Billroth introduce termenul de LM;

a in 1893, Deschfeld si Kundrat separa BH din randul neoplazinor tesutului limfoid; impreuna cu Sternberg si Reed (1902) grupeaza LM in

limfosarcoame si BH;

a in 1916, Ghon si Roman fac referiri la Timfoame foliculare" (ca

neoplasme ale foliculilor limfatici normali);

a in 1932, Roulet individualizeaza "retothelosarcomul" (ca limfom format din celule mari si avand originea in celule sinusale ganglionare) sau "reticulosarcomul", incluzandu-l in grupul limfosarcoamelor; utilizarea termenului de "reticulosarcom" a contribuit foarte mult la mentinerea confuziei in clasificarea LM;
a in 1938 este recunoscuta natura cert maligna a "hiperplaziilor giganto-foliculare" (limfoame foliculare sau nodulare) descrise de Brill (1925) si Symmers (1927);
a in 1928 sunt recunoscute tipuri histologice de BH care au dus la clasificarea lui Jackson si Parker (1947) in: pseudogranulom, granulom si sarcom;
a in 1960, Zukes si Buther au adaugat categoria de "scleroza nodulara", reintregind spectrul histologic al BH, pentru ca in 1966 Conferinta de la Rye sa adopte cele 4 tipuri (predominanta limfocitara, scleroza nodulara, celularitate mixta si depletie limfocitara) pentru o corelare a aspectelor histologice cu prognosticul. in 1971, la Ann Arbor (Michigan) se sileste versiunea, mult timp utilizata, de stadializare a LM;
a in 1973, Barcos si Lukes & Lennert descriu limfomul limfoblastic ca o entitate clinico-anatomica aparte, asemanatoare variantei cu celule T a leucemiei limfoblastice acute (LLA) si care aparea mai frecvent la copii si adolescenti;
a in 1958, Burkitt descrie la copin africani un nou tip de limfom, care apare in regiuni cu temperatura inalta;
a in 1977 este descris limfomul/leucemia cu celule T adulte la mai multe cazuri concentrate in insulele sudice japoneze.In perioada urmatoare descrierii clasice, morfopatologii au recurs la incadrari ale LM in functie de varietatea de imagini histologice si de corelarea acestora cu aspecte clinico-elutive si de prognostic. Aceste aspecte, cu diversele lor clasificari pana la cele acceptate in prezent, sunt prezentate in modulele referitoare la sistematizarea si clasificarea LM (1.2) si in cele de anatomie patologica (2.4; 3.3).
2. Cu referire la istoricul investigatiilor si tratamentului LM trebuie amintite, succint, urmatoarele aspecte:
a in 1952, Kinmonth introduce limfangiografia membrelor inferioare pentru evidentierea extinderii abdominale a limfoamelor;
a Glotstein si Ka (1969) introduc laparotomia si splenectomia pentru stadializarea BH;
a apelarea la echografia abdominala si tomografia computerizata a insemnat recurgerea la tehnici diagnostice deosebit de competente pentru dovedirea determinarilor mediastinale si abdominale de boala limfoproliferativa.
a in 1902 (Pusey) si 1903 (Senn) utilizeaza (cu efecte dramatice) radioterapia in BH; aceste incercari au fost completate, intre 1925-l939, de catre Gilbert, iar ulterior (1950-l958) de catre Peters si colab. care, utilizand campuri de protectie, au obtinut rezultate remarcabile referitoare la supravietuirea si chiar "vindecarea" unor bolnavi;
a ulterior, Ka a recurs, in radioterapia BH, la un echipament imbunatatit (acceleratorii liniari) si o tehnica superioara (stimulare precisa, doze inalte, campuri moderne de protectie conform metodelor "in manta" si "in Y inversat", iradiere nodala totala);
a in 1946, Goodman utilizeaza primul drog anticanceros (nitrogen-mustard) cu rezultate incerte in BH, dar cu dovedirea unei eficiente mult sporite atunci cand au fost adaugate alte citostatice (vinblastin, vincristin, procarbazin);
a DeVita, in 1969, utilizeaza combinatii de tip MOPP (nitrogen-mustard, oncovin, prednison, procarbazin) cu rezultate deosebit de incurajatoare in stadiile avansate de BH;
a in 1973, Bonnadonna si colab. (2) introduc regimul ABVD (adriamicin, bleomicin, vincristin, decarbazin) in tratamentul BH, ca schema alternativa pentru a evita rezistenta terapeutica;
a in LMNH radioterapia s-a dovedit a fi un mijloc mai putin util decat in BH; diverse combinatii de polichimioterapie au fost utilizate, cu rezultate mai mult sau mai putin incurajatoare, in ultimele decenii, pentru tratamentul LMNH.In ultimii 10-l5 ani a avut loc un important progres in investigarea si aplicarea mijloacelor terapeutice moderne .in LM. La baza sistematizarii, clasificarii si tratamentului LM, in prezent, se afla progresele obtinute in acest domeniu, cu referire la:

a studii pe celule izolate;

Limfoamele maligne - neoplasme ale celulelor sistemului imun in ultimii ani a fost recunoscut faptul ca LM poseda multe din atributiile functionale ale celulelor normale, componente ale sistemului imun; acest lucru a fost realizat prin aplicarea descoperirilor in domeniul imunologiei (indeosebi a fenomenului de monoclonalitate) si care au permis intelegerea variatelor interactiuni dintre diversele populatii de celule limfoide. Determinarea structurii imunoglobulinelor si a numerosilor mediatori celulari a permis ulterior constatarea necesitatii combinarii imunoglobulinei cu genele pentru receptorul antigenic al limfocitului T pentru recombinari genetice. Aplicarea tehnicilor de distinctie a limfocitelor T si B in cadrul LM a permis clasificarea tipurilor histologice respective. Fenotipizarea imunologica a devenit esentiala in elucidarea originii celulare a LM si s-a dovedit a fi un pas important in individualizarea entitatilor patologice respective. Studiile genetice si de biologie moleculara completeaza capacitatea de intelegere a originii si elutiei acestor limfoproliferari maligne (1,3,5,9,10).
Reprezentand proliferarea maligna, clonala, a celulelor implicate in raspunsul imun, LM sunt, in consecinta, etichetate ca neoplasme ale sistemului imun, concept important pentru intelegerea corecta a manifestarilor lor clinice si pentru adoptarea unei atitudini corespunzatoare.